專利名稱：用于治療對多巴胺D₃受體調(diào)節(jié)產(chǎn)生反應(yīng)的病癥的1，2，4-三嗪-3，5-二酮化合物的制作方法
用于治療對多巴胺D3受體調(diào)節(jié)產(chǎn)生反應(yīng)的病癥的1，2， 4-三嗪-3，5-二酮化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新穎的1，2，4_三嗪-3，5-二酮化合物，特別涉及本文所述的式(I)化 合物。所述化合物具有有價值的治療性能，特別適用于治療對多巴胺D3受體調(diào)節(jié)產(chǎn)生反應(yīng) 的疾病。神經(jīng)元尤其通過G蛋白偶聯(lián)受體獲得其信息。許多物質(zhì)通過這些受體發(fā)揮其作 用。其中之一是多巴胺。已證實發(fā)現(xiàn)多巴胺的存在及其作為神經(jīng)遞質(zhì)的生理學(xué)功能。多巴 胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的病癥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述疾病包括例如精神分裂癥、抑郁癥和帕 金森氏病。用與多巴胺受體相互作用的藥物對這些疾病以及其它疾病進(jìn)行治療。直到1990年，藥理學(xué)上已明確定義了多巴胺受體的兩個亞型，稱為Di和D2受 體。更最近一些，發(fā)現(xiàn)了第三個亞型，即，D3受體，D3受體表現(xiàn)出介導(dǎo)抗精神病藥和抗帕 金森氏病藥物的一些作用(J. C. Schwartz 等，“The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics", NovelAntipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer 編著，Raven Press, New York 1992，第 135-144 頁；M. Dooley 等，Drugs and Aging 1998，12 :495_514 ;J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001,90 :231_59, "The DopamineD3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs，，)。此后，己多 巴胺受體分成兩個家族。一方面是由D2、D3和D4受體組成的D2族，另一方面是由Di和D5受 體組成的0工族。盡管Di和D2受體分布廣泛，但D3受體似乎被區(qū)域選擇性表達(dá)。因此，這些受 體優(yōu)先發(fā)現(xiàn)于邊緣系統(tǒng)(limbic system)和中腦邊緣(mesolimbic)多巴胺系統(tǒng)的投射 區(qū)(projection regions)(特別是伏隔核)中，但也發(fā)現(xiàn)于其它區(qū)域，例如扁桃體中。由 于這種相當(dāng)程度的區(qū)域選擇性表達(dá)，認(rèn)為03受體是具有極少副作用的靶標(biāo)，假設(shè)在選擇 性D3配體具有已知的抗精神病藥的性能的同時，不會有多巴胺D2受體介導(dǎo)的神經(jīng)性副 作用(P.Sokoloff 等，Arzneim. Forsch./DrugRes. 42(1) 224 (1992), "Localization and Function of the D3 DopamineReceptor，，；P. Sokoloff 等，Nature, 347 :146 (1990), "Molecular Cloningand Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target forNeuroleptics，，)。之前在許多情況下已經(jīng)描述了對多巴胺D3受體具有親和性的雜環(huán)化合物， 例如在 W0 96/02246、W0 96/02519、W0 96/02520、W0 99/02503、W0 2004/080981, W0 2004/108706、W0 2005/118558、W0 2005/118571 以及 W0 2006/015842 中。這些化合物對 多巴胺D3受體具有高度親和性，并因此被提議為適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺撼的是， 它們對03受體的選擇性并非總是令人滿意的。此外，這些化合物中的一些具有不利的DMPK 特性(profile) (DMPK 代謝穩(wěn)定性和藥物代謝動力學(xué))，特別是在微粒體穩(wěn)定性和體內(nèi)半 衰期或差的生物利用度方面。因此，目前需要提供新化合物，其對 受體具有改進(jìn)的選擇 性或者具有改進(jìn)的藥理學(xué)特性，例如有利的DMPK特性和/或高度的生物利用度。US 5，977，106描述了作為5-羥色胺能5HT1受體的配體的1，2，4-三嗪-3，5-二酮化合物。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些1，2，4-三嗪-3，5- 二酮化合物對多巴胺D3受體表現(xiàn)出令人驚訝和 意想不到的程度的高選擇性結(jié)合和有利的DMPK特性，特別在代謝穩(wěn)定性方面(例如，通過 微粒體穩(wěn)定性和/或體內(nèi)半衰期來確定)。此類化合物為具有通式I的那些化合物、它們的 生理上可耐受的鹽、及它們的互變異構(gòu)體和N-氧化物 其中A為鏈長為4至6個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，所述烴鏈?zhǔn)俏慈〈?、?被1、2或3個甲基取代；R1選自氫、CrC3烷基和氟化CrC3烷基；R2為氫、鹵素、氰基ji-Q烷基、Ci-Q烷氧基、氟化CfQ烷基或氟化CfQ烷氧基；R3選自支鏈c4-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基；以及R4為CfQ烷基、c3-c6環(huán)烷基、氟化CfQ烷基和氟化c3-c6環(huán)烷基。因此，本發(fā)明涉及通式I的1，2，4_三嗪-3，5_ 二酮化合物及其生理上耐受的鹽， 涉及I的互變異構(gòu)體及其生理上耐受的鹽，涉及化合物I的N-氧化物及其生理上耐受的
Trrt. o本發(fā)明還涉本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含選自式I的1，2，4-三嗪-3，5- 二酮 化合物、其生理上耐受的鹽、I的互變異構(gòu)體、式I化合物的生理上耐受的鹽、及其N-氧化 物的至少一種活性化合物，適當(dāng)時，連同生理上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。本發(fā)明還涉及用于治療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑作用產(chǎn)生反應(yīng) 的病癥的方法，所述方法包括對有需要的受治者(subject inneed thereof)施用有效量的 至少一種活性化合物，所述化合物選自式I的1，2，4_三嗪-3，5-二酮化合物、其生理上耐 受的鹽、I的互變異構(gòu)體、式I化合物的生理上耐受的鹽、及其N-氧化物。發(fā)明詳述對多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的作用產(chǎn)生反應(yīng)的疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥 和疾病，特別是情感障礙、神經(jīng)癥性障礙、應(yīng)激障礙和軀體型障礙以及精神病，尤其是精神 分裂癥、抑郁癥、雙相型障礙、物質(zhì)濫用(也稱為藥物濫用)、癡呆、重癥抑郁障礙、焦慮癥、 孤獨癥、伴有或沒有多動障礙的注意力缺陷和人格障礙。另外，03介導(dǎo)的疾病可包括腎功 能障礙，特別是糖尿病(例如diabetes mellitus)引起的腎功能障礙，也稱為糖尿病腎病 (參見 W0 00/67847)。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種具有文章開頭所述含義的通式I的化合物可用于治療上 述適應(yīng)癥。若式I化合物具有一個或多個不對稱中心，則還可能使用對映異構(gòu)體混合物(特 別是外消旋體)、非對映異構(gòu)體混合物和互變異構(gòu)體混合物；然而優(yōu)選各自(respective) 基本純的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
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同樣可能使用式I化合物的生理上耐受的鹽，尤其是與生理上耐受的酸的酸加 成鹽。合適的生理上耐受的有機酸和無機酸的實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具 有1至12個碳原子的有機磺酸(例如(；-(；-烷基磺酸，例如甲磺酸；環(huán)脂族磺酸、例如 S-(+)-10-樟腦磺酸；和芳族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸)、二羧酸和三羧酸、具有2至 10個碳原子的羥基羧酸(例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、粘酸、乳酸、酒石酸、檸檬 酸、乙醇酸和己二酸)、以及順式和反式肉桂酸、糠酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于 "Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in Drug Research],第 10 卷，第 224ff.頁，Birkhauser Verlag，Basel 和 Stuttgart，1966” 中。式 I 化合物的生理上耐受 的鹽可作為單鹽、二鹽、三鹽和四鹽存在，即它們可在每1分子式I中含有1、2、3或4個上 述酸分子。所述酸分子可以以它們的酸性形式存在或作為陰離子存在。本文所用的Q-Q烷基為具有1、2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的 實例為甲基、乙基、正丙基以及異丙基。本文所用的Ci-Q烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基(1，1_二甲基乙基)、正戊 基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1_ 二甲基丙基、1，2_ 二甲基丙基、n-己基、2-己 基、2-甲基戊基等。本文所用的氟化CfC3烷基為具有1、2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少 一個(例如1、2、3、4或5個)氫原子或所有氫原子被氟原子置換。此類基團的實例為氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2_四氟乙基、 3，3，3_三氟丙基、1-甲基-2-氟乙基、1-甲基-2，2-二氟乙基、1-甲基_2，2，2_三氟乙基 和 1，1，1，3，3，3_ 六氟丙-2-基。本文所用的Q-Q烷氧基為具有1、2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基通過 氧原子與分子的其余部分結(jié)合。此類基團的實例為甲氧基和乙氧基。本文所用的氟化CfC3烷氧基為如上所定義的CfC3烷氧基，其中至少一個(例如 1、2、3、4或5個)氫原子被氟原子置換。此類基團的實例為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基。本文所用的C3_C6環(huán)烷基為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)脂族基團，其實例為環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。本文所用的氟化C3_C6環(huán)烷基為如上所定義的具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)脂族基 團，其中至少一個(例如1、2、3、4或5個)氫原子被氟原子置換。此類基團的例子為1-氟 環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、2，2- 二氟環(huán)丙基、1-氟環(huán)丁基、2-氟環(huán)丁基、2，2- 二氟環(huán)丁基、3-氟 環(huán)丁基、2，3- 二氟環(huán)丁基、3，3- 二氟環(huán)丁基等。鏈長為4至6個碳原子的飽和或不飽和烴鏈包括1，4_烷二基(alkanediyl)、1， 5-烷二基以及1，6_烷二基，例如丁烷-1，4- 二基、戊烷-1，5- 二基以及己烷-1，6- 二基； 和 1，4_ 烯二基(alkenediyl)、l，5_ 烯二基以及 1，6_ 烯二基，例如丁 _2_ 烯-1，4_ 二基、 戊-2-烯-1，5-二基、己-2-烯-1，6-二基以及己-3-烯-1，6-二基，其中鏈長為4至6個碳 原子的不飽和烴鏈可以是未取代的或被1、2或3個甲基取代，例如1-甲基丁烷-1，4-二基、 1-甲基戊烷-1，5- 二基、1-甲基己烷-1，6- 二基、1，1- 二甲基丁烷-1，4- 二基、1，1- 二甲 基戊烷-1，5- 二基、1，1- 二甲基己烷-1，6- 二基、2-甲基丁烷-1，4- 二基、2-甲基戊烷-1，5-二基、3-甲基戊烷-1，5-二基、2-甲基己烷-1，6-二基、3-甲基己烷-1，6-二基、2，2_ 二 甲基丁烷-1，4-二基、2-甲基丁-2-烯-1，4-二基、2-甲基戊-2-烯-1，5-二基、2-甲基 戊-3-烯-1，5-二基等。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物， 其中 A 選自(ch2) 4、ch2-ch2-ch(ch3) -ch2、ch2-ch(ch3) -ch2-ch2、順式 ch2-ch = ch-ch2、反式 ch2-ch = ch-ch2、順式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3)= ch-ch2 以及反式 ch2-c(ch3) = ch-ch2，特別是(ch2)4。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物， 其中R1為氫。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物， 其中R2選自氫、甲基、乙基、氟化Ci-烷基、氟或氯。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，R2為 氫。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R2為甲基。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物， 其中，R3為支鏈C4-C6烷基，特別是叔丁基。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物， 其中R4為氟化烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，特別是氟化Q烷基，更優(yōu)選三 氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，更優(yōu)選其中式I中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4中至少兩個(特別是 至少三個、尤其是至少4個)具有作為優(yōu)選含義給出的含義的那些化合物。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和 N-氧化物，其中變量 A、R1、R2、R3、R4 具有下列含義A 為(CH2)4、CH2_CH2_CH(CH3)_CH2、 ch2-CH(CH3)-CH2-CH2、順式 CH2-CH = CH-CH2、反式 CH2-CH = CH-CH2、順式 CH2-CH = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3) = ch-ch2、反式 ch2-c(ch3)= ch-ch2，特別是(ch2)4 ；R1 為氫；R2為氫、甲基、乙基、氟化烷基、氟或氯，特別是氫或甲基；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化CfQ烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，優(yōu)選氟化Q烷基，特別是
三氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，更優(yōu)選的是其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物A 為(CH2) 4、CH2-CH2-CH (CH3) _CH2、CH2_CH (CH3) _CH2_CH2、順式 CH2_CH = CH_CH2、反
式 ch2-ch = ch-ch2、順式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3) =ch-ch2、反式 ch2-c(ch3) = ch-ch2，特別是(ch2)4 ；R1 為氫；R2 為氫；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化CfQ烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，優(yōu)選氟化CfQ烷基，特別
是三氟甲基。
在本發(fā)明的化合物中，同樣更優(yōu)選其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物A 為(CH2) 4、CH2-CH2-CH (CH3) _CH2、CH2_CH (CH3) _CH2_CH2、順式 CH2_CH = CH_CH2、反
式 ch2-ch = ch-ch2、順式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3) =ch-ch2、反式 ch2-c(ch3) = ch-ch2，特別是(ch2)4 ；R1 為氫；R2為甲基；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化Q-Q烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，優(yōu)選氟化Q-Q烷基，特別
是三氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，同樣更優(yōu)選其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物A 為(CH2)4;R1 為氫；R2為氫、甲基、乙基、氟化烷基、氟或氯，特別是氫或甲基；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化CfQ烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，優(yōu)選氟化Q烷基，特別是
三氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，同樣更優(yōu)選其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物 A 為(ch2)4、ch2-ch2-ch(CH3) _ch2、ch2_ch(chs) -ch2-ch2、順式 ch2-ch = ch-ch2、反 式 ch2-ch = ch-ch2、順式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3) =ch-ch2、反式 ch2-c(ch3) = ch-ch2，特別是(ch2)4 ；R1 為氫；R2為氫、甲基、乙基、氟化Ci-烷基、氟或氯，特別是氫或甲基；R3為叔丁基；以及R4為氟化Q-Q烷基、正丙基、正丁基或環(huán)丁基、叔丁基，優(yōu)選氟化烷基，特別是
三氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，同樣更優(yōu)選其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物A 為(CH2) 4、CH2-CH2-CH (CH3) _CH2、CH2_CH (CH3) _CH2_CH2、順式 CH2_CH = CH_CH2、反
式 ch2-ch = ch-ch2、順式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、反式 ch2-ch = c(ch3)-ch2、順式 ch2-c(ch3) =ch-ch2、反式 ch2-c(ch3) = ch-ch2，特別是(ch2)4 ；R1 為氫；R2為氫、甲基、乙基、氟化烷基、氟或氯，特別是氫或甲基；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化烷基，特別是三氟甲基。在本發(fā)明的化合物中，同樣更優(yōu)選其中變量A、! 1、! 2、! 3、! 4具有下列含義的那些化 合物
A 為(CH2)4;R1 為氫；R2為氫或甲基，特別是氫；R3為支鏈C4_C6烷基，特別是叔丁基；以及R4為氟化CfQ烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基，優(yōu)選氟化烷基，特別是
三氟甲基。根據(jù)本發(fā)明的化合物的實例包括下列化合物及其生理上耐受的鹽和其互變異構(gòu) 體2- {4- [4- (2-叔丁基 _6_ 三氟甲基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_ [1， 2,4]三嗪-3，5-二酮；2- {4-[4- (2-叔丁基-6-丙基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} _2H_[1，2,4] 三嗪-3，5-二酮；2-{4-[4-(2，6- 二叔丁基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_[1，2，4]三 嗪-3，5-二酮；2- {4- [4- (2-叔丁基 _6_ 環(huán)丁基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_ [1，2， 4]三嗪-3，5-二酮；2- {4-[4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} _6_甲 基-2H-[1，2，4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽；2-{4-[4-(2-叔 丁基-6-丙基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基}_6_ 甲 基-2H-[1，2，4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽；2- {4-[4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} ~4~甲 基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。以類似于文獻(xiàn)中已知的方法來制備根據(jù)本發(fā)明的化合物I。通過方案1中所描述 的2-取代的1，2，4_三嗪-3，4- 二酮化合物II與4-哌嗪-1基-嘧啶化合物III的反應(yīng) 提供獲得根據(jù)本發(fā)明的化合物的一種重要方法。方案1 在方案1中，R1、R2、R3、R4以及A具有前述含義。L為可被親核取代的離去基團。 合適的可被親核取代的離去基團的實例為氯、溴或碘，磺酸烷基酯或磺酸芳基酯，例如甲磺 酸酯、甲苯磺酸酯。反應(yīng)必需的反應(yīng)條件符合通常用于親核取代的反應(yīng)條件。所述反應(yīng)條 件與W02004/080981和W0 2005/118558中描述的那些相似，可從這些文獻(xiàn)中獲取，或從本 申請的工作實施例獲取所述條件。可通過使式IV的受保護的3，5-二羥基-1，2，4-三嗪化合物與化合物L(fēng)' _A_L反 應(yīng)來制備其中R1為氫的式II的化合物，其中A如上所定義，L和L'為可被親核取代的離去基團。方案2:
(IV)(II: W = H)在方案2中，R2和A具有前述含義。合適的可被親核取代的離去基團的實例為方 案1中提到的離去基團。L和L'優(yōu)選彼此不同并且在反應(yīng)性上不同。例如，L'為溴或碘， L為氯。PG是0H-保護基團，可通過水解將其裂解，例如三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷 基)、或C2-C4-烷基二甲基甲硅烷基。根據(jù)方案2的步驟1的反應(yīng)所必需的反應(yīng)條件符合通常用于親核取代的反應(yīng)條 件。所述反應(yīng)條件與W0 2004/080981和W0 2005/118558中描述的那些相似，可從這些文獻(xiàn) 中獲取，或從本申請的工作實施例獲取所述條件?？赏ㄟ^使從化合物IV與化合物L(fēng)' -A-L 的反應(yīng)所獲得的反應(yīng)混合物與水反應(yīng)來簡單實現(xiàn)水解。由此，獲得式II的化合物，其中R1 為氫?？墒乖摶衔颕I與烷化劑反應(yīng)，以引入與氫不同的基團R1?；蛘?，可通過US 5，977，106中描述的方法來制備化合物II。式III 化合物例如從 W0 99/02503、W0 2004/080981、W02004/108706、W0 2005/118558,W0 2005/118571以及W02006/015842而眾所周知，或可通過其中描述的方法 來制備。式IV化合物例如從以下文獻(xiàn)而已知(i) Tann等，J. Org. Chem. (1985)， 3644-3647 ； (ii) Singh 等，Synthesis (1990)，520-522，或可使用常規(guī)的 0-保護方法從相應(yīng) 的1，2，4-三嗪-3，5-二酮開始來制備，所述常規(guī)方法例如？..1(0(^611吐土，“ Protecting Groups"，第 2 版，Georg ThiemeVerlag Stuttgart 2000，第 28 至 41 頁及其引用的相關(guān)文 獻(xiàn)中所描述?？赏ㄟ^用氧化劑處理式I化合物來獲得式I化合物的N-氧化物，所述氧化劑特別 是無機或有機過氧化物或氫過氧化物(例如過氧化氫)或過羧酸，例如過乙酸、過苯甲酸或 間-氯過苯甲酸。除非另有說明，否則通常在溶劑中于室溫至所用溶劑的沸點的溫度下進(jìn)行上述反 應(yīng)?；蛘撸墒褂梦⒉▽⒎磻?yīng)所需要的活化能引入反應(yīng)混合物中，已證明這樣做是有價值 的，特別是在通過過渡金屬催化的反應(yīng)的情況下(關(guān)于使用微波的反應(yīng)，參見Tetrahedron 2001，57，第 9199ff.頁，第 9225ff.頁和通用方法，“Microwaves in Organic Synthesis"，Andr6Loupy (編著)，Wiley-VCH 2002)?？墒褂玫娜軇┑膶嵗秊槊?，例如二乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃； 非質(zhì)子極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲氧基乙烷和乙腈；芳族烴，例如甲苯和 二甲苯；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；酯，例 如乙酸乙酯和丁酸甲酯；羧酸，例如乙酸或丙酸；以及醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇 和丁醇。
需要的話，有可能存在堿，以便中和反應(yīng)中釋放的質(zhì)子。合適的堿包括無機堿，例 如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；醇鹽，例如甲醇鈉或乙醇鈉；堿金屬氫化物，例如 氫化鈉；有機金屬化合物，例如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物；以及有機氮堿，例如三乙胺 或吡啶。后面的化合物可同時擔(dān)當(dāng)溶劑。以常規(guī)方式分離粗產(chǎn)物，例如通過過濾、蒸餾去除溶劑或從反應(yīng)混合物萃取等?？?以常規(guī)方式純化所得化合物，例如通過從溶劑中重結(jié)晶、通過色譜法或通過轉(zhuǎn)化為酸加成
Trrt. o以常規(guī)方式通過將游離堿與相應(yīng)的酸混合來制備酸加成鹽，適當(dāng)時，以有機溶劑 中的溶液形式來進(jìn)行，所述溶劑例如低級醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醚，例如 甲基叔丁基醚或二異丙基醚；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；或者酯，例如乙酸乙酯。例如， 將式I的游離堿和適量的相應(yīng)酸(例如每摩爾式I化合物1-4摩爾酸)溶于合適的溶劑 中，優(yōu)選在低級醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中。必要時，可應(yīng)用加熱來溶解固體。 可加入其中式I的酸加成鹽不可溶的溶劑(抗溶劑)，以將鹽沉淀。合適的抗溶劑包括 crc4-脂族酸的c「c4-烷基酯，例如乙酸乙酯；脂族烴和環(huán)脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷、庚烷 等；二-Ci-C；-烷基醚，例如甲基叔丁基醚或二異丙基醚?？蓪⒉糠挚谷軇┗蛩锌谷軇┘?入到鹽的熱溶液中，并冷卻由此獲得的溶液；然后加入剩余的抗溶劑直到母液中的鹽濃度 低至約10mg/L或更低。本發(fā)明的式I化合物為令人驚奇的高選擇性多巴胺D3受體配體。由于它們對其它 受體(例如Di受體、D4受體、a 1-腎上腺素能受體和/或a 2-腎上腺素能受體、毒蕈堿能 (muscarinergic)受體、組胺受體、阿片受體、特別是多巴胺D2受體)的親和性低，可預(yù)期這 些化合物產(chǎn)生的副作用比經(jīng)典精神安定藥(D2受體拮抗劑)少。以通常低于lOOnMOimol/L)、優(yōu)選低于50nM、特別是低于lOnM的極低體外&值反 映本發(fā)明化合物對D3受體的高親和性。[1251]_碘代舒必利(iodosulpride)的置換可例如 用于測定對D3受體的親和性的受體結(jié)合研究中。本發(fā)明化合物對D2受體相對于D3受體的選擇性表示為& (D2) (D3)，其通常為至 少20，優(yōu)選至少50。[3H]SCH23390、[125I]碘代舒必利或[1251]螺哌隆(spiperone)的置換 可用于例如實施D”D2和D4受體的受體結(jié)合研究中。由于這些化合物的結(jié)合特性，它們可用于治療對多巴胺D3配體有反應(yīng)的疾病 或病癥，即，預(yù)期它們可有效治療其中對多巴胺d3受體發(fā)揮影響(調(diào)節(jié))，導(dǎo)致臨床表現(xiàn) (clinical picture)改善或者該疾病被治愈的那些醫(yī)學(xué)病癥或疾病。這些疾病的實例為中 樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病理解為影響脊髓(特別是腦)的病癥。在本發(fā)明含義 中，術(shù)語“病癥”表示障礙(disturbance)和/或異常，它們通常被認(rèn)為是病理狀況或病理 機能，并且其本身可表現(xiàn)出特定的征兆、癥狀和/或機能障礙。雖然本發(fā)明的治療可直接針對個別病癥(即異?；虿±頎顩r)，但可根據(jù)本發(fā)明 治療的也可能是若干異常，其可在原因上彼此關(guān)聯(lián)，結(jié)合為模式或綜合征。可根據(jù)本發(fā)明治療的病癥特別是精神障礙和神經(jīng)癥性障礙。這些障礙特別包括 器質(zhì)性障礙，包括癥狀性障礙，例如急性外源性反應(yīng)型精神病，或者器質(zhì)性或外源性原因 的伴隨性精神病(attendant psychoses)，例如與代謝障礙、感染和內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)；內(nèi)源性精神病，例如精神分裂癥和分裂型及妄想性障礙；情感障礙，例如抑郁癥、重癥抑郁障礙、躁 狂癥和/或躁狂抑郁癥；上述障礙的混合形式；神經(jīng)癥性障礙和軀體型障礙以及應(yīng)激相關(guān) 的障礙；分離型障礙(dissociative disturbance)，例如意識喪失、意識模糊、雙重意識和 人格障礙；孤獨癥；注意力和覺醒/睡眠行為方面的障礙，例如行為障礙和情緒障礙，它們 發(fā)作于兒童期和青少年時期，例如兒童多動癥；智力缺陷，例如注意力障礙(伴有多動癥或 沒有多動癥的注意力缺陷障礙)；記憶障礙和認(rèn)知障礙，例如學(xué)習(xí)和記憶減退(認(rèn)知功能 減退)、癡呆、嗜眠癥和睡眠障礙，例如不寧腿綜合癥；發(fā)育障礙；焦慮狀態(tài)；譫妄；性功能障 礙，例如男性陽萎；攝食障礙，例如厭食癥或貪食癥；成癮；雙相型障礙；以及其它未指明的 精神障礙?？筛鶕?jù)本發(fā)明治療的病癥還包括帕金森氏病和癲癇，特別是與之相關(guān)的情感障 礙。還可治療的是成癮性疾病(物質(zhì)濫用)，即，由濫用抗精神病物質(zhì)(例如藥物或 麻醉品)引起的精神病癥和行為障礙，以及其它成癮行為，例如賭博(gaming)成癮和/ 或未其它分類的沖動控制障礙。成癮物質(zhì)的實例包括阿片類，例如嗎啡、海洛因和可待 因；可卡因；尼古丁 ；乙醇；與GABA氯離子(chloride)通道復(fù)合物相互作用的物質(zhì)；鎮(zhèn)靜
劑、催眠藥和安定藥，例如苯并二氮雜$類；LSD ；大麻素類；精神運動性興奮劑，例如3， 4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺(迷魂藥)；苯丙胺和苯丙胺樣物質(zhì)，例如哌甲酯；以及其 它興奮劑包括咖啡因。特別要考慮的成癮物質(zhì)為阿片類、可卡因、苯丙胺或苯丙胺樣物質(zhì) (amphetamine-like substances)、尼古丁禾口乙酉享。關(guān)于成癮疾病的治療，特別優(yōu)選本發(fā)明式I的那些化合物，其本身沒有任何促精 神病藥(psychotropic)的效果。這種效果還可在使用大鼠的試驗中觀察到，在對大鼠給予 可根據(jù)本發(fā)明使用的化合物后，減少對它們本身的精神活性藥物(例如可卡因)給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物適用于治療至少部分原因?qū)儆诋惓；钚缘?多巴胺D3受體的病癥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在權(quán)宜(expedient)醫(yī)療意義上，通過優(yōu)選外原性給予 的結(jié)合配偶體(binding partners)(配體)與多巴胺D3受體的結(jié)合，治療直接針對(特別 是)可受影響的那些疾病?？捎帽景l(fā)明化合物治療的疾病常常表征為進(jìn)行性發(fā)展，S卩，上述病癥隨時間進(jìn)程 而變化；通常，嚴(yán)重程度增加而病癥可能彼此合并或者可能出現(xiàn)除已經(jīng)存在的那些病癥之 外的其它病癥。本發(fā)明化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥相關(guān)的許多征兆、癥狀和/或功 能障礙，特別是上述病癥。這些征兆、癥狀和/或功能障礙包括例如與現(xiàn)實的關(guān)系紊亂、 缺乏洞察力以及滿足常規(guī)社交標(biāo)準(zhǔn)或生活需求的能力、體溫變化、個體內(nèi)驅(qū)力(drives) 變化(例如饑餓、睡眠、渴感等)、以及心境方面變化、觀察和結(jié)合能力障礙、人格變化，特 別是情緒不穩(wěn)；幻覺；自我失調(diào)(ego-disturbances)；心煩意亂；矛盾意向；自閉癥；人格 角軍體禾口錯誤感覺(depersonalization and false perceptions)；妄想觀念(delusional ideas)；吟唱言語(chanting speech)；聯(lián)帶運動不足；短步幅步態(tài)；軀干和四肢彎曲姿 勢；震顫；缺乏面部表情；言語單調(diào)；抑郁癥；情感淡漠；自發(fā)性和決定性受阻(impeded spontaneity anddecisiveness)；聯(lián)想能力缺乏；焦慮癥；神經(jīng)性激動；口吃；社交恐懼癥；驚恐障礙；與依賴性有關(guān)的戒斷癥狀；手形綜合征；興奮和混亂狀態(tài)；心煩、運動 障礙綜合征和抽搐病癥，例如亨廷頓舞蹈病(Huntington’ schorea)和圖雷特綜合征 (Gilles-de-la-Tourette’ s syndrome)；眩暈綜合征，例如外周位置性眩暈、旋轉(zhuǎn)性眩暈和 振動眩暈；憂郁癥；癔?。灰刹“Y等。在本發(fā)明的含義內(nèi)，治療還包括預(yù)防性治療(預(yù)防)，特別是復(fù)發(fā)性預(yù)防或階 段性預(yù)防，以及急性或慢性征兆、癥狀和/或功能障礙治療。治療可以是癥狀導(dǎo)向治療 (orientated symptomatically)，例如抑制癥狀。其可經(jīng)短時間實現(xiàn)(effected)，可以是中 期導(dǎo)向治療或者可以是長期治療，例如在維持治療方面中。令人驚奇的是，當(dāng)施用本發(fā)明化合物時可達(dá)到超過lOOOng/g、特別是超過 3000ng/g的高的腦水平(大鼠中測定為Cmax值)。因此，本發(fā)明的化合物顯示了較好的生 物利用度。因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別用于治療情感障礙； 神經(jīng)癥性障礙、應(yīng)激障礙和軀體型障礙以及精神病，特別用于治療精神分裂癥和雙相型障 礙。由于本發(fā)明化合物I對03受體的高選擇性，因此它們還適用于治療腎功能障礙， 特別是糖尿病引起的腎功能障礙(參見WO 00/67847)，尤其是糖尿病性腎病。另外，本發(fā)明化合物可以具有其它藥理學(xué)和/或毒理學(xué)性質(zhì)，這些特性使得它們 特別適用于開發(fā)成為藥物。作為實例，可預(yù)期對HERG受體具有低親和性的式I化合物具有 降低誘發(fā)QT間期延長(認(rèn)為是導(dǎo)致心律失常風(fēng)險的一個預(yù)測因子(predictor))的可能性 (關(guān)于QT間期延長的論述參見例如A. Cavalli等，J. Med. Chem. 2002，45 :3844_3853及其中 引用的文獻(xiàn)；HERG分析可從GENION Forschungsgesellschaft mbH，漢堡，德國商購獲得)。在治療方面中，本發(fā)明所述化合物的用途涉及方法。在該方法中，將有效量的一種 或多種化合物(通常按照藥學(xué)和獸醫(yī)學(xué)實踐配制)給予所治療的個體，所述個體優(yōu)選為哺 乳動物，特別是人、生產(chǎn)性動物或馴養(yǎng)動物。是否需要此類治療，以及該治療采用何種的形 式，這取決于個體情況，并經(jīng)過醫(yī)學(xué)評估(診斷)，其考慮到所存在的征兆、癥狀和/或功能 障礙；發(fā)展特定征兆、癥狀和/或功能障礙的風(fēng)險；以及其它因素。通常，通過每天單次給藥或者重復(fù)給藥來實現(xiàn)治療，其中適當(dāng)時，與其它活性化合 物或者含有活性化合物的制劑一起給藥或者交替給藥，以致為所治療個體提供以下日劑 量在口服情況下，優(yōu)選為大約0. Ol-lOOOmg/kg體重，更優(yōu)選0. l-1000mg/kg體重，或者在 胃腸外給藥的情況下，大約0. Ol-lOOmg/kg體重，更優(yōu)選0. l-100mg/kg體重。本發(fā)明還涉及用于治療個體(優(yōu)選哺乳動物且特別是人、農(nóng)場動物或馴養(yǎng)動物) 的藥物組合物產(chǎn)品。因此，通常以藥物組合物形式給予化合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上 可接受的賦形劑連同至少一種本發(fā)明化合物，適當(dāng)時，以及其它活性化合物。這些組合物可 例如口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。合適的藥物制劑的實例為固體藥物形式，例如散劑、顆粒劑、片劑(特別是薄膜 片劑)、錠劑、小藥囊、扁囊劑、糖衣片劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑)；栓 劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，例如軟膏劑、乳膏劑、水凝膠劑、糊劑或硬膏劑；以及 液體藥物形式，例如溶液劑、乳劑(特別是水包油乳劑)、混懸劑(例如洗劑、注射制劑和輸 注制劑)、滴眼劑和滴耳劑。植入釋放裝置也可用于給予本發(fā)明的抑制劑。另外，還可能使用脂質(zhì)體或微球體。當(dāng)制備組合物時，通常將本發(fā)明化合物與賦形劑混合或用賦形劑稀釋。賦形劑可 以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們充當(dāng)活性化合物的溶媒、載體或介質(zhì)。合適的賦形劑列舉在專業(yè)醫(yī)學(xué)專著中。另外，制劑可包含藥學(xué)上可接受的載體或 常規(guī)輔助物質(zhì)，例如助流劑；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合 劑；包衣助劑；乳化穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠形成劑；氣味掩蓋劑；矯味劑；樹脂；親水膠體； 溶劑；增溶劑；中和劑；擴散加速劑；色素；季銨化合物；加脂劑和過脂劑(refattingand overfatting agents)；軟膏、乳膏或油類的粗物質(zhì)；硅酮衍生物；鋪展助劑；穩(wěn)定劑；消毒 劑；栓劑基質(zhì)；片劑助劑，例如粘合劑、填充劑、助流劑、崩解劑或包衣劑；推進(jìn)劑；干燥劑； 遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑和白礦物油。制劑在這點上基于例如以下文獻(xiàn)所述的專業(yè)人員
知識Fiedler,H. P. ,Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie,Kosmetik禾口angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary0substances forpharmacy,cosmetics and related fields]，第 4 版，Aulendorf =ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996。以下實施例用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明?；衔锿ㄟ^在400MHz或500MHz NMR儀器(Bruker AVANCE)上于d6-二甲亞砜或 d-氯仿中的質(zhì)子-NMR表征；或通過質(zhì)譜法表征，通常通過快速梯度的HPLC-MS (電噴霧電 離(ESI)模式)記錄在C18-材料上；或通過熔點表征。核磁共振光譜性質(zhì)(NMR)是指以百萬分率(ppm)表示的化學(xué)位移(δ )。位移的相 關(guān)區(qū)域(relative area)在1H NMR譜中對應(yīng)于分子中具體功能類型的氫原子數(shù)。位移的 性質(zhì)(關(guān)于多重性)表示為單峰(s)、寬單峰(s. br.)、雙重峰(d)、寬雙重峰(d br.)、三重 峰(t)、寬三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。制備實施例I.中間體化合物II的制備制備實施例1 :3，5-雙-三甲基硅烷基氧基-[1，2，4]-三嗪攪拌下，將1.7ml 三甲基氯硅烷(13. 27mmol)加入到 15g (133mmol) 2H_[1，2，4]三 嗪-3，5-二酮和 74. 7mL六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane) (358mmol)的混合物中。 在回流下攪拌該混合物2小時，在高真空下去除多余的反應(yīng)物。將所形成的白色固體直接 用于下一步驟。1H-WR(DMS0-d6，400MHz) δ [ppm] 7. 35 (s, 1H)，_0· 05 (s, 18H)。制備實施例2:2-(4-氯-丁基)-2!1-[1，2，4]三嗪_3，5_ 二酮 將22. Ig 3，5_雙-三甲基硅烷基氧基-[1，2，4]_三嗪(86mmol)溶解于150mL
HN 〒氯乙烷中，然后加入14. 7g 1-溴-4-氯-丁烷(86mmol)和0. 218g碘(0. 858mmol)。在室 溫下攪拌該反應(yīng)混合物25小時。然后，加入300mL甲醇，并攪拌混合物另外10分鐘。減 壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用二氯甲烷萃取水相幾次。用10%碳酸 氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)有機 相。使用二氯甲烷-甲醇(0-10% )經(jīng)硅膠色譜純化由此獲得的粗產(chǎn)，得到13.4g所需產(chǎn) 物。ESI-MS 204. 1[M+H] +1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ [ppm]9.7(s，寬峰，1H)，7· 4 (s，1H)，4· 0 (m，2H)，3· 6 (m， 2H)，1. 95 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H)。制備實施例3 :2-(4-氯-丁基)-6-甲基_2H_[1，2，4]三嗪_3，5_ 二酮 如對于合成2-(4_氯-丁基)-2H_[l，2，4]三嗪_3，5_ 二酮所述，從6_甲 基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮開始來合成2-(4_氯-丁基)-6_甲基_2H_[1，2，4]三 嗪-3，5-二酮，通過工作實施例1中所述的方法將6-甲基-2H-[1，2，4]三嗪_3，5-二酮轉(zhuǎn) 化為6-甲基-3，5-雙-三甲基硅烷基氧基-[1，2，4]三嗪，之后按照工作實施例2，使之與 1-溴-4-氯-丁烷反應(yīng)。ESI-MS 218. 1[M+H] +1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ [pprn] 9. 7 (s，寬 m) , 3. 95 (m, 2H) , 3. 6 (m, 2Η), 2. 25 (s，3Η)，1. 9 (m, 2Η)，1. 8 (m, 2Η)。II.化合物I的制備實施例12- {4- [4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_ [1， 2,4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽將13. 4g 2-(4-氯-丁 基)_2H_[1，2，4]三嗪 _3，5_ 二 酮(65. 8_ο1)和 18. 97g2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶(65. 8_ο1)溶解于400mL 二甲基甲 酰胺中。在加入33. 9g溴化鈉(329mmol)和115mL N, N-二異丙基乙胺(658mmol)之后， 在室溫下攪拌反應(yīng)物48小時。然后在減壓下去除溶劑，用400mL乙酸乙酯研制獲得的殘余 物，并將所獲得的溶液過濾。蒸發(fā)濾液至干，用IOOmL 二乙醚處理剩余的油性殘余物，過濾 并再次將濾液蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇0-100% ；二氯甲烷-甲 醇0-5%;二氯甲烷-甲醇0-2%)純化三次，得到標(biāo)題化合物的游離堿。經(jīng)由使用HCl/二 乙醚處理將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(得到2. 56g)。ESI-MS 456. 3[M+H] +1H-WR (DMS0_d6，400Hz) δ [ppm] 12. 15 (s，寬峰，1Η)，11. 7 (s，寬峰，1Η)，7. 45 (s， 1H)，7· 2(s，1H)，4· 65 (m,寬峰，2H)，3· 85(m，2H)，3· 45-3. 65(m，4H)，3· 0-3. 15(m，4H)， 1. 8 (m, 2H)，1. 7 (m, 2H)，1. 3 (s,9H)。
實施例22- {4- [4- (2-叔丁基 _6_ 二氟甲基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪-1-基]-丁基} _2H_ [1， 2,4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽通過類似于實施例1中描述的方法，使用N-甲基_吡咯烷作為溶劑，從2-(4_ 氯-丁基)-2H_[l，2，4]三嗪 _3，5_ 二酮和 2_ 叔 丁 基 _4_ 哌 嗪-1-基-6- 二氟甲基-嘧啶制備2- {4-[4- (2-叔丁基-6- 二氟甲基-嘧啶-4-基)-哌 嗪-1-基]-丁基}-2Η-[1，2，4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽。ESI-MS :438· 2 [M+H] +1H-WR(DMS0-d6，400Hz) δ [ppm] 12. 15 (s,寬峰，1H)，9. 6 (s，寬峰，lH)，7.5(s， 1H)，7. 0 (s，1H)，6. 75 (t, 1H, CHF2)，3. 0-4. 7 (幾個 m, 12H)，1. 7 (m, 4H)，1. 3 (s,9H)。實施例32- {4-[4- (2-叔丁基-6-丙基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} _2H_[1，2,4] 三嗪-3，5-二酮通過類似于實施例1中所描述的方法，從2-(4_氯-丁基)-2H_[l，2，4]三嗪_3， 5- 二酮和2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-丙基嘧啶制備2- {4- [4- (2-叔丁基-6-丙基-嘧 啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -2H-[1，2，4]三嗪-3，5- 二酮。ESI-MS :430· 3 [M+H] +1H-NMR (CDCl3,400Hz) δ [ppm] 7. 45 (s，1Η)，6. 1 (s，1Η)，4. 0 (m，2Η)，3. 65 (m，4Η)， 2. 55 (m, 6H)，2. 45 (m, 2H)，1. 8 (m, 2H)，1. 7 (m, 2H)，1. 6 (m, 2H)，1. 3 (s,9H)，0. 95 (t, 3H)實施例42- {4-[4- (2，6- 二-叔丁基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_[1,2,4] H 嗪-3，5-二酮三氟乙酸鹽通過類似于實施例1中所描述的方法，從2-(4_氯-丁基)-2H_[l，2，4]三嗪_3， 5_ 二酮和2，6- 二-叔丁基-4-哌嗪-1基嘧啶制備2- {4- [4- (2，6- 二-叔丁基-嘧 啶-4-基)_哌嗪-1-基]-丁基}-2Η-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。對從使用0. 三氟乙酸 運行的HPLC純化而獲得的物質(zhì)進(jìn)行冷凍干燥之后，獲得三氟乙酸鹽。ESI-MS 444. 4 [M+H] +1H-WR(DMS0-d6，400Hz) δ [ppm] 12. 15 (s,寬峰，1H)，9. 9 (s，寬峰，lH)，7.5(s， 1H)，6. 6 (s，1H)，4. 6 (m, 2H)，3. 9 (m, 2H)，3. 3-3. 7 (m, 2H)，3. 1-3. 3 (幾個 m，4H)，3. 05 (m, 2H)，1. 7 (m, 4H)，1. 3 (s,9H)，1. 25 (s,9H)。實施例52- {4- [4- (2-叔丁基-6-環(huán)丁基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基} _2H_ [1，2， 4]三嗪-3，5-二酮通過類似于實施例1中所描述的方法，從2-(4_氯-丁基)-2H_[l，2，4]三嗪_3， 5- 二酮和2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-環(huán)丁基嘧啶制備2-{4-[4-(2-叔丁基-6-環(huán)丁 基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -2H-[1，2，4]三嗪-3，5- 二酮。ESI-MS :442· 3 [M+H] +1H-Nmr(CdCI3^OOHz) δ [ppm] 7. 35 (s，1H)，6· 1 (s, 1Η)，4· 0 (m, 2Η) ,3. 65 (m, 4Η)，3. 4 (m, 1Η)，2. 55 (m, 4Η)，2. 45 (m, 2H)，2. 3 (m, 4H)，2. 0 (m, 1H)，1. 9 (m, 1H)，1. 8 (m, 2H)，1. 6(m，2H)，1. 35(s，9H)。實施例62- {4-[4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} _6_甲 基-2H- [ 1，2，4]三嗪-3，5- 二酮鹽酸鹽通過類似于實施例1中所描述的方法，從2-(4-氯-丁基)-6-甲基-2H_[1，2，4] 三嗪-3，5- 二酮和2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶制備2-{4-[4-(2-叔丁 基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -6-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5- 二 酮。ESI-MS :470· 2 [M+H] +實施例72-{4-[4-(2-叔 丁基-6-丙基-嘧啶 _4_ 基)-哌嗪 基]-丁基}_6_ 甲 基-2H- [ 1，2，4]三嗪-3，5- 二酮鹽酸鹽通過類似于實施例1中所描述的方法，從2-(4_氯-丁基)-6_甲基-2H_[1，2， 4]三嗪-3，5-二酮和2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-丙基-嘧啶制備2-{4-[4-(2_叔丁 基-6-丙基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -6-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5- 二酮 鹽酸鹽。ESI-MS 444. 3 [M+H] +1H-WR (DMS0-d6，400Hz) δ [ppm] 7. 1 (s，1Η)，5. 0 (s，寬峰，1Η)，4. 45 (s，寬峰，1Η)， 3. 7-3. 9 (m, 6H)，3. 6 (m, 2H)，3. 1 (m, 4H)，2. 8 (m, 2H)，2. 1 (s,3H)，1. 8 (m, 2H)，1. 7 (m, 4H)， 1. 4(s，9H)，0. 95(t，3H)。實施例82- {4-[4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} ~4~甲 基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮用正戊烷處理36mg氫化鈉，進(jìn)行潷析并逐滴加入5mL N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)。 將溶液冷卻至0-5 0C，緩慢加入2- {4- [4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶_4_基)-哌 嗪-1-基]-丁基}-2Η-[1，2，4]三嗪 _3，5-二酮鹽酸鹽(0. 407mmol)的 DMF(5mL)溶液中。 2小時之后，加入0. 058g碘甲烷(0. 407mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)物16小時，并緩慢加入 25mL冰水。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，將殘余物溶解于乙酸乙酯中，并用飽和的氯化鈉水溶液洗滌 有機層幾次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜(Chromabond NP，二氯 甲烷_甲烷0-10%作為洗脫劑)和制備反相HPLC色譜純化，產(chǎn)生0. 02g標(biāo)題化合物。ESI-MS :470· 3 [M+H] +III.蓋倫(galenic)給藥形式的實施例A)片齊[J在壓片機上以常規(guī)方式壓制下列組合物的片劑
40mg 來自實施例1的物質(zhì)120mg 玉米淀粉13. 5mg 明膠45mg 乳糖2. 25mg Aerosil (化學(xué)純硅酸，亞微觀(submicroscopically)細(xì)分散體)
6. 75mg馬鈴薯淀粉(6%糊)B)糖衣片劑20mg 來自實施例1的物質(zhì)60mg 片芯(core)組合物70mg 糖化(saccharification)組合物片芯組合物由9份玉米淀粉、3份乳糖以及1份60 40的乙烯基吡咯烷酮/乙酸 乙烯酯共聚物組成。糖化組合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸鈣以及1份滑石粉組 成。隨后為用該方式制備的糖衣片劑提供抗胃酸包衣。IV.生物學(xué)研究1.受體結(jié)合研究將待測試的物質(zhì)溶解于甲醇/Chremophor ι (BASF SE)中或溶解于二甲基亞砜 中，然后用水稀釋至所需濃度。將待測試的物質(zhì)溶解于甲醇/Chremophor (BASF SE)中或溶解于二甲基亞砜 中，然后用水稀釋至所需濃度。a)多巴胺D3受體分析混合物(0. 250ml)由源自具有穩(wěn)定表達(dá)的人多巴胺D3受體的約106HEK_293 細(xì)胞的膜、0. 1ηΜ[1251]_碘代舒必利以及孵育緩沖液(總結(jié)合)或另外，測試物質(zhì)(抑制曲 線)或1 μ M螺哌隆(非特異性結(jié)合)組成。各分析混合物以一式三份進(jìn)行試驗(rim)。孵育緩沖液含有50mM trisU20mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2 禾口 0.1% 牛血清白蛋白、10 μ M喹諾酮以及0. 抗壞血酸(每天新鮮制備)。用HCl將該緩沖液調(diào) 節(jié)至ρΗ 7.4。b)多巴胺D2l受體分析混合物(Iml)由源自具有穩(wěn)定表達(dá)的人多巴胺D2L受體(長同工型)的約 106HEK-293細(xì)胞的膜、0. 01ηΜ[1251]_碘代舒必利以及孵育緩沖液(總結(jié)合)或另外，測試物 質(zhì)(抑制曲線)或1 μ M螺哌隆(非特異性結(jié)合)組成。各分析混合物以一式三份進(jìn)行試驗。孵育緩沖液含有50mM trisU20mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2,2mM MgCl2 和 0. 1% 牛血清白蛋白。用HCl將該緩沖液調(diào)節(jié)至ρΗ 7.4。C)測量和分析在25°C下孵育60分鐘之后，在真空下使用細(xì)胞收集裝置使分析混合物通過 Whatman GF/B玻璃纖維過濾器過濾。使用過濾轉(zhuǎn)移系統(tǒng)將過濾物轉(zhuǎn)移至閃爍管中。加入4ml Ultima Gold (Packard)之后，振搖樣品 1 小時，然后在 Beta-Counter (Packard，Tricarb 2000或2200CA)中對放射性進(jìn)行計數(shù)。使用屬于該儀器的標(biāo)準(zhǔn)猝滅系列和程序?qū)pm值轉(zhuǎn) 化為dpm。使用類似于Munson和Rodbard所描述的“LIGAND”程序的統(tǒng)計分析系統(tǒng)(SAS)，通 過迭代非線性回歸分析來分析抑制曲線。在這些試驗中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對D3受體的非常良好的親和性(< ΙΟΟηΜ，經(jīng) 常< 50nM，特別< IOnM)，和對D3受體的選擇性結(jié)合。表1中給出結(jié)合試驗的結(jié)果。
Ki (D3) +++ < IOnM, ++ < 50nM, + < IOOnMKi (D2l)/Ki (D3) +++ > 50，++ > 20，+ > 10表1: *Ki (D2l)/Ki (D3)2.動物中化合物給藥后血漿和腦中的化合物濃度測定本研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(每個試驗2至4只)。在給藥前和整個 研究過程中將動物禁食過夜，但允許自由采水。各大鼠通過管飼法每天口服接受10mg/kg(5mL/kg)劑量。在給藥后0. 5小時、3小 時以及8小時，使用異氟烷將三只動物置于深度麻醉下，并在深度異氟烷麻醉下通過放血 (心臟穿刺)進(jìn)行安樂死。從各大鼠收集EDTA血液樣品和腦組織。一經(jīng)收集，將樣品迅速 置于冰浴中，在樣品收集之后的2小時內(nèi)，將血液在約4°C下離心。將所得腦和血漿樣品置 于干凈玻璃試管中，并儲存在冰箱中直至分析。使用適當(dāng)?shù)囊合嗌V_質(zhì)譜程序?qū)ρ獫{樣品分析母體化合物。化合物I的結(jié)果在 表2中給出，舉例說明了用本發(fā)明化合物可達(dá)到的高的腦濃度。3.代謝穩(wěn)定性的測定在下列分析中通過分析微粒體半衰期來測定本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性。以 0. 5 μ M的濃度孵育測試物質(zhì)如下在微量滴定板中，在0. 05Μ磷酸鉀緩沖液(ρΗ7. 4)中于37°C下將0. 5 μ M測試物質(zhì) 與不同物種的肝臟微粒體(0. 25mg蛋白/mL) —起預(yù)孵育5分鐘。通過加入NADPH(lmg/mL) 開始反應(yīng)。在0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘以及30分鐘之后取等分試樣，并用 相同體積的乙腈使反應(yīng)終止，并冷卻。通過液相色譜_質(zhì)譜分析測定剩余的測試化合物的 濃度。使用測試化合物消耗(cbpletion)的消除速率(eliminationrate)常數(shù)計算固有清 除· (intrinsic clearance)
權(quán)利要求
式I的1，2，4 三嗪 3，5 二酮化合物、這些化合物的生理上耐受的鹽、它們的互變異構(gòu)體和N 氧化物A為鏈長為4至6個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，所述烴鏈?zhǔn)俏慈〈?、或?、2或3個甲基取代；R1選自氫、C1 C3烷基和氟化C1 C3烷基；R2為氫、鹵素、氰基、C1 C3烷基、C1 C3烷氧基、氟化C1 C3烷基或氟化C1 C3烷氧基；R3選自支鏈C4 C6烷基和C3 C6環(huán)烷基；以及R4為C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、氟化C1 C3烷基和氟化C3 C6環(huán)烷基。FPA00001178869900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2選自氫、甲基、乙基、氟化C1-烷基、氟或Sy ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為甲基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中A選自(CH2)4、 CH2-CH2-CH (CH3)-CH2、CH2-CH (CH3)-CH2-CH2、順式 CH2-CH = CH-CH2、反式 CH2-CH = CH-CH2、 順式 CH2-CH = C(CH3)-CH2、反式 CH2-CH = C(CH3)-CH2、順式 CH2-C(CH3) = CH-CH2 以及反式 CH2-C (CH3) = CH-CH20
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中A為(CH2)4。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R3為支鏈C4-C6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6述的化合物，其中R3為叔丁基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4為氟化C1-C2烷基、正丙基、正丁 基、叔丁基或環(huán)丁基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4為三氟甲基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中 A 為(CH2)4 ；R1為氫；R2為氫或甲基；R3為支鏈C4-C6烷基；以及R4為氟化C1-C2烷基、正丙基、正丁基、叔丁基或環(huán)丁基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3為叔丁基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R4為三氟甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥理學(xué)上耐受的鹽和互變異構(gòu)體，所述化合物2- {4-[4- (2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -2H-[1，2,4] 三嗪-3，5-二酮；2-{4-[4-(2-叔丁基-6-丙基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-2Η-[1，2，4]三 嗪-3，5-二酮；2- {4-[4- (2,6- 二叔丁基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -2H-[1，2，4]三嗪-3， 5_ 二酮；2- {4- [4- (2-叔丁基-6-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -2H- [1，2，4]三 嗪-3，5-二酮；2-{4-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6_甲 基-2H-[1，2，4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽；2- {4- [4- (2-叔丁基-6-丙基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基} -6-甲基-2H- [1， 2,4]三嗪_3，5-二酮鹽酸鹽；2-{4-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4_甲 基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。
17.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，和任選至少 一種生理上可接受的載體或輔助物質(zhì)。
18.權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其用作藥物。
20.權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物用于治療對用多巴胺D3受體配體治療敏 感的醫(yī)學(xué)病癥的用途。
21.權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物在制備治療對用多巴胺D3受體配體治療 敏感的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
22.用于治療對用多巴胺D3受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括對需 要其的受治者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為精神分裂癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為雙相型障礙。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為藥物成癮。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為糖尿病性腎病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、和這些化合物的生理上耐受的鹽、及它們的N-氧化物其中A為鏈長為4至6個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，所述烴鏈?zhǔn)俏慈〈?，或?、2或3個甲基取代；R1選自氫、C1-C3烷基和氟化C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R3選自支鏈C4-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R4為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、氟化C1-C3烷基和氟化C3-C6環(huán)烷基。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其生理上耐受的酸加成鹽；進(jìn)一步涉及用于治療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑產(chǎn)生有益反應(yīng)的病癥的方法，所述方法包括對有需要的受治者施用有效量的至少一種式(I)的化合物或其生理上耐受的酸加成鹽。
文檔編號A61P25/30GK101932574SQ200880124247
公開日2010年12月29日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者A·L·瓊根-雷洛, A·豪普特, A·貝斯帕洛夫, H·格尼斯特, K·德雷謝爾, L·昂格, S·C·特納, U·蘭奇, W·布拉杰 申請人:雅培股份有限兩合公司