專利名稱：烷基化用于制備基質金屬蛋白酶抑制劑的受阻磺酰胺的方法
根據35 USC第119(e)節(jié)，本申請要求1998年4月10日提交的美國臨時申請60/081310的優(yōu)先權，其文本全文引用在此作為參考文獻。1999年4月9日提交的、發(fā)明名稱為“烷基化受阻磺酰胺的方法”的美國發(fā)明專利申請也全文引用在此作為參考文獻，其郵政快件標記為EE 645346913 US。
背景技術：
本發(fā)明涉及通過丙炔酸酯的邁克爾加成作用烷基化受阻磺酰胺的方法和在所述方法中制備的中間體。上述反應產物可以轉化為基質金屬蛋白酶抑制劑。
已知基質金屬蛋白酶抑制劑(MMP)可用于治療選自下組的病癥關節(jié)炎(包括骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎)、炎性腸疾病、克羅恩氏病、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、惡病質、變態(tài)反應、變應性接觸過敏、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質疏松、人造植入關節(jié)松弛、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化性血小板破裂)、主動脈瘤(包括腹部主動脈瘤和腦主動脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中風、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經變性病癥(急性和慢性)、自體免疫病癥、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經病、疼痛、腦淀粉樣血管病、親精神性或認識加強、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、眼部血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常的傷口愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤發(fā)病、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、敗血癥、膿毒性休克和其他以金屬蛋白酶或ADAM(包括TNF-α)表達抑制為特征的疾病。另外，可以從本發(fā)明化合物和方法制備的產物還可以與下列藥物用在關節(jié)炎的組合療法中標準非甾體抗炎藥(以下稱之為NSAID)、COX-2抑制劑和止痛劑；與下列藥物用在癌癥的組合療法中細胞毒性藥物，例如阿霉素、柔紅霉素、順鉑、依托泊甙、紫杉酚、taxotere，和生物堿，例如長春新堿。
文獻中描述了可以用本發(fā)明方法制備的烷基磺酰胺。分別于1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT公報W0 96/27583和WO98/07697涉及芳基磺酰異羥肟酸。上述參考文獻涉及利用不同于本發(fā)明所述方法制備磺酰胺的方法。上述參考文獻都全文引用在此作為參考文獻。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物 其中R1是(C1-C6)烷基或任選被取代的芐基；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一個三至七元環(huán)烷基、吡喃-4-基環(huán)或下式的二環(huán) 其中星號表示R2和R3共用的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分任選地在任意能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代，每個環(huán)上的取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；Y是氫、(C1-C6)烷基或適當的保護基團。
優(yōu)選的式Ⅳ化合物中，R2和R3一起形成一個環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡喃-4-基環(huán)或下式的二環(huán) 其中星號表示R2和R3共用的碳原子；其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
本發(fā)明也涉及制備下式化合物的方法 其中R1、R2、R3、Q和Y定義同上；該方法包括使下式化合物 其中R1是任選被取代的芐基；R2、R3和Q定義同上；與下式化合物反應 其中Y是(C1-C6)烷基；反應在一種堿和極性溶劑的存在下進行，堿例如是四丁基氟化銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優(yōu)選為四丁基氟化銨，溶劑例如是四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、t-戊醇和N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選為四氫呋喃。
本發(fā)明也涉及一種方法，包括用一種還原劑還原所述下式化合物 其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上；還原劑例如為鈀催化劑和氫源，優(yōu)選為鈀-碳上的氫，反應在一種溶劑中進行，例如醇或四氫呋喃，優(yōu)選為乙醇，生成下式化合物 其中R4是氫；R2、R3、Y和Q定義同上。
本發(fā)明也涉及一種方法，進一步包括使所述式Ⅲ化合物(其中R4是氫)與胺、例如二環(huán)己胺反應，生成式Ⅲ化合物的胺鹽、例如二環(huán)己基銨鹽。
作為Y代表的取代基的術語“保護基團”如Greene和Wuts《有機合成中的保護基團》(John Wiley & Sons,Inc.,WileyInterscience Second Edition,1991)所述。
本文所用的術語“烷基”除非另有指定，包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和一價烴基。
本文所用的術語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定義同上。
本文所用的術語“芳基”除非另有指定，包括來源于芳烴除去一個氫所得到的有機原子團，例如苯基或萘基。
本文所用的術語“雜芳基”除非另有指定，包括來源于芳族雜環(huán)化合物除去一個氫所得到的有機原子團，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噁唑基。最優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
本文所用的術語“?；背橇碛兄付?，包括通式R-(C=O)-的原子團，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，術語“烷基”或“芳基”定義同上。
本文所用的術語“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”定義同上。
式Ⅳ中的波形曲線(即 )表示該羧基既可以以順式構型存在，也可以以反式構型存在。
式Ⅰ-Ⅴ化合物可以具有手性中心，因此存在不同的非對映異構或對映異構形式。本發(fā)明也涉及式Ⅰ-Ⅴ化合物的全部旋光異構體、互變異構體和立體異構體和它們的混合物。
優(yōu)選地，式Ⅰ’化合物以下式的外向異構體存在
提高產率的改進合成途徑本發(fā)明也涉及制備流程Ⅰ中結構(式)Ⅰ化合物的改進方法(參見下列發(fā)明的詳細說明)， 還涉及可用在這方面的新穎的中間體。結構Ⅰ化合物具有重要的藥理學活性。因此，提供了根據上述結構Ⅳ的優(yōu)選的中間體化合物， 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組。在優(yōu)選的實例中，R1是叔丁基；于是A1、A2和A3各自是氫。
如下列詳細的描述，提供該中間體有利于高產率合成本發(fā)明的藥物化合物。簡單地說，在邁克爾加成反應(見下，用在本文的初步合成步驟中)中，與其他如本文所公開的R1定義、例如包括芐基相比，如果R1是根據本發(fā)明的這個特例所定義的(R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組)，那么使下式化合物 與下式化合物反應， 已經確定可得到實質上和令人驚奇的有利結果。
本發(fā)明因此提供了制備下式化合物的方法，例如 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組，還提供了進一步使用它們的方法。
該進一步的方法包括用一種還原劑還原所述化合物Ⅳ 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組，R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 在本發(fā)明的另一方面，所述方法進一步包括在酸性條件下水解上述化合物，其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，首先使下式化合物在酸性條件下進行水解， 其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q保持定義同上；然后進行第二步反應，用一種還原劑處理化合物(a)，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
詳細說明下列反應流程闡述本發(fā)明化合物的制備。除非另有指定，反應流程及其后面的討論中的n、R1、R2、R3、Q和Z是如上所定義的。
流程1
流程1續(xù)
流程1涉及式Ⅰ的基質金屬蛋白酶抑制性化合物的制備。
參照流程1，式Ⅰ化合物是從式Ⅱ化合物制備的，方法是與就地生成的硅烷化羥胺反應，然后用一種酸處理。具體來說，就地生成的硅烷化羥胺化合物是從鹽酸羥胺或硫酸羥胺、優(yōu)選為鹽酸羥胺制備的，方法是在一種堿的存在下與((C1-C4)烷基)3甲硅烷基鹵反應，生成O-三甲基甲硅烷基羥胺、N,O-雙三甲基甲硅烷基羥胺或其組合。適合的堿包括吡啶、2,6-二甲基吡啶或二異丙基乙胺，優(yōu)選為吡啶。反應在約0℃至約22℃(即室溫)的溫度下進行約1至約12小時，優(yōu)選為約1小時。適合的酸包括氫氯酸或硫酸，優(yōu)選為氫氯酸。
所述式Ⅱ化合物優(yōu)選地是不被分離的，是從其中R4是氫的式Ⅲ化合物制備的，方法是在一種惰性溶劑中、例如二氯甲烷或甲苯，與草酰氯或亞硫酰氯、優(yōu)選為草酰氯和一種催化劑、優(yōu)選為約2％的N，N-二甲基甲酰胺反應。反應在約0℃至約22℃(即室溫)的溫度下進行約1至約12小時，優(yōu)選為約1小時。
其中R4是氫的式Ⅲ化合物可以從其中R1是任選被取代的芐基的式Ⅳ化合物制備，方法是在一種極性溶劑中進行還原。適合的還原劑包括氫源與鈀催化劑，例如鈀上的氫、鈀-碳上的氫或氫氧化鈀-碳上的氫，優(yōu)選為鈀-碳上的氫。適合的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇及其混合物，優(yōu)選為乙醇。上述反應在約22℃的溫度(即室溫)下進行約1至約7天，優(yōu)選為約2天。
其中R5不是氫、例如是質子化的胺(如質子化的伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬或堿土金屬的式Ⅲ化合物可以從其中R5是氫的式Ⅲ化合物制備，方法是用含有一種可接受的陽離子(例如鈉、鉀、二環(huán)己胺、鈣和鎂，優(yōu)選為二環(huán)己胺)的水溶液或醇溶液進行處理，然后優(yōu)選在減壓條件下蒸發(fā)所得溶液至干，或者過濾沉淀，優(yōu)選為二環(huán)己胺鹽沉淀。
其中R1是(C1-C6)烷基或任選被取代的芐基的式Ⅳ化合物可以從其中R1是任選被取代的芐基的式Ⅴ化合物制備，方法是在一種堿的存在下，在一種極性溶劑中，與一種丙炔酸酯進行邁克爾加成。適合的丙炔酸酯是H-C≡C-CO2Y，其中Y是(C1-C6)烷基。式H-C≡C-CO2Y化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以通過本領域普通技術人員熟知的方法制備。適合的堿包括四丁基氟化銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優(yōu)選為四丁基氟化銨。適合的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、t-戊醇和N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選為四氫呋喃。上述反應在約-10℃至約60℃、優(yōu)選為0℃與約22℃(即室溫)之間的溫度下進行。所得式Ⅳ化合物是關于烯屬雙鍵的幾何異構體(即順式與反式異構體)混合物，異構體的分離是不必要的。
其中Y是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物可以用一種堿、例如氫氧化鈉皂化為游離酸(即Y是氫)，反應在一種質子溶劑中進行，例如乙醇、甲醇或水，或混合溶劑，例如水與乙醇、水與甲苯或水與THF。優(yōu)選的溶劑體系是水與甲苯。反應進行30分鐘至24小時，優(yōu)選為約2小時。
其中R1是任選被取代的芐基的式Ⅴ化合物可以按照本領域已知的方法制備。可以通過本發(fā)明方法制備的烷基磺酰胺和式Ⅴ原料也描述在文獻中。分別于1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT公報WO 96/27583和WO 98/07697涉及芳基磺酰異羥肟酸。上述參考公報都全文引用在此作為參考文獻。
其中R2和R3是四氫吡喃-4-基或下式二環(huán)的式Ⅴ化合物可以按照類似于實施例2和3的方法制備 其中星號表示R2和R3共用的碳原子。
堿性的式Ⅰ化合物能夠與不同無機和有機酸形成各種不同的鹽。這些鹽在藥學上必須是動物給藥可接受的，不過在實踐中通常需要先從反應混合物中分離出式Ⅰ化合物的藥學上不可接受的鹽，然后簡單地把后者轉化為游離堿化合物，方法是用一種堿性試劑處理，隨后把游離堿轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽是易于制備的，方法是用基本上等量的選定無機或有機酸處理該堿化合物，反應在一種含水溶劑介質或一種適合的有機溶劑中進行，例如甲醇或乙醇。小心地蒸發(fā)溶劑，即可得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒的酸加成鹽者，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
酸性的式Ⅰ化合物能夠與不同藥學上可接受的陽離子形成堿鹽。鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽都是通過常規(guī)技術制備的。用作試劑制備本發(fā)明的藥學上可接受的堿鹽的化學堿是與這里所述的酸性式Ⅰ化合物形成無毒的堿鹽者。這些無毒的堿鹽包括來源于藥學上可接受的陽離子者，例如鈉、鉀、鈣和鎂等。這些鹽可以是易于制備的，方法是用含有所需藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然后優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)所得溶液至干?；蛘?，它們也可以這樣制備，將酸性化合物的低級醇溶液與所需堿金屬烷氧化物混合在一起，然后與前述相同方式蒸發(fā)所得溶液至干。在兩者情況下都優(yōu)選使用化學計算量的試劑，以確保反應完全和產率最高。
根據本領域普通技術人員熟知的體外測定試驗，可以確定式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽(以下也稱之為活性化合物)抑制基質金屬蛋白酶或ADAM(例如抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生)的能力、從而證明其治療以基質金屬蛋白酶或ADAM(例如腫瘤壞死因子的產生)為特征的疾病的功效。一個被認為可證明由本發(fā)明方法制備的最終產物功效的測定實例是下列人膠原酶的抑制作用測定。
附加的本發(fā)明的優(yōu)選實例本發(fā)明也涉及制備流程Ⅰ中結構(式)Ⅰ化合物的改進方法(參見下列發(fā)明的詳細說明)， 還涉及可用在這方面的新穎的中間體。結構Ⅰ化合物具有重要的藥理學活性。因此，提供了如前描述的結構Ⅳ的優(yōu)選的中間體化合物， 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組。在優(yōu)選的實例中，R1是叔丁基；于是A1、A2和A3各自是氫。
提供該中間體化合物有利于高產率合成本發(fā)明的藥物化合物。在邁克爾加成反應(見下，用在本文的初步合成步驟中)中，如果R1是根據本發(fā)明的這個特例所定義的(也就是說，R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組)，那么使下式化合物
與下式化合物反應， 已經確定可得到實質上和令人驚奇的有利結果。與其他如本文所公開的R1的例子、包括例如芐基或任選被取代的芐基相比，可以看到這一點。因此，優(yōu)選使用例如叔丁基作為R1，盡管如此，例如芐基也是非常有用的。
按照本發(fā)明的實踐，芐基和取代的芐基作為R1是非常有用的。例如，至于下列結構 可以這樣選擇反應條件(見上)，使在一步法中，不僅碳-碳雙鍵被還原，而且芐基也從羧基上斷開。這似乎是非常有利的，不過R1上芐基或取代芐基的存在允許副反應的發(fā)生，副反應可能降低所要進行的邁克爾加成反應的總體效率。盡管本發(fā)明的實施不受任何理論局限，不過提高邁克爾反應的效率、甚至以犧牲后面步驟的簡化性為代價，可能對于確定總體合成流程的效率來說是非常重要的。因此，本實例提供了本發(fā)明其他有用工藝的替代選擇。
同樣不受理論局限的是，在邁克爾加成中，R1、例如叔丁基比其他R1、例如芐基更能干擾副反應(例如通過位阻)。針對偶聯(lián)效率，這種效應可能對總體反應的成功來說是更為重要的。因此，本發(fā)明的實施包括另一種生成中間體化合物的有效方法，該中間體是有效制備活性藥物所必需的。
本發(fā)明因此提供了制備例如下式化合物的方法， 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組，還提供了進一步使用它們的方法。
關于R1的選擇，預期可以使用其他具有叔丁基效應的基團，或者基于本文的一般性教導而發(fā)現(xiàn)的其他基團。因此，技術人員將認識到，一般使用相對于芐基更能降低邁克爾加成過程中的副反應速率的任意基團作為R1，都在本發(fā)明的實踐范圍之內。
該進一步的方法包括用一種還原劑還原所述化合物Ⅳ 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組，R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 在本發(fā)明的另一方面，所述方法進一步包括在酸性條件下水解上述化合物，其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
在實施本發(fā)明時關于Y的選擇，注意到優(yōu)選選擇氫或(C1-C6)烷基作為本發(fā)明化合物中的Y。至于上述方法(考慮上述結構(ⅰ)直接向結構(ⅱ)轉化)，Y非常優(yōu)選為(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基所具有的特別重要的性質在于，盡管在堿性條件下容易水解，不過它適合于對抗酸性條件下的水解作用，而本發(fā)明在實施時使用酸性水解。因此例如當R1是叔丁基時，優(yōu)選的水解作用可以在中等酸性條件下進行(例如參見實施例4)，斷開叔丁基，同時使Y部分在適當位置成為官能團。由于Y、即(C1-C6)烷基與新暴露出來的羧基相比更能對抗酰氯的生成和隨后異羥肟酸的引入，本發(fā)明的最終化學可能涉及適當的所欲的羰基。在實施本發(fā)明時，除(C1-C6)烷基以外，也可使用能達到相同的功能結果的其它基團。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，首先使下式化合物在酸性條件下進行水解， 其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q保持定義同上；然后進行第二步反應，用一種還原劑處理化合物(a)，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
關于上述反應，酸性條件下的水解作用可涉及不同酸的使用。在無機酸中，可以提到HCl、HBr和H2SO4。也可以使用適當的羧酸，例如甲酸和三氟乙酸。其他類有用的酸包括但不限于磺酸，例如對甲苯磺酸和甲磺酸。
根據本發(fā)明這方面所用的還原條件見如下記載。還原劑是一種催化劑或載體催化劑上的氫，該催化劑選自由氧化鉑或阮內鎳組成的組，該載體催化劑選自由鈀-碳或鉑-碳組成的組，這些都是合適的催化條件。同樣，確定同等有效的試劑和條件將被認識到是在本領域普通技術人員知識范圍之內。
生物學測定人膠原酶(MMP-1)的抑制作用將人重組膠原酶用胰蛋白酶活化，使用下列比例10μg胰蛋白酶每100μg膠原酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下培養(yǎng)10分鐘，然后加入五倍過量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲基亞砜中制備抑制劑的10mM儲備溶液，然后按下列方案稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后加入到96孔微量熒光(microfluor)板的適當孔中，每種濃度二十五微升，一式三份。在加入酶和底物后，抑制劑的最終濃度將被稀釋為1∶4。在D1-D6孔中設置陽性對照(酶，無抑制劑)，在D7-D12孔中設置空白(無酶，無抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然后向微量熒光板的適當孔中加入25μl。膠原酶在測定中的最終濃度是100ng/ml。
將底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)制成5mM二甲基亞砜儲備溶液，然后在測定緩沖液中稀釋至20mM。向微量熒光板的每孔中加入50μl底物，最終濃度為10μM，測定開始。
在0時間和每隔20分鐘記錄熒光讀數(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)。測定是在室溫下進行的，典型的測定時間為3小時。
然后將空白和含膠原酶樣本的熒光對時間作圖(取三次測定數據的平均值)。選擇產生良好信號(空白)并且在曲線的直線部分上的時間點(通常在120分鐘左右)測定IC50值。對每種濃度下的各化合物使用零時間作為空白，從120分鐘數據中減去這些值。以抑制劑濃度對％對照(抑制劑的熒光值除以單獨膠原酶的熒光值×100)對數據作圖。將信號等于該對照值的50％的抑制劑濃度確定為IC50。
如果所報告的IC50小于0.03μM，那么抑制劑在0.3μM、0.03μM、0.03μM和0.003μM的濃度下進行測定。
下列實施例闡述本發(fā)明化合物的制備。熔點是未經校正的。NMR數據以百萬分之份數(δ)報道，并涉及來自樣本溶劑(除非另有指定，溶劑是氘代氯仿)的氘鎖信號。商品試劑在使用時無需進一步純化。THF指四氫呋喃。DMF指N,N-二甲基甲酰胺。色譜法指柱色譜法，使用32-63mm硅膠，在氮壓(快速色譜)條件下進行。室溫或環(huán)境溫度指20-25℃。所有不含水的反應在氮氣下進行，目的是為了方便和提高產率。減壓下濃縮指的是使用旋轉蒸發(fā)器。
實施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；?環(huán)戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯向12.41g(0.032mol)1-氨基環(huán)戊烷羧酸芐基酯、甲苯-4-磺酸鹽(可以按照文獻方法制備，例如美國專利4745124)與10.0g(0.035mol，1.1當量)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(按照制備3制備)在113ml甲苯中的混合物中加入11.0ml(0.079mol，2.5當量)三乙胺。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，用2N鹽酸(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮至30ml。歷經三小時滴加149ml己烷，生成固體沉淀，在0℃下造粒一小時，過濾，得到12.59g(85％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.06-7.12(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.93-6.97(m,2H),5.15(s,1H),5.02(s,2H)，2.04-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.62-1.69(m,4H)。
將4.0g樣本在4ml乙酸乙酯與40ml己烷的混合物中造粒過夜，生成3.72g(回收率93％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為淡褐色固體，mp 97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯將25.0g(53.2mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯與10.8ml(106mmol，2當量)丙炔酸乙酯的200ml無水四氫呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol，1當量)四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1M)處理45分鐘。所得溶液緩慢加熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。在減壓下用甲苯代替四氫呋喃，甲苯溶液用水和鹽水洗滌，用甲苯稀釋至600ml，用90g硅膠攪拌三小時，過濾，濃縮得到25.14g(83％)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為橙色的油。1H NMR(CDCl3)指示反式/順式比例為1.5∶1。
反式δ7.74-7.78(m,2H),7.72(d,J=14 Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.78-6.84 (m,2H),5.44(d,J=14 Hz,1H),5.11(s,2H),4.12(q,J=7.1 Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).順式δ7.68-7.72(m,2H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.86-6.91(m,2H),6.47(d,J=8.1 Hz,1H),5.90(d,J=8.1 Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(q,J=7.2 Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
C)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸將2.50g(4.4mmol)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水濕潤的10％鈀-碳催化劑處理，在53psi氫下?lián)u動21小時。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌(4×25ml)。合并濾液和洗液，在真空下濃縮，得到1.74g(82％)粗的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸，為粘性的油。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),6.94-7.09 (m,6H),4.09(q,J=7.2 Hz,2H),3.56-3.60(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.33-2.39(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H)。
D)1-{(2-乙氧羰基乙基)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的二環(huán)己基銨鹽將3.l0g(6.5mmol)粗的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的30ml乙醇溶液用1.28ml(6.5mmol，1當量)二環(huán)己胺在環(huán)境溫度下處理，在五分鐘內生成固體。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后在0℃下攪拌五小時。過濾分離出白色固體，用10ml冷乙醇洗滌，風干，得到2.89克(67％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的二環(huán)己基銨鹽。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m,2H),6.99-7.09(m,4H),6.90-6.94(m,2H),5.3(br s,2H),4.07(q,J=7.1 Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.88-2.95(m,4H),2.31-2.38(m,2H),1.95-2.22(m,6H),1.68-1.77(m,6H),1.53-1.60(m,4H),1.40-1.50(m,4H),1.21(t,J=7.1 Hz,3H),1.14-1.22(m, 6H). Mp164.5-165.9℃。
E)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸將3.0g(4.5mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的二環(huán)己基銨鹽的30ml二氯甲烷溶液用30ml 2N鹽酸在環(huán)境溫度下處理，導致固體立即沉淀。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌三小時。將固體過濾，含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，得到2.2g(100％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸，為澄清的1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),7.76-7.80(m,2H),7,25-7.31(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.08(m,2H),4.01(q,J=7.1 Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.13-2.21(m,2H),1.90-1.98(m,2H), 1.52-1.59 (m,4H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H)。
F)3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯將7.26g(15.1mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol，1.1當量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol，0.02當量)二甲基甲酰胺在環(huán)境溫度下處理，導致一些氣泡產生，攪拌過夜。所得3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯溶液用于制備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯，無需分離。
類似地，將所制備的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯溶液在真空下濃縮，得到油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-7.12(m,6H),4.10(q,J=7.2 Hz,2H),3.55-3.59(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,4H),1.24(t,J=7.2 Hz,3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯將1.37g(19.7mmol，1.3當量)鹽酸羥胺的9.2ml(114mmol，7.5當量)無水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol，3.0當量)三甲基甲硅烷基氯處理，導致白色固體沉淀出來。混合物加熱至環(huán)境溫度過夜。然后將該混合物冷卻至0℃，用如上所述制備的、未經分離的7.54g(15.1mmol)3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯的73ml二氯甲烷溶液處理，導致放熱至約8℃。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌約一小時。反應物然后用50ml 2N鹽酸水溶液處理，在環(huán)境溫度下攪拌一小時。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有機相用2N鹽酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌。該3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯的二氯甲烷溶液用于制備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)氨基]丙酸，無需分離。將等分試樣濃縮成泡沫。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.76(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.05(m,2H),3.99(q,J=7.1 Hz，2H),3.42-3.47(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H)，1.43-1.52(m,4H),1.13(t,J=7.1 Hz,3H)。
類似地，將所制備的溶液在真空下濃縮，得到6.71g(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯，為硬的干燥泡沫。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸將7.48g(15.1mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯的二氯甲烷溶液通過旋轉蒸發(fā)濃縮，同時加入75ml甲苯。該溶液用75ml水處理，冷卻至0℃，用6.05g(151mmol，10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，伴以劇烈攪拌。該混合物在0℃下攪拌15分鐘，歷經一小時加熱至環(huán)境溫度。分離含水相，用7.5ml四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，用33ml 6N鹽酸水溶液處理20分鐘。該混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至環(huán)境溫度下攪拌，分離乙酸乙酯相，用水洗滌。乙酸乙酯溶液緩慢用150ml己烷在環(huán)境溫度下處理，導致固體沉淀出來，攪拌過夜。過濾得到5.01g 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸，為白色固體(來自1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸的產率為71％)。
1H NMR (DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.43(s,1H),8.80(s,1H),7.82(d,J=8.6 Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.9 Hz,2H),3.44-3.49(m,2H),2.61-2.66(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.55(m,4H). mp 162.9-163.5℃(dec)。
買施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸A)4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯在0℃下，通過加液漏斗向氫化鈉(6.56g，0.164mol)的乙二醇二甲醚(150ml)懸浮液中滴加N-(二苯基亞甲基)甘氨酸芐基酯(0.07398mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液。然后向該乙二醇二甲醚溶液中加入2-溴乙醚(23.21g,0.090mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，以10ml為一批，歷經大約5分鐘。除去冰浴，反應物在室溫下攪拌16小時?；旌衔镉枚颐严♂?，用水洗滌。含水層用二乙醚萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產物。硅膠色譜法純化，先用4L 5％乙酸乙酯/己烷、再用4L 10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯，為黃色澄清的油。
(B)4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐基酯向4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯(0.047mol)的二乙醚(120ml)溶液中加入1M鹽酸水溶液(100ml)?；旌衔镌谑覝叵聞×覕嚢?6小時。分層，含水層用二乙醚洗滌。含水層用稀氫氧化銨水溶液調pH 10，用二氯甲烷萃取。有機萃取液經硫酸鈉干燥，濃縮，得到4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐基酯。
(C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯向4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐基酯(0.0404mol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入三乙胺(5.94ml，0.043mol)。分批向上述溶液中加入固體4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(12.165g，0.0424mol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時，然后在真空下蒸發(fā)除去大部分溶劑。使殘余物在飽和碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷之間分布。分離含水層，用二氯甲烷萃取。合并后的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯。硅膠快速色譜法純化，先用25％乙酸乙酯/己烷、再用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐基酯。
D)4-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}四氫吡喃-4-羧酸芐基酯將前步產物(53.2mmol)與10.8ml(106mmol，2當量)丙炔酸乙酯的200ml無水四氫呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol，1當量)四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1M)處理45分鐘。所得溶液緩慢加熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。在減壓下用甲苯代替四氫呋喃，甲苯溶液用水和鹽水洗滌，用甲苯稀釋至600ml，用90g硅膠攪拌三小時，過濾，濃縮得到標題化合物。
E)4-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}四氫吡喃-4-羧酸將步驟D產物(4.4mmol)的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水濕潤的10％鈀-碳催化劑處理，在53psi氫下?lián)u動21小時。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌(4×25ml)。合并濾液和洗液，在真空下濃縮，得到粗產物。
F)3-{(4-氯羰基四氫吡喃-4-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯將步驟E產物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol，1.1當量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol，0.02當量)二甲基甲酰胺在環(huán)境溫度下處理，導致一些氣泡產生，攪拌過夜。所得標題化合物溶液用在步驟G中，無需分離。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸乙酯將(19.7mmol,1.3當量)鹽酸羥胺的9.2ml(114mmol,7.5當量)無水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol,3.0當量)三甲基甲硅烷基氯處理，導致白色固體沉淀出來。混合物加熱至環(huán)境溫度過夜。然后將該混合物冷卻至0℃，用步驟F產物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液處理，導致放熱至約8℃。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌約一小時。反應物然后用50ml 2N鹽酸水溶液處理，在環(huán)境溫度下攪拌一小時。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有機相用2N鹽酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌。該標題化合物的二氯甲烷溶液用在下面的步驟中。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸將15.1mmol步驟G產物的二氯甲烷溶液通過旋轉蒸發(fā)濃縮，同時加入75ml甲苯。該溶液用75ml水處理，冷卻至0℃，用6.05g(151mmol,10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，伴以劇烈攪拌。該混合物在0℃下攪拌15分鐘，歷經一小時加熱至環(huán)境溫度。分離含水相，用7.5ml四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，用33ml 6N鹽酸水溶液處理20分鐘。該混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至環(huán)境溫度下攪拌，分離乙酸乙酯相，用水洗滌。乙酸乙酯溶液濃縮，得到標題化合物。
實施例33-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羥基氨基甲?；?8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸A)3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯在0℃下，向氫化鈉(0.41g,17.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液中滴加N-二苯基亞甲基甘氨酸芐基酯(7.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50m1)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，滴加順式-2,5-雙(羥甲基)四氫呋喃二甲苯磺酸酯(4.1g,9.3mmol)(通過文獻方法制備，例如JOC,47,2429-2435(1982))的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。反應混合物在油浴中逐漸加熱至100℃，在該溫度下攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水，用二乙醚萃取兩次。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產物。
(B)鹽酸3-氨基-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯將3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯(3.9mmol)在1N鹽酸水溶液(100ml)與二乙醚(100ml)中的兩相混合物在室溫下攪拌過夜。含水層濃縮，得到標題化合物。
(C)3-外-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯將鹽酸3-氨基-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯(2.9mmol)、4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(923mg,3.2mmol)與三乙胺(0.9ml,6.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取兩次后，合并后的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮得到棕色的油。用二氧化硅色譜法分離標題化合物，使用1％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。
D)3-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐基酯將前步產物(53.2mmol)與10.8ml(106mmol,2當量)丙炔酸乙酯的200ml無水四氫呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol,1當量)四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1M)處理45分鐘。所得溶液緩慢加熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。在減壓下用甲苯代替四氫呋喃，甲苯溶液用水和鹽水洗滌，用甲苯稀釋至600ml，用90g硅膠攪拌三小時，過濾，濃縮得到標題化合物。
E)3-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸將步驟D產物(4.4mmol)的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水濕潤的10％鈀-碳催化劑處理，在53psi氫下?lián)u動48小時。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌(4×25ml)。合并濾液和洗液，在真空下濃縮，得到粗產物。
F)3-{(3-氯羰基-8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯將步驟E產物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol,1.1當量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol,0.02當量)二甲基甲酰胺在環(huán)境溫度下處理，導致一些氣泡產生，攪拌過夜。所得標題化合物溶液用在步驟G中，無需分離。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羥基氨基甲?；?8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯將(19.7mmol,1.3當量)鹽酸羥胺的9.2ml(114mmol,7.5當量)無水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol,3.0當量)三甲基甲硅烷基氯處理，導致白色固體沉淀出來。混合物加熱至環(huán)境溫度過夜。然后將該混合物冷卻至0℃，用步驟F產物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液處理，導致放熱至約8℃。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌約一小時。反應物然后用50ml 2N鹽酸水溶液處理，在環(huán)境溫度下攪拌一小時。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有機相用2N鹽酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌。該標題化合物的二氯甲烷溶液用在下面的步驟中。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羥基氨基甲?；?8-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸將15.1mmol步驟G產物的二氯甲烷溶液通過旋轉蒸發(fā)濃縮，同時加入75ml甲苯。該溶液用75ml水處理，冷卻至0℃，用6.05g(151mmol,10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，伴以劇烈攪拌。該混合物在0℃下攪拌15分鐘，歷經一小時加熱至環(huán)境溫度。分離含水相，用7.5ml四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，用33ml 6N鹽酸水溶液處理20分鐘。該混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至環(huán)境溫度下攪拌，分離乙酸乙酯相，用水洗滌。乙酸乙酯溶液濃縮，得到標題化合物。
制備14-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯將14.68g(0.131mol，2.0當量)叔丁醇鉀的27ml無水N-甲基吡咯烷酮溶液用15.39g(0.137mol,2.1當量)4-氟苯酚的27ml無水N-甲基吡咯烷酮溶液在環(huán)境溫度下處理，導致輕微放熱至45℃。向深色的反應混合物中緩慢加入13.81g(0.065mol)4-氯苯磺酰氯的27ml無水N-甲基吡咯烷酮溶液，導致輕微放熱至44℃。所得混合物在室溫下攪拌一小時，然后在130℃下攪拌11小時。將冷卻后的反應混合物用162ml水處理，接種痕量4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯，在室溫下造粒過夜。過濾所得固體，得到20.24g(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd,J=7.0,2.0 Hz,2H),7.14-6.97(m,10H)。mp 78-83℃。
制備24-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉鹽向47.43g(0.131mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯的475ml乙醇漿液中加入13.09g(0.327mol,2.5當量)氫氧化鈉顆粒。該混合物加熱回流三小時，在室溫下攪拌過夜。過濾所得固體，得到37.16g(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉鹽。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.90-6.95(m,2H)。
制備34-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯向15.0g(0.052mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉鹽的150ml無水甲苯漿液中加入11.3ml(0.155mol，3當量)亞硫酰氯和0.04ml(0.5mmol,0.01當量)二甲基甲酰胺。所得混合物在室溫下攪拌48小時，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮至40ml。該溶液用于制備1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯，無需進一步純化。
將5.0ml該溶液濃縮，得到1.77g 4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯，為油狀物，相當于產率為96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m,2H),7.01-7.13(m,6H)。
使一部分用類似方法制備的油從己烷中結晶，mp 80℃。
實施例4制備11-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸將1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯(15g,32mmol)的75ml THF溶液與75ml(150mmol)2N氫氧化鈉水溶液混合，在回流下攪拌1小時。反應物冷卻至環(huán)境溫度，用100ml水和100ml乙酸乙酯稀釋。將含水相的pH調為pH 1.2，分離乙酸乙酯層。乙酸乙酯層用100ml水洗滌，經硫酸鎂干燥。在真空中抽提乙酸乙酯，用75ml甲基叔丁基醚代替。過濾產物，干燥，得到11.16g(92％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸。1H NMR(CDCl3)□7.71-7.78(m,2H),6.88-7.04(m,6H),5.04(s,1H),2.01-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.44-1.68(m,4H)。
制備21-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸叔丁酯向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸(10.22g，27mmol)的100ml二氯甲烷溶液在-78℃下40ml異丁烯縮合。加入濃硫酸(0.3ml)，混合物加熱至室溫，攪拌22小時。混合物然后用3×50ml2N NaOH洗滌，有機層經硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到11.17g(95％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)□7.74-7.77(m,2H),6.85-7.13(m,6H),4.95(s,1H),1.92-2.02(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.50-1.65(m,4H),1.35(s,9H)。
本領域技術人員將意識到大量其他用于合成本文所述反應中間體的策略。例如，與異丁烯的酯化作用可以在這樣一種分子上完成， 然后與例如QSO2Cl部分進行硫烷化。另外，已知上述結構的叔丁酯是易于制備的，或者可以是商業(yè)上可得到的。
制備31-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(1.0g,2.3mmol)的10ml THF溶液與2.3ml(2.3mmol)1M四丁基氟化銨的THF溶液的混合物中加入0.23ml(2.3mmol)丙炔酸乙酯。攪拌1小時后，HPLC指示反應完全，在真空中汽提至干。將殘余物溶于20ml乙酸乙酯，用2×10ml水洗滌，將有機溶液汽提得到油狀物。該油通過硅膠色譜法純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.95g(77％產率)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯，為無色的油。1H NMR(CDCl3)指示反式/順式比例為1.5∶1。
反式□7.79-7.83(m,2H),7.63(d,J=14 Hz,1H),6.89-7.05(m,4H),5.44(d,J=14 Hz,1H),4.08(q,J=7.1 Hz,1H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.39(s,9H),1.22(t,J=7.1 Hz,3H)。順式7.62-7.69(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.55(d,J=8.1 Hz,1H),5.85(d,J=8.1 Hz,1H),3.81(q,J=7.2 Hz,2H),2.08-2.43,m,4H),1.19-1.25,m,4H),1.49(s,9H),1.11(q,J=7.2 Hz,3H)制備41-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯將含有723mg 5％Pd/C催化劑的1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(1.23g,2.3mmol)的50ml乙醇溶液在環(huán)境溫度下氫化，直到HPLC指示反應完全時為止。過濾催化劑，濾液蒸發(fā)，得到油狀物，通過硅膠色譜法純化，用105乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。分離得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯，為無色的油(875mg，71％產率)。
1H NMR (CDCl3)□7.75-7.80(m,2H),6.86-7.01(m,6H),4.09(q,J=7.2,2H),3.44-3.48(m,2H),2.66-2.72,m,2H),2.09-2.15(m,2H),1.52-1.74,m,4H),1.43(s,9H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)制備51-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽將1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(0.225g，0.42mmol)的4ml甲苯溶液用甲磺酸(0.06ml，0.84mmol)在環(huán)境溫度下處理18小時。溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，蒸發(fā)得到無色的油。將該油溶于2ml乙醇，用二環(huán)己胺(0.084ml,0.42mmol)處理。過濾產物1-((2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽，干燥，得到223mg(80％產率)白色固體，與從芐基酯途徑制備的樣品具有相同的HPLC保留時間和NMR。
權利要求
1.下式化合物 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一個三至七元環(huán)烷基、吡喃-4-基環(huán)或下式的二環(huán) 其中星號表示R2和R3共用的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分任選地在任意能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代，每個環(huán)上的取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；Y是氫或(C1-C6)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成一個環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡喃-4-基環(huán)或下式的二環(huán) 其中星號表示R2和R3共用的碳原子。
3.權利要求1的化合物，其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
4.用于制備下式化合物的方法 其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3獨立地選自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基組成的組；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一個三至七元環(huán)烷基、吡喃-4-基環(huán)或下式的二環(huán) 其中星號表示R2和R3共用的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分任選地在任意能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代，每個環(huán)上的取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；Y是(C1-C6)烷基；該方法包括在一種堿和一種極性溶劑的存在下，使下式化合物 其中R1、R2、R3和Q定義同上；與下式化合物反應 其中Y是(C1-C6)烷基。
5.根據權利要求4的方法，其中所述的堿是四丁基氟化銨。
6.根據權利要求4的方法，其中所述的溶劑是四氫呋喃。
7.根據權利要求4的方法，進一步包括用一種還原劑還原所述下式化合物的步驟 其中R1、R2、R3、Y和Q定義同權利要求4；生成下式化合物 其中R1、R2、R3、Y和Q定義同上。
8.根據權利要求7的方法，其中所述的還原劑是一種催化劑或載體催化劑上的氫，該催化劑選自由氧化鉑或阮內鎳組成的組，該載體催化劑選自由鈀-碳或鉑-碳組成的組。
9.根據權利要求7的方法，其中所述的還原作用是在作為溶劑的乙醇中進行的。
10.根據權利要求7的方法，進一步包括在酸性條件下水解所述下式化合物 其中其中R1、R2、R3、Y和Q定義同權利要求7，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
11.權利要求4的方法，包括(a)第一個進一步在酸性條件下水解所述下式化合物的步驟 其中其中R1、R2、R3、Y和Q定義同權利要求4，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上；和(b)第二個進一步用一種還原劑還原所述化合物(a)的步驟，生成下式化合物 其中R2、R3、Y和Q定義同上。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的還原劑是一種催化劑或載體催化劑上的氫，該催化劑選自由氧化鉑或阮內鎳組成的組，該載體催化劑選自由鈀-碳或鉑-碳組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(b)化合物的制備方法,其中使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應。將所得式(Ⅳ)化合物還原為式(Ⅲ)化合物,后者水解為式(b)化合物?；蛘?將式(Ⅳ)化合物水解為式(a)化合物,后者還原為式(b)化合物。式(Ⅳ)化合物是新穎的。上式中,各變量是如權利要求書所定義的。式(b)化合物可用作中間體,用于制備基質金屬蛋白酶抑制劑。
文檔編號C07D311/00GK1296474SQ99804961
公開日2001年5月23日 申請日期1999年4月9日 優(yōu)先權日1998年4月10日
發(fā)明者B·M·安德森, P·D·翰門, J·M·霍金斯 申請人:輝瑞產品公司