專利名稱：天冬氨?；鞍酌敢种苿┑闹谱鞣椒?br>
專利說明天冬氨?；鞍酌敢种苿?/invention-title> 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及天冬氨酰基蛋白酶抑制劑，包含所述化合物的藥物組合物，它們在心血管疾病、認知和神經(jīng)變性疾病的治療中的用途，它們作為人類免疫缺陷性病毒、天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、組織蛋白酶D和原生動物酶抑制劑的用途。
背景技術：
迄今為止，已知多種同病理學狀況相聯(lián)系的天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、血管緊張肽原酶、BACE、BACE2、Napsin A和組織蛋白酶D。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)整血壓和流體電解質(zhì)液中的作用已經(jīng)得到了充分證實(Oparil，S等人，N Engl J Med1974；291381-401/446-57)。八肽血管緊張素-II，一種釋放腎上腺醛甾酮的有效血管收縮藥和刺激物，由前體十肽血管緊張素-I處理得到，反過來通過血管緊張肽原酶酶由血管緊張素原處理得到。還發(fā)現(xiàn)，血管緊張素-II在血管平滑肌細胞生長、炎癥、活性氧物質(zhì)產(chǎn)生和血栓形成中起作用，影響動脈粥樣化形成和血管損傷。在臨床上，通過拮抗血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化從而中斷血管緊張素-II的形成的優(yōu)點是熟知的，并且在市場上存在多種ACE抑制劑。預期阻斷先前血管緊張素原向血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化，即抑制血管緊張肽原酶酶，具有類似但不等同的作用。因為血管緊張肽原酶是僅有的天然基質(zhì)是血管緊張素原的天冬氨?；鞍酌福虼丝梢源_信，通過它的抑制作用，對于控制高血壓和通過血管緊張素-II調(diào)節(jié)的相關癥狀將具有較少發(fā)生的副作用。
另一種蛋白酶，組織蛋白酶-D涉及溶菌酶形成源和蛋白質(zhì)導向，并且還可能涉及抗原加工和肽片段的表達。它同多種疾病存在聯(lián)系，包括阿爾茨海默氏病、結締組織疾病、肌營養(yǎng)不良和乳腺癌。
阿爾茨海默氏病(AD)是一種最終致命的漸進式神經(jīng)變性疾病。疾病的發(fā)展同與記憶、理性、定位和判斷相關的認知功能的逐步損失相關。包括意識模糊、抑郁癥和攻擊行為的行為變化同樣明確表示疾病的發(fā)展。可以確信，認知和行為功能障礙源于海馬和大腦皮質(zhì)中改變的神經(jīng)元功能和神經(jīng)元損失。當前可以獲得的AD治療是緩解治療，雖然它們改善認知和行為疾病，但是它們不能預防疾病的發(fā)展。因此，尚未滿足終止疾病發(fā)展的AD治療的醫(yī)療需要。
AD的病理學標志是細胞外β-淀粉狀蛋白(Aβ)斑點和胞內(nèi)由異常磷酸化蛋白質(zhì)τ組成的神經(jīng)性原纖維纏結的沉積。患有AD的個體在熟知對記憶和認知重要的大腦區(qū)域表現(xiàn)出Aβ沉積的特征?？梢源_信，Aβ是與認知和行為能力衰退相關的神經(jīng)元細胞損失和功能障礙的基本致病因素。淀粉狀蛋白斑點主要由包括40-42個氨基酸殘基的Aβ肽組成，所述氨基酸殘基源于淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)的處理過程。APP通過多重不同的蛋白酶活性進行處理。Aβ肽由APP的裂解得到，在與AβN-末端相對應的位置通過β-分泌酶裂解得到，和在C-末端通過γ-分泌酶活性裂解得到。APP還通過α-分泌酶活性進行裂解，從而產(chǎn)生稱為可溶性APP的分泌、非淀粉樣蛋白形成片段。
已經(jīng)確定，稱為BACE-1的天冬氨酰基蛋白酶是造成與Aβ肽的N-末端相對應的位置上產(chǎn)生APP裂解的原因的β-分泌酶活性。
累積的生物化學和遺傳學證據(jù)支持Aβ在AD病因?qū)W中的核心作用。例如，已經(jīng)證實，Aβ在體外和當將其注射入鼠類腦中時，對神經(jīng)元細胞是毒性的。早期發(fā)作AD的進一步繼承形式是已知的，其中存在APP或者早老蛋白的明顯突變。這些突變增強Aβ的形成并且被認為是AD的誘因。
因為Aβ肽由于β-分泌酶活性而形成，因此對BACE-1的抑制作用應當抑制Aβ肽的形成。由此，抑制BACE-1是治療AD和其它由Aβ斑點沉積引起的認知和神經(jīng)變性疾病的治療學方法。
人類免疫缺陷性病毒(HIV)是獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的病因。臨床已經(jīng)證實，為HIV天冬氨?；鞍酌敢种苿┑谋热缬〉啬琼f、利托那韋和沙奎那韋的化合物導致病毒負載的降低。同樣地，預期在此所述的化合物可以用于治療AIDS。傳統(tǒng)上，研究人員的主要目標是HIV-1蛋白酶，一種與血管緊張肽原酶相關的天冬氨酰基蛋白酶。
此外，人類T細胞白血病毒類型I(HTLV-I)是臨床與成人細胞白血病和其它慢性疾病相關的人類反向病毒。同其它反向病毒一樣，HTLV-I需要天冬氨?；鞍酌柑幚懋a(chǎn)生成熟病毒的病毒前體蛋白質(zhì)。這使得蛋白酶稱為抑制劑設計的誘人靶體。(Moore等人，Purification ofHTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-IInfection，55th Southeast Regional Meeting of the American ChemicalSociety，Atlanta，GA，US，November16-19，2003(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，2004137641 CAPLUS.)。
天冬氨酸蛋白酶是瘧原蟲的基本天冬氨?；鞍酌?。為了治療瘧疾，正在開發(fā)用于抑制天冬氨?；鞍酌柑於彼岬鞍酌?特別是I、II、IV和HAP)的化合物。(Freire等人，WO2002074719。Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wildisolates Korean Journal of Prasitology(2004June)，42(2)61-6.Journalcode9435800.)此外，已經(jīng)使用用于靶向天冬氨?；鞍酌柑於彼岬鞍酌?例如I、II、IV和HAP)的化合物殺死瘧原蟲，由此治療遭受所述折磨的患者。
作為天冬氨酰基蛋白酶抑制劑的化合物描述在，例如提交于2004年12月13日的申請USSN11/010,772中，其在此引入作為參考。
WO/9304047，其在此引入作為參考，描述了具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物。該文獻宣稱其中所述的化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
美國公開No.US2005/0282826A1，其在此引入作為參考，描述了二苯基咪唑并嘧啶或者-咪唑胺，據(jù)說其可以用于治療學治療、預防或者改善特征在于患者中升高的β-淀粉狀蛋白沉積或者β淀粉狀蛋白水平的疾病或者病癥。在該公開文本中提及的疾病狀態(tài)包括阿爾茨海默氏病、中等認知缺陷、唐氏先天愚癥、具有Dutch類型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、大腦淀粉狀蛋白血管病和退化性癡呆病。
美國公開No.US2005/0282825A1，其在此引入作為參考，描述了氨基-5，5-二苯基咪唑酮，據(jù)說其可以用于治療學治療、預防或者改善特征在于患者中升高的β-淀粉狀蛋白沉積或者β淀粉狀蛋白水平的疾病或者病癥。在該公開文本中提及的疾病狀態(tài)包括阿爾茨海默氏病、中等認知缺陷、唐氏先天愚癥、具有Dutch類型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、大腦淀粉狀蛋白血管病和退化性癡呆病。
其它公開了可以用于治療阿爾茨海默氏病的出版物包括WO2006/044492，其公開了據(jù)稱是β-分泌酶抑制劑的螺哌啶化合物，和WO2006/041404，其公開了據(jù)稱可以用于治療或者預防Aβ相關病理學的取代氨基化合物。這兩篇公開文獻都在此引入作為參考。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有結構式I的化合物
或者其立體異構體、互變異構體、或者藥學上可接受的鹽或者溶劑化物， 其中 W為一個鍵，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-O-，-C(＝S)-，-C(＝O)-，-C(R6)(R7)-，-(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-，-N(R5)-或-C(＝N(R5))-； U為一個鍵，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-或-(C(R6)(R7))-； R為1-5個獨立地選自以下的取代基H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R30、-C(O)OH、-C(O)OR30、-C(O)NHR31、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR30、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR30、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR31、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR31、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R31、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R31、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R1和R2獨立地選自亞烷基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基、環(huán)烷基亞烷基、雜環(huán)烷基亞烷基、芳基環(huán)烷基亞烷基、雜芳基環(huán)烷基亞烷基、芳基雜環(huán)烷基亞烷基、雜芳基雜環(huán)烷基亞烷基、亞環(huán)烷基、芳基亞環(huán)烷基、雜芳基亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、芳基亞雜環(huán)烷基、雜芳基亞雜環(huán)烷基、亞烯基、芳基亞烯基、亞環(huán)烯基、芳基亞環(huán)烯基、雜芳基亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、芳基亞雜環(huán)烯基、雜芳基亞雜環(huán)烯基、亞炔基、芳基亞炔基、亞芳基、環(huán)烷基亞芳基、雜環(huán)烷基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、雜環(huán)烯基亞芳基、亞雜芳基、環(huán)烷基亞雜芳基、雜環(huán)烷基亞雜芳基、環(huán)烯基亞雜芳基和雜環(huán)烯基亞雜芳基；或者R1和R2任選一起形成C2～C6的碳鏈，其中，一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換，和R1和R2與它們連接的碳原子合起來形成任選被R取代的5～8元環(huán)； R5獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-NO2，-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)； R3和R4獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R9)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8； 或者R3和R4與它們連接的碳原子合起來形成任選被R14取代的3～7元環(huán)烷基基團，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；或者 R3、R4、D和E一起為
其中D或者E為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基， M為-O-、-C(O)-、-S-、-CH2-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-； 其中，1～5個環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換； q為0、1或者2；或者 R3、R4和D一起為
其中D為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基，其中，1～5個環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換； R14為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； 條件是R3和R4不能合并形成所述多環(huán)基團
其中 M為-CH2-、-S-、-N(R19)-或者-O-； D和E獨立地為亞芳基或者亞雜芳基； 和q為0、1或者2，條件是當q為2時，一個M必須是碳原子和當q為2時，M任選是雙鍵； 和條件是當存在至少兩個雜原子時，在上述環(huán)狀系統(tǒng)中不能存在任何相鄰的氧和/或硫原子； R6和R7獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CH2-O-Si(R8)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8； 或者R6和R7與它們連接的碳原子合起來形成任選被R14取代的3～7元環(huán)烷基基團，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換； R8獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R9獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基； R10獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基和-N(R15)(R16)； R11、R12和R13獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R15)(R16)，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)和-CN； R14為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R15、R16和R17獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-環(huán)烷基、R18-芳基環(huán)烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基、R18-烯基、R18-芳基烯基、R18-環(huán)烯基、R18-芳基環(huán)烯基、R18-雜芳基環(huán)烯基、R18-雜環(huán)烯基、R18-芳基雜環(huán)烯基、R18-雜芳基雜環(huán)烯基、R18-炔基、R18-芳基炔基、R18-芳基、R18-環(huán)烷基芳基、R18-雜環(huán)烷基芳基、R18-環(huán)烯基芳基、R18-雜環(huán)烯基芳基、R18-雜芳基、R18-環(huán)烷基雜芳基、R18-雜環(huán)烷基雜芳基、R18-環(huán)烯基雜芳基和R18-雜環(huán)烯基雜芳基； R15、R16和R17為
或
其中R23的數(shù)目是0～5個取代基，m為0～6和n為0～5； R18為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或者兩個相鄰碳原子上的R18部分任選連接在一起從而形成
或
R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基， R20為鹵素取代的芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基， 和其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基，獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R21基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R16，-N3，-NO2和-S(O)2R15；和 其中R21中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基基團獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R22基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、 鹵素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15； 或者相鄰碳原子上的兩個R21或者兩個R22部分任選連接在一起形成
或
和當R21或者R22選自-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時，R15和R16可以任選地合起來為C2～C4鏈，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-C(O)-或者-N(H)-替換，和R15和R16與它們連接的原子合起來形成任選被R23取代的5～7元環(huán)； R23為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和 其中R23中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R27基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24； R24、R25和R26獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-環(huán)烷基、R27-芳基環(huán)烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環(huán)烯基、R27-芳基環(huán)烯基、R27-雜芳基環(huán)烯基、R27-雜環(huán)烯基、R27-芳基雜環(huán)烯基、R27-雜芳基雜環(huán)烯基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環(huán)烷基芳基、R27-雜環(huán)烷基芳基、R27-環(huán)烯基芳基、R27-雜環(huán)烯基芳基、R27-雜芳基、R27-環(huán)烷基雜芳基、R27-雜環(huán)烷基雜芳基、R27-環(huán)烯基雜芳基和R27-雜環(huán)烯基雜芳基； R27為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基； R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基； R30獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；和 R31獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明包括抑制天冬氨?；鞍酌傅姆椒?，包括給藥需要所述治療的患者至少一種式I化合物。
更具體而言，本發(fā)明包括治療心血管疾病(比如高血壓)、腎衰竭、充血性心力衰竭或者其它通過血管緊張肽原酶抑制作用進行調(diào)節(jié)的疾病的方法；治療人類免疫缺陷性病毒的方法；治療認知或者神經(jīng)變性疾病(比如阿爾茨海默氏病)的方法；抑制plasmepins I和Il以治療瘧疾的方法；抑制組織蛋白酶D以治療阿爾茨海默氏病、乳腺癌和卵巢癌的方法；和抑制原生動物酶(例如抑制變形體falciparnum)以治療真菌感染的方法。所述治療方法包括給藥需要所述治療的患者至少一種式I化合物。特別是，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥需要所述治療的患者至少一種式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥需要所述治療的患者至少一種式I化合物和膽堿酯酶抑制劑或者毒蕈堿(muscarinic)m1激動劑或者m2拮抗劑的組合物。
在最后一方面，本發(fā)明涉及在單一包裝的分離容器中包含用于組合的藥物組合物的試劑盒，其中一個容器包含在藥學上可接受的載體中的式I化合物，和第二容器包含在藥學上可接受的載體中的膽堿酯酶抑制劑或者毒蕈堿m1激動劑或者m2拮抗劑，組合的量是治療認知疾病或者神經(jīng)變性疾病(比如阿爾茨海默氏病)的有效量。
詳細說明 通常，應當理解，二價基團，例如-R1-R2-為-亞烷基-O-C(O)-，是從左向右讀取。
優(yōu)選的式I化合物是下面一些結構的那些化合物
另外地，另一組優(yōu)選的式I化合物是以下化合物，其中-R1-R2-為-亞烷基-N(R5)-C(O)-、-亞烷基-C(O)-或者-亞烷基-O-亞烷基-，更優(yōu)選R的數(shù)目為1～3和R為烷基、鹵素、-C(O)R30或者-S(O)2R31，進一步更優(yōu)選其中R30或者R31為烷基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-亞烷基-O-C(O)-； R為鹵素； R3為烷基； R4為芳基-R21； R21為芳基-R22；和 R22為-CN。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-C(R)2-O-C(O)-； R為F； R3為-CH3； 和R4為
更優(yōu)選本發(fā)明化合物為以下那些式I化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-； R為-C(O)R30； R3為烷基； R4為芳基-R21； R21為芳基-R22； R22為-CN；和 R30為烷基。
更優(yōu)選本發(fā)明化合物為以下那些式I化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-； R為-C(O)R30； R3為-CH3； R4為
和 R30為-CH3。
更優(yōu)選本發(fā)明化合物為以下那些式I化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-； R為-S(O)2R31； R3為烷基； R4為芳基-R21； R21為芳基-R22； R22為-CN；和 R31為烷基。
更優(yōu)選本發(fā)明化合物為以下那些式I化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-； R為-S(O)2R31； R3為-CH3； R4為
和 R31為-CH3。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-O-C(R)2-； R為烷基； R3為烷基； R4為芳基-R21； R21為芳基-R22；和 R22為一CN。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-O-C(R)2-； R為甲基； R3為-CH3； 和R4為
進一步優(yōu)選的式I化合物是以下結構的那些化合物
另外地，另一組優(yōu)選的式I化合物是其中-R1-R2-為-亞烷基-或者-亞烷基-C(O)-和其中R為H的化合物。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為-C(R6)(R7)-； -R1-R2-為-亞烷基-C(O)-； R為H； R3為H； R4為H； R6為烷基；和 R7為雜芳基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為-C(R6)(R7)-； -R1-R2-為-CH2-C(O)-； R為H； R3為H； R4為H； R6為-CH3；和 R7為
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為-C(R6)(R7)-； -R1-R2-為-亞烷基-； R為H； R3為H； R4為H； R6為烷基；和 R7為雜芳基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為-C(R6)(R7)-； -R1-R2-為-CH2-CH2-CH2-CH2-； R為H； R3為H； R4為H； R6為-CH3；和 R7為
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-亞烷基-； R為H； R3為芳基；和 R4為芳基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中 W為-C(O)-； U為一個鍵； -R1-R2-為-CH2-CH2-CH2-； R為H； R3為
和 R4為
進一步更優(yōu)選的式I化合物組為下式的那些化合物
和
應當指出，式I的碳原子可以用1～3個硅原子替換，只要所有化合價需求都得到滿足即可。
如上所應用，以及在整個說明書中，除非另有說明，以下術語應當理解為具有下列含義 “患者”包括人類和動物。
“哺乳動物”是指人類以及其它哺乳動物。
“烷基”是指可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約1～約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上。“低級烷基”是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約1～約6個碳原子的基團。適宜烷基的非限制實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。
“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烯基在鏈上還有約2～約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上含有約2～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烯基鏈上?！暗图壪┗笔侵冈诳梢詾橹辨溁蛘咧ф湹逆溕暇哂屑s2～約6個碳原子的烯基。適宜烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上具有約2～約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有約2～約4個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈上?！暗图壢不笔侵冈诳梢詾橹辨溁蛘咧ф湹逆溕暇哂屑s2～約6個碳原子的炔基。適宜的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指含有約6～約14個碳原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約6～約10個碳原子。芳基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如本文中所定義的取代基(例如，R18、R21、R22等等)取代或者在相鄰碳原子上的兩個取代基可以連接在一起從而形成
或
適宜的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指含有約5～約14個環(huán)原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約10個環(huán)原子，其中1～8個環(huán)原子為不是碳原子的元素，例如單個或者聯(lián)合的氮、氧或者硫。優(yōu)選雜芳基含有約5～約6個環(huán)原子?！半s芳基”可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如本文所定義的R21取代基所取代。在雜芳基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基中的氮原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等等。
“環(huán)烷基”是指含有約3～約15個碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5～約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5～約7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如上所定義的取代基所取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降冰片烷基(norbornyl)和金剛烷基等等。環(huán)烷基的其它非限制性實例包括以下
和
“環(huán)烷基醚”是指含有氧原子和2～14個碳原子的3～15個原子的非芳環(huán)。環(huán)碳原子可以被取代，條件是與環(huán)氧原子相鄰的取代基不包括鹵素或者通過氧、氮或者硫原子連接在環(huán)上的取代基。
“環(huán)烯基”是指含有約3～約15個碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5～約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。所述環(huán)烯基環(huán)可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如上所定義的R21取代基所取代。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5～約7個環(huán)原子。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”(或者“雜環(huán)烯烴基”)是指含有約3～約14個環(huán)原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或者多個原子是非碳元素，例如單獨或者組合的氮、氧或者硫原子，并且其含有至少一個碳-碳雙鍵或者碳-氮雙鍵。在所述環(huán)狀系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5～約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的R21取代基所取代。所述雜環(huán)烯基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。適宜的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基和氟代二氫呋喃基等等。適宜的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例包括二氫噻吩基和二氫噻喃基等等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或者碘基團。優(yōu)選氟、氯或者溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指烷基中的一個或者多個氫原子被如上所定義的鹵素基團替換的如上所定義的烷基。
“雜環(huán)基”(或者雜環(huán)烷基)是指含有約3～約10個環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5～約14個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的1-3個(優(yōu)選1個或者2個)原子為非碳元素，例如單獨或者組合的氮、氧或者硫。在所述環(huán)狀系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5～約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如本文所定義的R21取代基所取代。所述雜環(huán)基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫噻喃基等等。
“芳基烷基”是指其中烷基和芳基如先前所述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選芳烷基包括低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分上。
“芳基環(huán)烷基”是指由如本文中所定義的稠合的芳基和環(huán)烷基衍生得到的基團。優(yōu)選芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基和環(huán)烷基由約5～約6個環(huán)原子組成的那些芳基環(huán)烷基。芳基環(huán)烷基可以任選被1-5個R21取代基取代。適宜的芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括茚滿基和1，2，3，4-四氫萘基等等。其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
“芳基雜環(huán)烷基”是指由如本文中所定義的稠合的芳基和雜環(huán)烷基衍生得到的基團。優(yōu)選芳基雜環(huán)烷基為其中芳基為苯基和雜環(huán)烷基由約5～約6個環(huán)原子組成的那些芳基雜環(huán)烷基。芳基雜環(huán)烷基可以任選被1-5個R21取代基取代。適宜的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實例包括
和
其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
類似地，“雜芳基烷基”、“環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烷基烷基”是指其中雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和烷基如先前所述的雜芳基-、環(huán)烷基-或者雜環(huán)烷基-烷基-基團。還應當理解，術語“芳基環(huán)烷基烷基”、“雜芳基環(huán)烷基烷基”、“芳基雜環(huán)烷基烷基”、“雜芳基雜環(huán)烷基烷基”、“雜芳基環(huán)烷基”、“雜芳基雜環(huán)烷基”、“芳基環(huán)烯基”、“雜芳基環(huán)烯基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基雜環(huán)烯基”、“雜芳基雜環(huán)烯基”、“環(huán)烷基芳基”、“雜環(huán)烷基芳基”、“雜環(huán)烯基芳基”、“雜環(huán)烷基雜芳基”、“環(huán)烯基芳基”、“環(huán)烯基雜芳基”和“雜環(huán)烯基芳基”類似地由如先前所述的基團芳基-、環(huán)烷基-、烷基-、雜芳基-、雜環(huán)烷基-、環(huán)烯基-和雜環(huán)烯基-的組合表示。優(yōu)選所述基團含有低級烷基。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分上。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或者環(huán)烷基-C(O)-，其中所述各種基團如先前所述。其經(jīng)羰基鍵接至母體部分上。優(yōu)選?；图壨榛＿m宜?；姆窍拗菩詫嵗柞；⒁阴；?、丙酰基、2-甲基丙?；?、丁酰基和環(huán)己?；?br>
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中烷基如先前所述。適宜的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。其經(jīng)醚氧鍵接至母體部分上。
“烷氧基烷基”是指由如本文中所定義的烷氧基和烷基衍生得到的基團。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分上。
“芳基烯基”是指由如本文中所定義的芳基和烯基衍生得到的基團。優(yōu)選的芳基烯基是其中芳基為苯基和烯基由約3～約6個原子組成的那些芳基烯基。芳基烯基可以任選被一個或多個R27取代基取代。其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
“芳基炔基”是指由如本文中所定義的芳基和炔基衍生得到的基團。優(yōu)選的芳基炔基是其中芳基為苯基和炔基由約3～約6個原子組成的那些芳基炔基。芳基炔基可以任選被一個或多個R27取代基取代。其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
烷基、芳基、雜環(huán)烷基等等的后綴“亞基”表示二價部分，例如-CH2CH2-為亞乙基和
為對亞苯基。
應當理解，多環(huán)二價基團，例如芳基亞雜環(huán)烷基，可以經(jīng)形成在所述基團任意環(huán)上的鍵連接其它基團。例如，
術語“任選取代”是指在可利用的位置上任選被特定基團、自由基或者部分取代。
環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或者雜芳基烷基部分上的取代包括在環(huán)部分和/或在基團的烷基部分上的取代。
當變量在基團中出現(xiàn)多于一次時，或者變量在式I結構中出現(xiàn)多于一次時，例如，R6可以在U和W中出現(xiàn)，各變量可以相同或者不同。
關于化合物中各部分(例如，取代基、基團或者環(huán))的數(shù)目，除非另外限定外，詞組“一個或者多個”和“至少一個”是指可以存在化學上允許數(shù)量的多個部分，關于該部分的最大數(shù)量的確定完全屬于本領域熟練技術人員的知識范圍。對于包括使用“至少一種式I化合物”的組合物和方法，可以同時給藥1～3種式I化合物，優(yōu)選1種。
在本文中使用的術語“組合物”意圖包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產(chǎn)品。作為化學鍵的波形線
通常表示可能異構體的混合物或者任意一種異構體，例如，含有(R)-和(S)-立體化學。例如，
是指含有和。
從環(huán)系統(tǒng)種拉出的線，比如，例如為
表示所示線(鍵)可以連接在任何可取代的環(huán)碳原子上。
如本領域所熟知，除非另有說明，從具體原子拉出的鍵，當鍵的末端沒有表明何種部分時，表示甲基經(jīng)該鍵鍵接至該原子上。例如
表示
還應當指出，在此假定正文、方案、實施例和表格中出現(xiàn)的具有不飽和化合價的任何雜原子具有飽和其化合價數(shù)量的氫原子。
本領域熟練技術人員可以認可，某些式I化合物是互變化合物，并且所有所述互變異構形式在本文中都預期為本發(fā)明的一部分。
或
當R8為，例如-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)和R16與R17形成環(huán)時，形成的部分為，例如
或
在此還預期本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。關于前藥的論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成式(I)化合物或者化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物的化合物(例如，藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過多種機制存在(例如，通過新陳代謝或者化學過程)，比如，例如通過在血液中水解。關于使用前藥的論述由T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as NovelDelivery Systems”，Volume14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。
例如，如果式(I)化合物或者化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物含有羧酸官能團，那么前藥可以包含通過用以下基團替換酸根中的氫原子而形成的酯，所述基團比如，例如為(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4～9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4～7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5～8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3～9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如，β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或者嗎啉子基-(C2-C3)烷基等等。
類似地，如果式(I)化合物含有醇官能團，前藥可以通過用以下基團替換醇基團中的氫原子得到形成，所述基團比如，例如為(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；挺?氨酰基或者α-氨?；?α-氨?；?，其中各個α-氨酰基基團獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(通過除去半縮醛式碳水化合物的羥基得到的自由基)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能團，前藥可以通過用以下基團替換胺基中的氫原子得到形成，所述基團比如，例如為R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基或者R-羰基為天然的α-氨?；蛘咛烊坏摩?-氨?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或者芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基和Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或者甲基和Y5為單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基等等。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理結合。這種物理結合涉及不同程度的離子鍵和共價健，包括氫鍵連接。在某些情形中所述溶劑化物可以進行分離，例如，當一個或者多個溶劑分子結合入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物和甲醇化物等等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或者“治療有效量”意圖是描述有效抑制天冬氨?；鞍酌负?或抑制BACE-1并且由此在適宜的患者中產(chǎn)生期望的治療學效果的本發(fā)明化合物或者組合物的量。
式I化合物可以形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，在此涉及的式I化合物應當理解為包括其鹽。在此使用的術語“鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I化合物兼具堿性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術語“鹽”中。優(yōu)選藥學上可接受的(即，無毒、生理學可接受的)鹽是優(yōu)選的，不過其它鹽也是可用的。式I化合物的鹽可以通過以下方式形成，例如，通過使式I化合物與一定量(比如等當量)的酸或者堿在比如一種沉淀鹽的介質(zhì)或者水介質(zhì)中反應，隨后將其凍干。通常認為適用于由堿性(或者酸性)藥物化合物形成藥學上有效的鹽的酸(和堿)在以下文獻中得到了論述，例如，S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；in TheOrange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，pp.330-331。這些公開文獻都在此引入作為參考。
例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸二甲酯、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、梳酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(比如在此記載的那些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)和十一酸鹽等等。
例證性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(比如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(比如鈣和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機堿(例如，有機胺)(比如，N，N′-雙芐基乙撐二胺、二環(huán)己基胺、哈胺(與N，N-二(去氫松香基)乙二胺形成的鹽)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨基丁三醇)形成的鹽和與氨基酸(比如精氨酸和賴氨酸等等)形成的鹽。堿性含氮基團可以用試劑進行季銨化，所述溶劑比如低級烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物)和其它試劑。
認為所有上述酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽，并且基于本發(fā)明的目的，認為所有的酸式鹽和堿式鹽都等同于相應化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如，幾何異構體和光學異構體等等)都預期包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，比如由于多種取代基上的不對稱碳原子而可能存在的立體異構體，包括光學異構體形式(即使在不存在不對稱碳原子時都可以存在)、旋光異構體、阻轉(zhuǎn)異構體和非對映異構體形式。本發(fā)明化合物的單一立體異構體可以，例如，基本上不含其它異構體，或者可以例如，混合為外消旋物存在或者與其它所有或其它選定的立體異構體混合。本發(fā)明手性中心可以具有如IUPAC1974Recommendations所定義的S或者R構型。術語“鹽”、“溶劑化物”和“前藥”等等的應用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物對映異構體、立體異構體、旋轉(zhuǎn)異構體、互變異構體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶形式確定包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物可以通過利用本領域已知的方法進行制備。以下反應方案顯示了一般方法，但是本領域熟練技術人員應當認識到，其它方法也是適宜的。
在方案1中，通過用三光氣或者二(N-羥基琥珀酸酯)碳酸鹽處理，亞氨基乙內(nèi)酰脲I可以轉(zhuǎn)化為相應的環(huán)狀氨基甲酸酯II。
方案1
在方案2中，通過用三光氣或者二(N-羥基琥珀酸酯)碳酸鹽處理亞氨基乙內(nèi)酰脲III，環(huán)狀脲IV可以得到形成。
方案2
在方案3中，利用類似于方案1和2中所述的方法，亞氨基乙內(nèi)酰脲V被轉(zhuǎn)化為脲VI。
方案3
在方案4中，在丙酮二甲基乙縮醛中使亞氨基乙內(nèi)酰脲VII與催化量的TsOH回流，從而在后處理和純化之后給出化合物VIII。
方案4
以下方法是用于制備這些代表性化合物的實施例 方法A
方法A，步驟1 在0℃下，向氨基酯A1(914mg，3.66mmol)的無水CH3CN(10ml)溶液中加入乙氧羰基硫代異氰酸酯(828mg，6.31mmol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌16小時，然后對其進行濃縮和通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而給出產(chǎn)品A2(1.46g，100％；測定質(zhì)量403)。
方法A，步驟2 在室溫下，將A2(326mg，0.857mmol)、甘氨酸甲酯(165mg，1.31mmol)、EDCI(250mg，1.30mmol)和NEt3(0.60ml，4.3mmol)的DMF(5ml)混合物攪拌3天。所得混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋和用飽和NaHCO3(60ml)和水(80ml)提取。所得有機層用MgSO4干燥、進行濃縮和通過柱色譜(梯度0-1.5％MeOH/CH2Cl2)進行純化，從而給出產(chǎn)品A3(332mg，96％；測定質(zhì)量404)。
方法A，步驟3 在室溫下，將A3(322mg，0.823mmol)和1N NaOH(5ml)的MeOH(10ml)混合物攪拌1.5小時。將上述混合物分配在EtOAc(50mL)和5N HCl(10ml)之間。所得水層用EtOAc(50ml)提取，和合并的有機部分用水(100ml)洗滌、用MgSO4干燥和進行濃縮，從而給出產(chǎn)品A4(166mg，52％；測定質(zhì)量390)。
方法A，步驟4 在室溫下，將A4(44mg，0.11mmol)和草酰氯(15μl，0.18mmol)的CH2Cl2(5ml)混合物攪拌1小時。將氨基甲基環(huán)丙烷(100μl，1.15mmol)加入其中并且在室溫下將混合物攪拌16小時。所得混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋和用飽和Na2CO3(50ml)和飽和NH4Cl(50ml)提取。所得有機層用MgSO4干燥、進行濃縮和通過制備TLC(3％MeOH/CH2Cl2)進行純化，從而給出產(chǎn)品A5(13mg，25％；測定質(zhì)量443)。
方法A，步驟5 在微波反應器中，在120℃下將A5(13mg，0.028mmol)和溴代三甲基硅烷(20μl，0.15mmol)的NMP(0.6ml)混合物加熱30分鐘。將上述混合物分配在CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3(50ml)之間。所得有機層用水(60ml)洗滌、用MgSO4干燥、進行濃縮和通過制備硅膠板(6％MeOH/CH2Cl2)進行純化，從而給出A6(4.1mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.81(m，1H)，7.49(m，1H)，7.46(m，1H)，7.28(m，1H)，4.16(d，1H，J＝17Hz)，4.01(d，1H，J＝17Hz)，3.49(m，1H)，3.02(m，1H)，1.98(s，3H).測定質(zhì)量，300，322. 方法B
方法B，步驟1。
在室溫下，將A2(55mg，0.14mmol)、4-氨基-1-丁醇(21mg，0.23mmol)、EDCI(41mg，0.21mmol)和NEt3(57μl，0.41mmol)的DMF(3ml)混合物攪拌3天，然后在70℃下加熱5小時。所得混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋和用飽和NaHCO3(50ml)提取。所得有機層用水(100ml)洗滌、用MgSO4干燥、進行濃縮和通過制備硅膠板(3％MeOH/CH2Cl2)進行純化，從而給出產(chǎn)品B1(56mg，97％；測定質(zhì)量404)。
方法B，步驟2。
在微波反應器中，在120℃下將B1(28mg，0.071mmol)和溴代三甲基硅烷(46μl，0.35mmol)的NMP(2ml)混合物加熱30分鐘。將所得混合物分配在CH2Cl2(50ml)和飽和NaHCO3(50ml)之間，所得有機層用水(2×100ml)洗滌、用MgSO4干燥和進行濃縮。通過制備硅膠板(10％MeOH/CH2Cl2)對所得殘余物進行純化，從而給出產(chǎn)品(2mg，9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.42(m，1H)，7.35(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)，2.80(m，1H)，1.5-1.9(m，9H)；測定質(zhì)量；314) 方法C
方法C，步驟1 在室溫下，將N-Cbz-1，3-二氨基丙烷鹽酸鹽(C1，1.22g)的DMF(15mL)混合物與三乙胺(1.4mL)以及隨后的N，N-二(Boc)-S-甲脲(C2，1.46g)的混合物攪拌72小時。在真空中對反應混合物進行濃縮，給出無色殘余物，使用硅膠板和用己烷∶EtOAc洗脫純化得到C3(1.65g)。
方法C，步驟2 將三氟乙酸(80mL)加入到化合物C3(1.65g)的CH2Cl2(10mL)混合物中，并且在室溫下將所得混合物攪拌3小時，然后對其進行濃縮，從而給出為無色油的化合物C4(1.73g)。
方法C，步驟3 將C4(1.65g)、二苯乙二酮(C5，0.78g)和三乙胺(1.96mL)的絕對EtOH(25mL)混合物回流20小時，然后在真空中對反應混合物進行濃縮。將所得殘余物分配在CH2Cl2/1N HCl之間，對所得有機層進行干燥(MgSO4)和真空濃縮，從而給出黃色油(2.40g)，在用CH2Cl2∶MeOH 19∶1洗脫的硅膠板上進行純化，從而給出化合物C6(1.38g)。
方法C，步驟4 在室溫下，將化合物C6、二碳酸二叔丁酯(0.75g)和三乙胺(0.60mL)的混合物攪拌72小時，然后用氨的甲醇溶液將其猝滅，在真空中進行濃縮。將所得殘余物分配在CH2Cl2/1N HCl之間，對所得有機層進行干燥(MgSO4)和真空濃縮，從而給出白色泡沫(1.57g)，在用CH2Cl2∶MeOH/98∶2洗脫的硅膠板上進行純化，從而給出為白色殘余物的化合物C7(0.98g)。
方法C，步驟5 在室溫下，在Pd(OH)2/C(10％，0.75g)存在下，將化合物C7(1.85g)的絕對EtOH(350mL)混合物氫化28小時，然后將固體過濾和在真空中對溶液進行濃縮，從而給出白色固體(1.09g)，在用CH2Cl2∶MeOH/19∶1洗脫的硅膠板上進行純化，從而給出為白色固體的化合物C8(測定質(zhì)量292)。
人類組織蛋白酶D FRET測定。
以下使用的基質(zhì)已經(jīng)得到了描述(YYasuda等人，J.Biochem.，125，1137(1999))。基質(zhì)和酶可以市場購買到。
所述測定可以以30μl最終體積使用384孔Nunc黑板進行。
在37℃下，用酶對8種濃度的化合物進行預培養(yǎng)30分鐘，隨后加入基質(zhì)，在37℃下繼續(xù)培養(yǎng)45分鐘。
在1小時內(nèi)，熒光增長率線性增長，在培養(yǎng)期結束時使用MolecularDevices FLEX station板讀數(shù)器進行測量。Ki由IC50推導得到，使用4μM的Km值和2.5μM的基質(zhì)濃度。
試劑 乙酸鈉pH5 由10％原料(Calbiochem)得到的1％Brij-35 DMSO 純化的(＞95％)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research&TechnologyCat#16-12-030104) 肽基質(zhì)(Km＝4uM)Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2BachemCat#M-2455 抑胃肽用作對照抑制劑(Ki～0.5nM)和得自于Sigma。
Nunc384孔黑板 最終的測定緩沖條件 100mM乙酸鈉pH5.0 0.02％Brij-35 1％DMSO 在含有3％DMSO的測定緩沖液中可以將化合物稀釋至3x最后濃度。將10ul化合物加入到10μl稀釋在無DMSO的測定緩沖液中的2.25nM酶(3x)中、短暫混合、自旋并且可以在37℃下培養(yǎng)30分鐘。3x基質(zhì)(7.5μM)在無DMSO的1x測定緩沖液中進行制備。將10μl基質(zhì)加入到各個孔中，短暫混合和自旋，從而引發(fā)反應。在37℃下可以將測定板培養(yǎng)45分鐘，并且使用328nm Ex和393nm Em，在384相容的熒光板讀數(shù)器上進行讀數(shù)。
BACE-1克隆、蛋白表達和純化 人類BACE1(sBACE1，對應于氨基酸1-454)的預期可溶形式由全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構造的全長人類BACE1 cDNA；University of Toronto)通過使用advantage-GC cDNA PCR試劑盒(Clontech，Palo Alto，CA)進行PCR得到形成?？梢允褂肒lenow對pCDNA4-sBACE1 myc/His的Hindlll/Pmel片段進行鈍化終止，并且將其亞克隆成pFASTBACI(A)的StuI位置(Invitrogen)。在DHIOBac細胞(GIBCO/BRL)中，sBACE1 mycHis重組細胞桿?？梢酝ㄟ^交換得到形成。隨后，為了形成重組細胞桿狀病毒，可以使用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)將sBACE myc/His桿粒構造轉(zhuǎn)染入sf9細胞中。在補充有3％加熱滅活的FBS和0.5X盤尼西林/鏈霉素溶液(Invitrogen)的SF900-11介質(zhì)(Invitrogen)中，使Sf9細胞生長。使用5毫升高滴度斑點純化的sBACEmyc/His病毒感染1L對數(shù)生長的sf9細胞72小時。通過在3000xg下離心15分鐘，將完整細胞制成團粒。收集含有分泌的sBACE1的上清液并且用100mM pH值8.0的HEPES將其稀釋至50％v/v。將稀釋的介質(zhì)負載在Q-瓊脂糖凝膠柱上。Q-瓊脂糖凝膠柱用緩沖液A(20mM HEPES，pH8.0，50mM NaCl)進行洗滌。
通過緩沖液B(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)，蛋白質(zhì)可以從Q-瓊脂糖凝膠柱上得到洗脫。對Q-瓊脂糖凝膠柱的蛋白質(zhì)峰進行收集并且將其負載在Ni-NTA瓊脂糖柱上。然后，Ni-NTA柱可以用緩沖液C(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)進行洗滌。然后，用緩沖液D(緩沖液C+250mM咪唑)對結合的蛋白質(zhì)進行洗脫。使用Centricon30濃縮器(Millipore)，對通過Bradford測定(Biorad，CA)確定的峰值蛋白質(zhì)組分進行濃縮。通過SDS-PAGE和Commassie Blue著色評價，sBACE1純度推定為～90％。N-末端序列表明存在大于90％的純化sBACE1包含于prodomain；由此該蛋白質(zhì)稱為sproBACE1。
肽水解測定。
在30℃下，將抑制劑、25nM EuK-生物素標記的APPsw基質(zhì)(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，F(xiàn)rance)、5μM未標記APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；AmericanPeptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1％Brij-35(蛋白質(zhì)等級，Calbiochem，san Diego，CA)和10％甘油預培養(yǎng)30分鐘。通過加入5μl基質(zhì)試樣，達到總體積25μl，反應得到開始。在30℃下3小時之后，通過加入等體積的含有50mMTris-HCl pH8.0、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μg/ml SA-XL665(同抗生物素蛋白鏈菌素偶聯(lián)在一起的交聯(lián)別藻藍蛋白，CIs-BioInternational，F(xiàn)rance)(0.5μg/孔)的2x終止緩沖液，反應得到終止。在培養(yǎng)之前，將板短暫振搖和在1200xg下自旋10秒鐘，從而將所有液體在板底成為團粒。在Packard DiscoveryHTRF板讀數(shù)器上，使用337nm激光激發(fā)樣品，隨后50μs延遲和在620nm和665nm發(fā)射下同時測量400μs，進行HTRF測定。
在不同濃度的(抑制劑)I和固定濃度的酶和基質(zhì)存在下，通過測量在665nm下相對熒光除以在620nm下的相對熒光的變化百分比(665/620比例)，對抑制劑(I)的IC50測定進行確定。使用GraphPad Prism3.0軟件，選擇允許可變斜率的四參數(shù)邏輯方程，可以對該數(shù)據(jù)進行非線性回歸分析。Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*斜率))；X為I濃度的對數(shù)，Y為比例的變化百分數(shù)，和Y始于底部，以S形達到頂點。
人類成熟血管緊張肽原酶測定 人類血管緊張肽原酶可以由人類腎cDNA庫進行克隆和添加有V5-6His序列的C-末端抗原表位克隆為pCDNA3.1。pCNDA3.1-血管緊張肽原酶-V5-6His在HEK293細胞中穩(wěn)定表達，并且使用標準Ni-親和色譜法被純化至＞80％。使用固定的TPCK-胰蛋白酶，通過有限蛋白酶解，重組細胞人腎素-V5-6His的prodomain可以被除去，從而給出成熟的人類血管緊張肽原酶。在30攝氏溫度下，使用市售的熒光共振能量傳遞(FRET)肽基質(zhì)RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)在50mM Tris-HClpH8.0、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO緩沖液中，在不同濃度的測試化合物存在或者不存在下，對血管緊張肽原酶酶活性進行監(jiān)控40分鐘。成熟的人類血管緊張肽原酶以大約200nM存在。抑制活性定義為，同賦形劑對照和缺乏酶的樣品相比，在40分鐘培養(yǎng)結束時血管緊張肽原酶誘發(fā)熒光降低百分比。
本發(fā)明在一方面，涉及至少一種式I化合物與至少一種膽堿酯酶抑制劑的結合，可以使用乙酰基-和/或丁基膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實例為塔克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、吡啶斯的明和新斯的明，優(yōu)選塔克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏。優(yōu)選這些組合物用于治療阿爾茨海默氏病。
在本發(fā)明的一方面，可以使用至少一種式I化合物與至少一種毒蕈堿(muscarinic)m1激動劑或者m2拮抗劑的組合物。m1激動劑的實施例在本領域中是已知的。m2拮抗劑的實例在本領域中也是已知的；特別是，m2拮抗劑公開于美國專利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812；和WO03/031412中，它們都在此引入作為參考。
在其它方面，本發(fā)明涉及至少一種式I化合物和至少一種其它試劑的組合物，所述其它試劑例如為β分泌酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑，比如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和羅蘇伐他??；非甾族抗炎劑，比如但不限于布洛芬、relafen或者萘普生；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，比如美金胺；包括人源化單克隆抗體的抗淀粉狀蛋白抗體；維生素E；煙堿乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體反向激動劑或者CB1受體拮抗劑；抗生素，例如強力霉素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反向激動劑；淀粉狀蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑。優(yōu)選這些組合物用于治療阿爾茨海默氏病。
為了由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以為固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5％～約95％的活性成分。適宜的固體載體在本領域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或者乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適于口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的實例和制造多種組合物的方法可以發(fā)現(xiàn)于A.Gennaro(主編)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
液態(tài)制劑包括液劑、混懸劑和乳劑。可以提及的實例是，用于胃腸外注射的水或者水-丙二醇液劑或者加入甜味劑和遮光劑用于口服液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的液劑。
適用于吸入的氣霧制劑可以包括液劑或者粉末形式的固體，其可以與藥學上可接受的載體聯(lián)合使用，比如惰性壓縮氣體(例如氮氣)。
還包括用于口服或者胃腸外給藥的固體制劑，其在臨使用前轉(zhuǎn)化為液體制劑。上述液體形式包括液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮給藥組合物可以為乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包含在本領域用于此目的通常所用的基質(zhì)或者容器型透皮貼片中。
優(yōu)選所述化合物口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型形式。在這種形式下，制劑被再分成含有適當量的活性成分的適宜大小的單位劑量，例如實現(xiàn)期望目的的有效量。
單位制劑劑量中活性化合物的量可以根據(jù)具體應用進行變化或者調(diào)節(jié)，其量為約1mg～約100mg，優(yōu)選約1mg～約50mg，更優(yōu)選約1mg～約25mg。
取決于患者需要以及進行治療的癥狀的嚴重程度，使用的實際劑量可以變化。對于具體情形確定適當?shù)膭┝糠桨冈诒绢I域熟練技術人員的能力范圍內(nèi)。為了方便起見，可以根據(jù)需要在每日期間將總每日劑量分開和分份給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率可以根據(jù)伺服臨床醫(yī)生的判斷進行調(diào)節(jié)，考慮比如患者年齡、狀況和計量以及進行治療的癥狀的嚴重程度。一般口服給藥的推薦日劑量方案可以為約1mg/天～約300mg/天，優(yōu)選1mg/天～50mg/天，分為2～4個劑量服用。
當式I化合物協(xié)同膽堿酯酶抑制劑用于治療認知疾病時，這兩種活性組分可以同時或者順序共同給藥，或者可以給藥在藥學上可接受的載體中含有式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的單個藥物組合物。所述組合組分可以以任何常規(guī)的口服或者胃腸外劑型單獨給藥或者一起給藥，所述劑型比如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、液劑、栓劑、鼻噴入劑等等。膽堿酯酶抑制劑的劑量可以從公開文獻中確定，并且可以為0.001～100mg/kg體重。
當意圖給藥分離的式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的藥物組合物時，它們可以提供于包含于單一包裝中的試劑盒中，一個容器在藥學上可接受的載體中含有式I化合物，和分離容器在藥學上可接受的載體中含有膽堿酯酶抑制劑，同時式I化合物和膽堿酯酶抑制劑以使得組合為治療有效的量存在。對于聯(lián)合給藥，當例如各組分必須在不同的時間間隔給藥或者當它們?yōu)椴煌膭┬蜁r，試劑盒是有利的。
本發(fā)明已經(jīng)結合上述具體實施方案進行了描述，由此其多種替換方案、變型和變體對于本領域熟練技術人員將是顯而易見的。所有這些替換方案、變型和變體都意圖包括在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權利要求
1.具有以下結構式的化合物
或者其立體異構體、互變異構體、或者藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，
其中
W為一個鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(R6)(R7)-、-(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-、-N(R5)-或者-C(＝N(R5))-；
U為一個鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))-；
R為1-5個獨立地選自以下的取代基H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R30、-C(O)OH、-C(O)OR30、-C(O)NHR31、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR30、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR30、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR31、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR31、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R31、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R31、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R1和R2獨立地選自亞烷基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基、環(huán)烷基亞烷基、雜環(huán)烷基亞烷基、芳基環(huán)烷基亞烷基、雜芳基環(huán)烷基亞烷基、芳基雜環(huán)烷基亞烷基、雜芳基雜環(huán)烷基亞烷基、亞環(huán)烷基、芳基亞環(huán)烷基、雜芳基亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、芳基亞雜環(huán)烷基、雜芳基亞雜環(huán)烷基、亞烯基、芳基亞烯基、亞環(huán)烯基、芳基亞環(huán)烯基、雜芳基亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、芳基亞雜環(huán)烯基、雜芳基亞雜環(huán)烯基、亞炔基、芳基亞炔基、亞芳基、環(huán)烷基亞芳基、雜環(huán)烷基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、雜環(huán)烯基亞芳基、亞雜芳基、環(huán)烷基亞雜芳基、雜環(huán)烷基亞雜芳基、環(huán)烯基亞雜芳基和雜環(huán)烯基亞雜芳基；或者
R1和R2任選一起形成C2～C6的碳鏈，其中，一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換，和R1和R2與它們連接的碳原子合起來形成任選被R取代的5～8元環(huán)；
R5獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-NO2，-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)；
R3和R4獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；
或者R3和R4與它們連接的碳原子合起來形成任選被R14取代的3～7元環(huán)烷基基團，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；或者
R3、R4、D和E一起為
其中D或者E為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基，
M為-O-、-C(O)-、-S-、-CH2-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-；
其中，1～5個環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；
q為0、1或者2；或者
R3、R4和D一起為
其中D為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基，
其中，1～5個環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；
R14為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
條件是R3和R4不能合并形成所述多環(huán)基團
其中
M為-CH2-、-S-、-N(R19)-或者-O-；
D和E獨立地為亞芳基或者亞雜芳基；
和q為0、1或者2，條件是當q為2時，一個M必須是碳原子和當q為2時，M任選是雙鍵；
和條件是當存在至少兩個雜原子時，在上述環(huán)狀系統(tǒng)中不能存在任何相鄰的氧和/或硫原子；
R6和R7獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；或者
R6和R7與它們連接的碳原子合起來形成任選被R14取代的3～7元環(huán)烷基基團，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；
R8獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基；
R10獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R15)(R16)，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R14為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16和R17獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-環(huán)烷基、R18-芳基環(huán)烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基、R18-烯基、R18-芳基烯基、R18-環(huán)烯基、R18-芳基環(huán)烯基、R18-雜芳基環(huán)烯基、R18-雜環(huán)烯基、R18-芳基雜環(huán)烯基、R18-雜芳基雜環(huán)烯基、R18-炔基、R18-芳基炔基、R18-芳基、R18-環(huán)烷基芳基、R18-雜環(huán)烷基芳基、R18-環(huán)烯基芳基、R18-雜環(huán)烯基芳基、R18-雜芳基、R18-環(huán)烷基雜芳基、R18-雜環(huán)烷基雜芳基、R18-環(huán)烯基雜芳基和R18-雜環(huán)烯基雜芳基；
R15、R16和R17為
或
其中R23表示0～5個取代基，m為0～6和n為0～5；
R18為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相鄰碳原子上的兩個R18部分任選連接在一起從而形成
或
R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基，
R20為鹵素取代的芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基，和其中
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基，獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R21基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，
-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；和
其中R21中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基基團獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R22基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；或者相鄰碳原子上的兩個R21或者兩個R22部分任選連接在一起形成
或
和當R21或者R22選自
-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時，
R15和R16任選合起來為C2～C4鏈，其中一個、兩個或者三個環(huán)碳原子任選被-C(O)-或者-N(H)-替換，和R15和R16與它們連接的原子合起來形成任選被R23取代的5～7元環(huán)；
R23為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和
其中R23中的各個烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基獨立地未被取代或者被1～5個獨立地選自以下的R27基團取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和 -S(O)2R24；
R24、R25和R26獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-環(huán)烷基、R27-芳基環(huán)烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環(huán)烯基、R27-芳基環(huán)烯基、R27-雜芳基環(huán)烯基、R27-雜環(huán)烯基、R27-芳基雜環(huán)烯基、R27-雜芳基雜環(huán)烯基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環(huán)烷基芳基、R27-雜環(huán)烷基芳基、R27-環(huán)烯基芳基、R27-雜環(huán)烯基芳基、R27-雜芳基、R27-環(huán)烷基雜芳基、R27-雜環(huán)烷基雜芳基、R27-環(huán)烯基雜芳基和R27-雜環(huán)烯基雜芳基；
R27為1-5個獨立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；
R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；
R30獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；和
R31獨立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基。
2.權利要求1的化合物，具有以下結構
3.權利要求1的化合物，其中-R1-R2-為-亞烷基-N(R5)-C(O)-、-亞烷基-C(O)-或者-亞烷基-O-亞烷基-。
4.權利要求1的化合物，其中R的數(shù)目為1～3，和R為烷基、-C(O)R30、鹵素或者-S(O)2R31。
5.權利要求4的化合物，其中R30或者R31為烷基。
6.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-亞烷基-O-C(O)-；
R為鹵素；
R3為烷基；
R4為芳基-R21；
R21為芳基-R22；和
R22為-CN。
7.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-C(R)2-O-C(O)-；
R為F；
R3為-CH3；
和R4為
8.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-；
R為-C(O)R30；
R3為烷基；
R4為芳基-R21；
R21為芳基-R22；和
R22為-CN；和
R30為烷基。
9.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-；
R為-C(O)R30；
R3為-CH3；
R4為
和
R30為-CH3。
10.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵。
-R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-；
R為-S(O)2R31；
R3為烷基；
R4為芳基-R21；
R21為芳基-R22；和
R22為-CN；和
R31為烷基。
11.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-CH2-N(R5)-C(O)-；
R為-S(O)2R31；
R3為-CH3；
R4為
和
R31為-CH3。
12.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵。
-R1-R2-為-CH2-CH2-O-C(R)2-；
R為烷基；
R3為烷基；
R4為芳基-R21；
R21為芳基-R22；和
R22為-CN。
13.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-CH2-O-C(R)2-；
R為甲基；
R3為-CH3；
和R4為
14.權利要求1的化合物，具有以下結構
15.權利要求1的化合物，其中-R1-R2-為-亞烷基-或者-亞烷基-C(O)-。
16.權利要求14的化合物，其中R為H。
17.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為-C(R6)(R7)-；
-R1-R2-為-亞烷基-C(O)-；
R為H；
R3為H；
R4為H；
R6為烷基；和
R7為雜芳基。
18.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為-C(R6)(R7)-；
-R1-R2-為-CH2-C(O)-；
R為H；
R3為H；
R4為H；
R6為-CH3；和
R7為
19.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為-C(R6)(R7)-；
-R1-R2-為-亞烷基-；
R為H；
R3為H；
R4為H；
R6為烷基；和
R7為雜芳基。
20.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為-C(R6)(R7)-；
-R1-R2-為-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R為H；
R3為H；
R4為H；
R6為-CH3；
和
R7為
21.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-亞烷基-；
R為H；
R3為芳基；和
R4為芳基。
22.權利要求1的化合物，其中
W為-C(O)-；
U為一個鍵；
-R1-R2-為-CH2-CH2-CH2-；
R為H；
R3為
和
R4為
23.選自以下的化合物
和
24.一種包含有效量的權利要求1化合物和藥學上有效的載體的藥物組合物。
25.一種包含有效量的權利要求23化合物和藥學上有效的載體的藥物組合物。
26.一種抑制天冬氨?；鞍酌傅姆椒?，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求1的化合物。
27.一種抑制天冬氨?；鞍酌傅姆椒?，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求23化合物。
28.一種治療心血管疾病、認知和神經(jīng)變性疾病的方法，和抑制人類免疫缺陷性病毒、plasmepins、組織蛋白酶D和原生動物酶的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求1的化合物。
29.權利要求28的方法，其中對認知或者神經(jīng)變性疾病進行治療。
30.權利要求29的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
31.一種治療心血管疾病、認知和神經(jīng)變性疾病的方法，和抑制人類免疫缺陷性病毒、plasmepins、組織蛋白酶D和原生動物酶的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求23的化合物。
32.權利要求31的方法，其中對認知或者神經(jīng)變性疾病進行治療。
33.權利要求32的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
34.一種藥物組合物，在藥學上有效的載體中包含有效量的權利要求1化合物和有效量的膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿(muscarinic)m1激動劑或者m2拮抗劑。
35.一種藥物組合物，在藥學上有效的載體中包含有效量的權利要求23化合物和有效量的膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿m1激動劑或者m2拮抗劑。
36.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求1化合物協(xié)同有效量的膽堿酯酶抑制劑。
37.權利要求36的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
38.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求23化合物協(xié)同有效量的膽堿酯酶抑制劑。
39.權利要求38的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
40.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求1化合物協(xié)同有效量的γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
41.權利要求40的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者羅蘇伐他汀。
42.權利要求41的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
43.權利要求40的方法，其中所述非甾族抗炎劑為布洛芬、relafen或者萘普生。
44.權利要求43的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
45.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求23化合物協(xié)同有效量的γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
46.權利要求45的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者羅蘇伐他汀。
47.權利要求46的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
48.權利要求45的方法，其中所述非甾族抗炎劑為布洛芬、relafen或者萘普生。
49.權利要求48的方法，其中對阿爾茨海默氏病進行治療。
50.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求1化合物和有效量的γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
51.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求23化合物和有效量的γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
52.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的至少一種權利要求1化合物協(xié)同有效量的一種或者多種選自膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿m1激動劑或者m2拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑的化合物。
53.一種治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的至少一種權利要求23化合物協(xié)同有效量的一種或者多種選自膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿m1激動劑或者m2拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、或者藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中U、W、R、R1、R2、R3和R4如說明書中所定義；和含有式(I)化合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，并且特別是治療心血管疾病、認知和神經(jīng)變性疾病的方法。本發(fā)明還公開了使用式(I)化合物協(xié)同膽堿酯酶抑制劑或者毒蕈堿m1激動劑或者m2拮抗劑治療認知或者神經(jīng)變性疾病的方法。
文檔編號C07D487/04GK101198609SQ200680021201
公開日2008年6月11日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權日2005年6月14日
發(fā)明者朱曉寧, B·麥基崔克, A·W·史丹佛, 穎 黃, E·M·史密斯 申請人:先靈公司