專(zhuān)利名稱(chēng)：一種布南色林的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含布南色林(Blonanserin)、化學(xué)名[2- (4-乙基-l-哌嗪基)_4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫芳辛并[b]吡啶]及其可藥用鹽的藥物組合物，尤其是一種含有弱堿性物質(zhì)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
中樞祌經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺和多巴胺在人的情緒和精神機(jī)能的發(fā)展方面均具有重要的作用，該系統(tǒng)的機(jī)能障礙似乎與腦血管疾病相關(guān)的精神障礙的發(fā)展有密切的關(guān)系。
對(duì)于與腦血管疾病相關(guān)的精神障礙的化學(xué)治療，之前有應(yīng)用多巴胺-2受體阻斷劑(一種典型的精神抑制藥)的報(bào)導(dǎo)，該類(lèi)藥物在某種程度上有效，但會(huì)使患有情緒障礙、自發(fā)性降低等疾病的患者病情惡化，因此該藥物不能達(dá)到令人滿意的治療效果。
本發(fā)明人經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，能阻斷5-羥色胺-2受體和多巴胺-2受體兩者的化合物對(duì)腦血管障礙伴隨的精神障礙能顯示出特別顯著的治療作用。應(yīng)用含有本發(fā)明的組合物制備的制劑，可以用于改善或治愈由腦血栓形成和腦栓塞和腦出血的患者，同時(shí)也可以改善或治愈其他情緒異常，例如焦慮、情緒緊張、心境抑郁、感情沖動(dòng)、煩躁、表情呆板等；以及自發(fā)性降低，例如積極性減低、欲求表現(xiàn)減少、活動(dòng)的積極性降低、娛樂(lè)和消遣的興趣減少等。
能阻斷5-羥色胺-2受體和多巴胺-2受體兩者的化合物有很多，包括SM-9018,Risperidone, Ziprasidone, Seroquel, Olanzapine, Org-5222，布南色林(Blonanserin),Ampcrozido, HP-873, Carvotroline。 CN96101615公開(kāi)了以SM-9018, Risperidone,Ziprasidone， Seroquel, Olanzapine等治療由腦血管障礙導(dǎo)致的精神障礙的藥物組合物，并指出了結(jié)果表明該類(lèi)化合物確實(shí)能起到確切的療效。
EP0385237公開(kāi)了新的藥用化合物布南色林及其制備方法，以及其治療精神神經(jīng)疾病的用途。布南色林的化學(xué)名為[2- (4-乙基-l-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫芳辛并[b]吡啶]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示
EP0385237還公開(kāi)了采用玉米淀粉，乳糖，晶狀纖維素，羥丙纖維素等作為藥用輔料以布南色林為活性成分的藥物組合物。然而采用EP0385237公開(kāi)的技術(shù)方案病不能獲得穩(wěn)定的適宜臨床使用的制劑產(chǎn)品，不能滿足產(chǎn)業(yè)化的需要。
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物可進(jìn)一步用于制備口服固體制劑。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，含有不少于10%重量的弱堿性物質(zhì)作為填充劑，為活性物質(zhì)提供pH為7-9的堿性穩(wěn)定環(huán)境。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，含有無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿等弱堿性物質(zhì)。無(wú)機(jī)堿可選自鈉或鉀的檸檬酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，苯甲酸鹽和抗壞血栓鹽，以及碳酸鈣和碳酸鎂；有機(jī)堿可選如N-甲基葡萄糖胺，鳥(niǎo)嘌呤和精氨酸的胺類(lèi)物質(zhì)。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，含有的堿性物質(zhì)選自磷酸鹽或碳酸鹽的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，含有的堿性物質(zhì)為磷酸氫鈣。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，其中還含有大于約30%重量的稀釋劑或稀釋劑的組合。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，其中還可含有作為稀

發(fā)明內(nèi)容
4釋劑乳糖單水合物、無(wú)水乳糖或微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，其中還可以加入潤(rùn)滑劑，助流劑等其他輔料。
本發(fā)明提供一種包含布南色林或其可藥用鹽的組合物，可以為片劑、膠囊顆粒劑的形式存在。
本發(fā)明的藥物組合物，可通過(guò)濕法或干法造粒制備，另外本領(lǐng)域其他已知的任意造粒技術(shù)都可以用于本發(fā)明的目的。
該組合物也可以添加適量的矯味劑和崩解劑制備成口腔崩解片，所述的矯味劑包括三氯蔗糖、艾賽蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一種或多種混合物。所述的崩解劑如低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉。壓制口腔崩解片時(shí)所加填充劑如糖醇類(lèi)、淀粉、微晶纖維素，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、氫化植物油和輕硅酸酐。
實(shí)施例
本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:
布南色林 5g甘露醇 25g乳糖 30g磷酸氫鈣 25g微晶纖維素 14g
_硬脂酸鎂_^_
制成 1000片
制備工藝
布南色林粉碎過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素分別過(guò)80目篩，硬脂酸鎂過(guò)60目。按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加入水制軟材，過(guò)18目篩，于55'C烘箱中干燥后，過(guò)24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻圧片，每片含布南色林5mg。實(shí)施例2:
布南色林
甘露醇
乳糖
碳酸氫鈉
微晶纖維素
微粉硅膠
5g 25g 35g 20g 14g lg
制成 1000粒
制備工藝
布南色林粉碎過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素分別過(guò) 80目篩，按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加入水制軟材，過(guò)18目篩，于55 'C烘箱中干燥后，過(guò)24目篩整粒，得到色澤均勻飽滿的顆粒，加入處方量的微 粉硅膠，混勻，裝入膠囊殼中。每粒含布南色林5mg。 實(shí)施例3:
布南色林
甘露醇
乳糖
微晶纖維素
低取代羥丙基纖維素
硬脂酸鎂
10g 35g 15g 20g 10g 8g 2g
制成 1000片
制備工藝
布南色林粉碎過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、低取代 羥丙纖維素分別過(guò)80目篩，按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加入水制軟材， 過(guò)18目篩，于55r烘箱中干燥后，過(guò)24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂， 混勻，圧片。每粒含布南色林10mg對(duì)比實(shí)施例l:
布南色林5g
乳糖10g
玉米淀粉57g
晶狀纖維素25g
羥丙纖維素2g
微粉硅膠0. 5g
硬脂酸鎂0. 5g
制成1000片
制備工藝
布南色林粉碎過(guò)ioo目篩，乳糖、玉米淀粉、晶狀纖維素、羥丙纖維素分別 過(guò)80目篩，按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加入水制軟材，過(guò)18目篩，于 55'C烘箱中干燥后，過(guò)24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻， 圧片。
對(duì)比實(shí)施例2:
布南色林 5g 乳糖 50g 玉米淀粉 30g 羥丙纖維素 14g 微粉硅膠 0.5g
_硬脂酸鎂__
制成 1000粒
制備工藝
布南色林粉碎過(guò)100目篩，乳糖、玉米淀粉、羥丙纖維素分別過(guò)80目篩， 按處方量在快速攪拌制粒機(jī)中混合，加入水制軟材，過(guò)18目篩，于55'C烘箱中 干燥后，過(guò)24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻，灌裝膠囊。將實(shí)施例1 3、對(duì)比實(shí)施例1~2中生產(chǎn)的制劑在加速實(shí)驗(yàn)(溫度40士2'C， 濕度75%±5%)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(溫度25士2。C，濕度60%±5%)中有關(guān) 物質(zhì)增長(zhǎng)情況分別示于表l、表2中。
表1.加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果
l個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月
實(shí)施例1_———
實(shí)施例2一———
實(shí)施例3__——
對(duì)比實(shí)施例1--++
對(duì)比實(shí)施例2一++++
表2.長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
o個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月
實(shí)施例1——————
實(shí)施例2——————
實(shí)施例3———一——
對(duì)比實(shí)施例1——-++++
對(duì)比實(shí)施例2一_++++++
注- 一有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)與0天相比不超過(guò)0.05% +:有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)與0天相比超過(guò)0.1% ++:有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)與0天相比超過(guò)0.5%
因此，從表1 表2所示的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的含有布南色林的口服固
體組合物相對(duì)穩(wěn)定，同時(shí)其他各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果也證明由該組合物制備的制劑很穩(wěn) 定，因此是一種優(yōu)良的制劑。
8
權(quán)利要求
1、一種包含的化學(xué)名為[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶]或其可藥用鹽的組合物，含有不少于10％重量的弱堿性物質(zhì)。
2、 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的弱堿性物質(zhì)為磷酸鹽或碳酸鹽的一種或幾種的混合物。
3、 如權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述弱堿性物質(zhì)為磷酸氫鈣。
4、 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中還包含大于約30%重量的稀釋劑或稀釋劑的組合。
5、 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的稀釋劑選自乳糖單水合物、無(wú)水乳糖或微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。
6、 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中還可以加入潤(rùn)滑劑，助流劑等其他輔料，可以片劑或膠囊形式存在。
全文摘要
一種包含的化學(xué)名為[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶]或其可藥用鹽的組合物及其制備方法，其含有不少于10％重量的堿性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。本發(fā)明的組合物，具有良好的穩(wěn)定性，能阻斷5-羥色胺-2受體和多巴胺-2受體，可用于治療精神分裂癥。
文檔編號(hào)A61K47/02GK101530412SQ20081010163
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2008年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日
發(fā)明者田瑞琴 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司