專利名稱：含有抗壞血酸衍生物的干粉制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在干粉吸入器中使用的干粉藥物制劑。
背景技術(shù)：
吸入器是熟知的用于將醫(yī)藥產(chǎn)品給予到呼吸道的裝置。其通常用于呼吸系 統(tǒng)疾病的局部緩解，這些呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺氣腫和鼻炎，但是肺路徑也提供了用于多種醫(yī) 藥產(chǎn)品(例如鎮(zhèn)痛藥和激素)潛在的全身給藥的通路。在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中，由于藥 物直接作用于靶器官，可以使用更少量的有效成分，因此將任何潛在的副作用減到最小。為了能到達下部的呼吸氣道，藥物需要以微細粉碎的顆?；蛭⒌涡问竭f送，其空 氣動力學直徑小于10微米(μ m)，優(yōu)選是在0. 5至6微米范圍內(nèi)。目前有三種類型的用于該遞送系統(tǒng)的裝置干粉吸入器(Dry PowderInhalers, DPIs)、加壓定量吸入器(pressurised Metered Dose Inhalers, pMDIs)和噴霧器 (Nebuliser)。噴霧器由藥物的溶液或混懸液產(chǎn)生微細的氣霧劑，然后將其吸入。由于給藥時間 長，目前噴霧器主要用于醫(yī)院保健以及用于不能正確運用吸入器的兒童。干粉吸入器代表加壓定量吸入器的另一種選擇，其使用易揮發(fā)的噴射劑以產(chǎn)生 (aerosol cloud)，該氣霧劑煙霧含有用于吸入的有效成分。用于吸入的微細粉碎的粉末為輕的、多塵的且松散的，具有弱流動性，因此很難控 制和處理，并且眾所周知地很難進行分散。對于直徑小于10微米的顆粒，靜電力和范德華 力普遍強于重力，因此所述材料是粘合的。除了作為大的團塊以外，所述粉末在重力下阻 止流動。用于改善粉末處理特性同時維持分散性的兩種主要方法是將小的基本顆粒聚集 成較大的松弛的球體或者向該小的基本顆粒中加入粗糙的載體顆粒(以形成有序的混合 物)。盡管如此，需要某些用于構(gòu)建干粉吸入器的解聚集方法的形式幫助分散，因此可能形 成可吸入顆粒的氣霧劑。有許多因素影響粉末性能，例如粒度和分布、形狀、結(jié)晶度、靜電 荷、化學組成和環(huán)境濕度。為解決此，需要嚴格控制原材料和過程。多年來提出了各種用于改善干粉制劑流動性和分散性的方法。在有序的混合物 中的載體表面消除能量豐富的熱點(hot spots)”導致較低的且更均一的黏附力和凝聚 力，因此改善了劑量的準確度和微細藥物顆粒的釋放度。該表面鈍化作用通過以下途徑進 行使用更平滑的載體顆?；蛘邔⑺幱脽o活性的化合物(添加劑材料)的小顆粒加入到 該載體上，之后再將該藥物顆粒加入到該修飾的載體顆粒上。目前最常用的載體為乳糖 (lactose)，但是進行了幾個實驗性嘗試改為采用其他賦形劑，例如甘露醇(marmitol)、海 藻糖(trehalose)、氨基酸和生物可降解聚合物。干粉吸入器的藥物的微細顆粒劑量(Fine Particle Dose, FPD)用于在該DPI的 一次單一刺激后，測量所放射出的有效遞送粒度(例如空氣動力學直徑不大于5至10 μ m) 的藥物的量。微細顆粒分數(shù)(Fine Particle Fraction, FPF)為FPD代表的該放射出的劑量的百分比(％)。高FPF是確實理想的，這是由于更多的給藥藥物將能夠到達所述藥物可 有效作用的肺部。添加劑材料的用途首先在公開的PCT申請WO 87/05213 (Chiesi)中提到，其中描 述了該賦形劑(乳糖)微粒的制劑含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)或苯 甲酸鈉(sodium benzoate)。以上導致了粉末流動性的改善和摩擦力的減弱，因此導致了來 自容器型干粉吸入器(reservoir type drypowder inhaler)制劑的計量改善。添加劑材料改善微細顆粒分數(shù)(FPF)的用途被Kassem (LondonUniversity Thesis, 1990)證明，其中將乳糖載體顆粒與1. 5 % w/w硬脂酸鎂或Aerosil 200(商標 名)二氧化硅膠體一起滾轉(zhuǎn)(tumbling)顯示了對來自DPI的硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)的FPF的增強作用。公開的PCT申請WO 96/23485描述了干粉藥物制劑的制備，其中該賦形劑與具有 抗黏附或抗摩擦特性的且含有一種或多種選自氨基酸、磷脂或表面活性劑的化合物的添加 劑材料混合，以調(diào)節(jié)在有效成分與賦形劑顆粒之間的粘合力。規(guī)定該添加劑材料為顆粒的 形式，其形成在該載體顆粒表面的不連續(xù)的覆蓋物。認為本添加劑材料的存在能促進在DPI 刺激時該賦形劑顆粒的有效成分小顆粒的釋放，導致微細顆粒分數(shù)的增加。公開的PCT申請WO 00/53157描述了干粉藥物制劑，其中該載體顆粒通過使用 混合器在很低的濃度(0.05%-0.5% w)下用潤滑劑顆粒包衣。硬脂酸鎂是在該公開申 請中作為特定例證的唯一的潤滑劑，盡管認為取決于載體類型和使用的藥物其他潤滑劑 (例如硬脂酸(stearic acid)、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂酰醇富馬酸 納(sodium stearyl fumarate)、硬月旨醇(stearyl alcohol)、鹿糖單掠桐酸酉旨(sucrose monopalmitate)和苯甲酸鈉(sodiumbenzoate))也是合適的。公開的PCT申請WO 01/05429披露了在強力混合器中通過將大于90微米的顆粒 與水在混合時噴射得到的表面光滑的載體顆粒。潤滑劑、抗粘附劑或聚合物也可包衣于該 載體上，通過溶于水/乙醇溶液應(yīng)用并隨后噴射在該載體顆粒上來應(yīng)用。公開的PCT申請WO 2005/104712披露了吸入用可分散的干粉制劑，其含有a.粉末活性劑組合物，其含有適用于給藥的活性劑，通過用DPI吸入給予患者；和b.易解離的粉末載體，其含有磺基烷基醚環(huán)糊精(sulfoalkyl ethercyclodextrin)，其中該載體有足夠的數(shù)量以輔助該活性劑從DPI中釋放；其中c.該粉末活性劑組合物具有小于37微米的中位粒徑；d.該載體具有在37至420微米之間的中位粒徑；e.活性劑和磺基烷基醚環(huán)糊精呈混合形式，從而基本上全部藥物不與磺基烷基醚 環(huán)糊精復合；和f.該活性劑組合物分散于該載體內(nèi)。本申請總體描述了可與易解離的粉末載體(含有磺基烷基醚環(huán)糊精)共同使用的 多種化合物類別/化合物和條件。公開的PCT申請WO 00/028979描述了在用于吸入的干粉制劑中的硬脂酸鎂的用 途，其目的是當該制劑在較高的相對濕度下檢測時，改善濕度穩(wěn)定性并因此維持其FPF。公開的PCT申請WO 02/043702證實了在干粉制劑中的硬脂酸鎂的使用適于延遲 該藥的溶出分布。
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雖然用添加劑材料(例如硬脂酸鎂)處理了載體顆粒，但是硬脂酸鎂具有的缺點 是其與某種類型的化合物不相容，例如，含有酸質(zhì)子的化合物或者諸如為阿司匹林的化合 物、大多數(shù)的維生素和大多數(shù)的生物堿的鹽(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005)。因此，存在對于改善干粉藥物制劑的微細顆粒分數(shù)的可選擇方法的需求。目前發(fā)現(xiàn)含有某種抗壞血酸衍生物的干粉藥物制劑(通過對其微細顆粒分數(shù)的 測量)證實了良好的吸入性能。另外，對抗壞血酸衍生物的選擇可影響該制劑的藥學特性，例如，藥物溶出和化學 穩(wěn)定性。在治療呼吸系統(tǒng)病癥中，例如，用于預防或治療急性哮喘的發(fā)作，其可具有藥物起 效快的優(yōu)勢。由于抗壞血酸用作在藥物產(chǎn)品和食品中的防腐劑，其抗氧化特性眾所周知，因此 本發(fā)明的制劑具有對化學降解的高度穩(wěn)定性的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此提供了用于吸入療法的干粉制劑，其含有藥用活性物質(zhì)、賦形劑和添 加劑，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支 鏈的C12-C1Jg肪酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支 鏈的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷酰基或直鏈的或支鏈的Cltl-C18 烯?；〈陌被幔蛘?iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或 支鏈的Cltl-C18烯?；?。本發(fā)明還提供了用于吸入療法的干粉制劑，其含有藥物活性物質(zhì)、賦形劑和添加 劑，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈 的C12-C18脂肪酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈 的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷酰基或直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯 ?；〈陌被?，或者(iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷酰基酯或羥酸的直鏈的或支 鏈的Cltl-C18烯?；?，條件是該賦形劑不是環(huán)糊精或其任何衍生物(包括磺基烷基醚衍生 物)。本發(fā)明還提供了添加劑的用途，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物 (i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-CliJg肪酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的 C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的 Cltl-C18烷酰基或直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；〈陌被?，或者(iv)羥酸的直鏈的或支 鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?，上述添加劑在用于吸入療 法的干粉制劑中，其目的為增加微細顆粒的劑量。本發(fā)明還提供了適用于干粉藥物制劑的載體材料，其含有與添加劑混合的賦形 劑，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈 的C12-C18脂肪酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈 的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃ltl-C18烯 ?；〈陌被幔蛘?iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支 鏈的Cltl-C18烯?；ァＴ诒景l(fā)明的制劑中使用的添加劑可為抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-C18或C14-C18或C16-C18脂肪酸，該添加劑的實例包括抗 壞血酸十二酸酯(ascorbyl dodecanoate)(月桂酸酯)、抗壞血酸十四酸酯(ascorbyl myristate)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)和抗壞血酸硬脂酸酯(ascorbyl stearate)。在本發(fā)明的一個實施方案中，該添加劑為抗壞血酸棕櫚酸酯，特別是6-0-棕櫚酰 基-L-抗壞血酸。在另一個實施方案中，該添加劑為抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物二元酸的直 鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基單酯，所述二乙酸例 如富馬酸、馬來酸、琥珀酸、丙二酸或蘋果酸。該單酯的實例包括 在另一個實施方案中，該添加劑為抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物N上經(jīng)直鏈 的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃ltl-C18烯酰基取代的氨基酸，例如亮氨酸。該 經(jīng)取代的氨基酸的實例包括 在另一個實施方案中，該添加劑為抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物羥酸例如乳 酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷酰基酯或羥酸例如乳酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?。 該酯的實例包括 該添加劑的量為從0. 5至15或20% w，例如從0. 5或1或1. 5或2或2. 5或3或 3. 5或4或4. 5至5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或20% w(基于
該制劑總重量的重量百分比)。在本發(fā)明的一個實施方案中，該添加劑的量為從0. 5至小于2% w，例如從0. 5至 1 或 1. 5% W。在另一個實施方案中，該添加劑的量為從大于2至10% w，例如從2. 5至3或3. 5或4或4. 5或5或6或7或8或9或10% W。在另一個實施方案中，該添加劑的量為從5至10% w，具體是10% W0不局限于任何具體理論，認為該添加劑減小藥物活性物質(zhì)和賦形劑間的粘合力， 因此促進在氣霧化過程中該活性物質(zhì)的解聚集作用和分散作用。該賦形劑將含有任意的藥理學惰性材料或者適合吸入的材料的組合?？捎玫馁x 形劑的實例包括糖類和糖醇，所述糖類例如葡萄糖(glucose)、半乳糖(galactose)、D-甘 露糖(D-mannose)、阿拉伯糖(arabinose)、山梨糖(sorbose)、乳糖(lactose)、麥芽糖 (maltose)、蔗糖(sucrose)或海藻糖(trehalose)，所述糖醇例如甘露醇(marmitol)、麥芽 糖醇(maltitol)、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)、肌醇(myo-inositol)和赤藻糖醇 (erythritol)。若存在，該化合物的溶劑化物(例如水合物)可以使用。在本發(fā)明的一個實施方案中，該賦形劑為乳糖或乳糖一水合物(具體是α-乳糖 一水合物)或其混合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該賦形劑為赤藻糖醇。在本發(fā)明的制劑中該賦形劑的量為至少70% w(基于該制劑總重量的重量百分 比)，例如，在從70或80至90或95或99% w的范圍內(nèi)。 在本發(fā)明的一個實施方案中，使用的賦形劑的量為從80或81或82或83或84或 85至86或87或88或89或90或91或92或93或94或95或96或97或98或99% W。通常該賦形劑顆粒的質(zhì)量中位直徑(MMD)等于或大于20微米(μ m)，例如，該質(zhì)量 中位直徑在從20至150微米(μ m)的范圍內(nèi)。有幾種確定粒子大小的有效方法，其可以用于直接得到或經(jīng)重新計算后得到幾 何學粒子大小分布，參見例如“Powder sampling and particle sizemeasurement，，by T.Allen, Elsevier, Netherlands，2003”。激光散射正是是該方法的一個實例。該質(zhì)量中位直徑定義為這樣一種粒徑，50%的重量百分比的顆粒粒徑小于該粒 徑，且50%的重量百分比的顆粒粒徑大于該粒徑。對于將該微細藥物顆粒遞送至肺部而言，空氣動力學直徑和微細顆粒劑量是更相 關(guān)的測量，可使用撞擊取樣器(impinger)來測量，如在UnitedStates Pharmacopoeia 30， section<601> 或在 Eur. Pharmacopoeia 5. 8 section2. 9. 18 中所述的撞擊取樣器。然而，關(guān)于該制劑組分的粒度，幾何學粒度分布為相關(guān)的且最經(jīng)常使用的。理想地，本發(fā)明的制劑可含有兩個或更多個賦形劑粒度范圍。例如，該賦形劑可包 括兩個具有不同粒度分布的組分，一個微細組分和一個粗糙組分。該微細組分可與粗糙組 分材料相同，但也可選擇地不同。該微細組分的用量可在基于該制劑總重量的2至20重量 百分比(％w)的數(shù)量范圍，可具有等于或小于20微米(μ m)的MMD，例如在0.5至20 μ m范 圍內(nèi)，具體是2至10 μ m，而該粗糙組分可具有范圍在30或50至70，90或100微米(μ m) 的 MMD，例如，30 至 70μπι。如在 Pharmaceutical Research，2006，23 (8)，1665 至 1674 頁，標題為 “The Influence of Fine Excipient Particles on the Performance of Carrier-BasedDry Powder Inhalation Formulations”的綜述文件所述，將少量的微細顆粒賦形劑包含于基于載 體的干粉吸入系統(tǒng)是充分進行了研究的技術(shù)，通過增加微細顆粒劑量來改善制劑性能。該藥物活性物質(zhì)可為呈干粉形式的任意的治療分子，其適于通過吸入途徑給藥。對于通過吸入途徑給藥而已，該活性物質(zhì)的顆粒通常具有等于或小于5微米(μπι)的MMD， 例如范圍是0. 1或0.5或1至5μπι，且具體地MMD等于或小于3微米(μ m)，例如范圍是0. 1 或0. 5或1至3 μ m。具有期望大小的活性物質(zhì)顆粒通過微粉化制備，例如，使用本技術(shù)中已 知的技術(shù)如研磨，或可控的沉淀作用、特別關(guān)鍵性液體(supercritical fluid)和噴霧干燥 方法。該已知的技術(shù)描述在例如，Rasenack等人的標題為“Micron-sizeDrug Particles Common and Novel Micronization Techniques" Pharmaceutical Development and Technology, (2004)，9 (1)，1 至 13 頁的文件中?？墒褂玫乃幬锘钚晕镔|(zhì)的實例包括(a)糖皮質(zhì)激素例如布地奈德、氟替卡松(例如為丙酸酯或糠酸酯)、莫米松 (例如為糠酸酯)、倍氯米松(例如為17-丙酸酯或17，21- 二丙酸酯)、環(huán)索奈德、曲安西 龍(例如為縮酮化合物(acetonide))、氟尼縮松、zoticasone、氟莫奈德、羅氟奈德、ST126、 氯替潑諾(例如為依碳酸鹽)、依替潑諾(etiprednol)(例如為二氯乙酸鹽)、布替可特 (例如為丙酸酯)、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、根據(jù)WO 2002/12265, WO 2002/12266和 WO 2002/88167的甾類酯例如6 α，9 α - 二氟-17 α-[ (2_呋喃基羰基)氧基]羥 基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羧酸S-氟甲酯、6 α，9 α - 二 氟-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-17 α -丙酰氧基-雄甾-1，4_ 二烯-17 β -硫代羧酸 S- (2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯和60，90-二氟-11旦-羥基-16 α -甲基-17 α - [ (4-甲 基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄留-1,4- 二烯-17 β -硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公開的甾類酯、或根據(jù)DE 4129535的甾類酯。(b)長效β2_激動劑例如沙美特羅、福莫特羅、班布特羅、卡莫特羅、 茚達特羅、GSK159797，甲酰氨基苯衍生物(例如在WO 2002/76933中披露的 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲?；被?_4_羥基苯基]_2_羥基乙基}氨基)己 基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺)，苯磺酰胺衍生物(例如在WO 2002/88167中披露的 3_(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧 基} 丁基)苯磺酰胺)，在WO 2003/042164和WO 2005/025555中披露的芳基苯胺化合物和 在TO 2004/032921中披露的吲哚衍生物；和(c)抗膽堿能化合物例如異丙托銨(例如溴化物)、噻托溴銨(例如溴化物)、 氧托溴銨(例如溴化物)、托特羅定、阿地溴銨(例如溴化物)、格隆溴銨(例如溴化物)、 SVT-40776、CHF 4226和在US 2003/0055080中披露的奎寧環(huán)衍生物。適用的藥物活性物質(zhì)可為鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物的形式或者衍生物的形式， 例如酯衍生物。另外，該藥物活性物質(zhì)能夠以立體異構(gòu)形式存在?？衫斫獾氖潜景l(fā)明包括所有該 藥物活性物質(zhì)和其混合物(包括外消旋化合物)的幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異 構(gòu)體，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)的用途。互變異構(gòu)體和其混合物的用途也構(gòu)成了本發(fā) 明的一個方面。對映異構(gòu)體的純化形式是特別需要的?？衫斫獾氖潜景l(fā)明的干粉制劑也含有其他組分，例如味覺掩蔽劑(tastemasking agent)、增甜劑、抗靜電劑或吸收促進劑(例如?；悄懰徕c)。通常所述組分存在的總量不 超過該組合物總重量的10重量百分比(％ w)。本發(fā)明的干粉制劑可通過在單一步驟的方法中將藥物活性物質(zhì)、賦形劑和添加劑一起共混來制備，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、 直鏈的或支鏈的C12-C1Jg肪酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的 直鏈的或支鏈的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑?鏈的Cltl-C18烯?；〈陌被?，或者(iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u 酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?。然而，如果采用兩步的方法，將得到有利的結(jié)果，其 中在第一步，將賦形劑和添加劑材料一起共混形成混合物，然后在第二步，將第一步的混合 物與該藥物活性物質(zhì)共混。在本發(fā)明的一個實施方案中，該干粉制劑通過以下方法制備，其包括，(1)將賦形劑的粗糙組分與添加劑共混以形成混合物，所述添加劑是抗壞血酸與 下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-C1Jg肪酸，(ii) 二元酸 的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基單酯，(iii)N上 經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃ltl-C18烯?；〈陌被?，或者(iv) 羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?，和(2)將步驟(1)得到的混合物與藥物活性物質(zhì)以及任選賦形劑的微細組分共混。任何種類的混合器可以在此單一步驟或兩步的方法中使用，例如，滾轉(zhuǎn)共混器 (tumbling blender)如Turbula共混器或Bohle共混器、planetary共混器、強力混合器 (Fielder, Colette, Bohle)或者裝備有加熱和/或真空發(fā)生工具的強力混合器(Colette， Zanchetta) 0根據(jù)多種因素(包括所用的共混器的類型和批量大小)來選擇混合時間和混 合速度。通?；旌蠒r間的范圍在2分鐘至120分鐘。在兩步的方法中，步驟1的混合時間 優(yōu)選地長于步驟2的混合時間?；旌线^程適當?shù)卦诜秶歉稍锏街卸葷穸鹊南鄬穸?RH) 條件下進行，即O至60% RH,且溫度適當?shù)卦贠°C至60°C范圍內(nèi)，優(yōu)選是5°C至40°C。任何適當?shù)母煞畚肫?DPI)都可用于遞送本發(fā)明的干粉制劑。DPI可以是“被動 的(passive)”或呼吸致動的(breath-actuated)，或DPI可以是“主動的(active)”，其中 粉末通過某種機理(不是患者吸入)得到分散，例如通過壓縮空氣的內(nèi)部供應(yīng)得到分散。目 前，有三種類型的被動式干粉吸入器是可得的單劑量、多單位劑量或多劑量(貯器)吸入 器。在單劑量裝置中，通常以膠囊形式提供了分開的劑量，并且在使用前必須裝載到吸入器 中，所述單劑量裝置的實例包括 Spinhaler (Aventis)、Rotahaler (GlaxoSmithKline)、 Aeroliser (Novartis)、Inhalator (Boehringer)和Eclipse (Aventis)裝置。多單位劑量 吸入器包含多個分開包裝的劑量，無論是作為多明膠膠囊還是呈在泡罩中的形式，所述多 單位劑量裝置的實例包括 Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Diskus (GlaxoSmithKline)
和Aerohaler (Boehringer)裝置。在多劑量裝置中，藥物儲存在從中量取分開劑量的整 裝粉劑(bulk powder)貯器中，所述多劑量裝置的實例包括Turbuhaler (AstraZeneca)、 Easyhaler (Orion) > Novolizer (ASTA Medica) > Clickhaler (Innovata Biomed)禾口 Pulvinal (Chiesi)裝置。因此，本發(fā)明還提供了干粉吸入器，特別是多單位劑量干粉吸入器，其含有如上文 中所述的本發(fā)明的干粉制劑。
具體實施例方式現(xiàn)在將參考以下示例性實施例進一步描述本發(fā)明。
實施例1干粉制劑的制備制劑I至IX含有下面表1顯示的藥物二丙酸倍氯米松(BDP)，根據(jù)下面步驟制備， 其中步驟1和2在低的相對濕度(RH)條件下進行，即低于30% RH。已測試了八種不同的 添加劑抗壞血酸棕櫚酸酯由Sigma-AldrichCompany，U. K.得到(6_0_棕櫚酰基-L-抗壞 血酸，本發(fā)明的添加劑)，棕櫚酸由Sigma-Aldrich Company, U.K.得到(對照添加劑)，甘 油單硬脂酸酯由Faci，Italy得到(對照添加劑)，硬脂酸鎂由Peter Greven, Germany得 到(對照添加劑)，蔗糖單硬脂酸酯和蔗糖單棕櫚酸酯由Sisterna，Netherlands得到(對 照添加劑)，抗壞血酸辛酸酯(對照添加劑)和抗壞血酸十二酸酯(本發(fā)明的添加劑)。所用的賦形劑為乳糖(吸入等級篩選的乳糖一水合物)以DMVInternational B. V.，Veghel, Netherlands 的商標為"Respitose SV003” 形式銷售。每個實例的批量大小為200克。批次組合物在表1中給出。步驟1向安裝在Diosna Pl_6強力混合器上的1升混合容器中先裝入一半的乳糖賦形 劑，再裝入所有的添加劑，然后再裝入剩余一半的乳糖賦形劑?；旌先萜鞯膬?nèi)容物以每 分鐘500轉(zhuǎn)(rpm)混合一分鐘。打開該混合器并將位于混合容器上壁的粉末刮掉。在 1500rpm下再繼續(xù)混合兩個周期，每個周期7分鐘，且在兩混合周期間將混合容器上壁的 粉末刮掉。然后打開該混合器且如果該粉末含有任何結(jié)塊，使用裝有1.0mm篩的篩選機 (sievingmachine) (Retsch GmbH, Germany)將其過蹄。步驟2在步驟1使用的相同的混合器中，使用勺將具有低于5 μ m質(zhì)量中位直徑(MMD)的 微?；疊DP與步驟1中得到的混合物溫和地混合在一起。將得到的混合物在500rpm下共 混一分鐘。打開該混合器并將在混合容器上壁的粉末刮掉。在1500rpm下再繼續(xù)混合兩個 周期，每個周期7分鐘，且在兩混合周期間將混合容器上壁的粉末刮掉。將得到的粉末制劑 小心的排空至塑料容器中，并在干燥條件下(相對濕度小于約30% )貯存。當制備參考批次(制劑I)時，加入藥物以取代步驟1中的添加劑并省略步驟2。表 1
制劑 (Formulation)乳糖(Lactose) (% w)*添加劑(Additive) (% w)*二丙酸倍氯米松 (Beelomethasone Dipropionate) (% w)*I(參考 (reference))982. 0II(對照 (comparison))97. 5棕櫚酸 (Palmitic acid) (0. 5)2. 0
11 *所有重量百分比均基于制劑的總重量實施例2微細顆粒分數(shù)的測量微細顆粒評價使用Next Generation Impactor，NGI來分析。該沖擊器(impactor) 在藥典中有述，例如歐洲藥典(Eur. Pharmacopoeia) (5. 8 section2. 9. 18, apparatus Ε)中 有關(guān)于在不同流速下使用中如何裝配、操作及校準該沖擊器的詳細描述。所用的簡單的標準吸入器(prototype inhaler)包括L-形圓柱狀通道，其由垂直 組件和水平組件構(gòu)成。另外存在具有圓柱狀缺口支柱，其用于刮掉填充粉末，但此特性未被 使用。該裝置經(jīng)由USP-入口安裝到Next GenerationImpactor上。將約5毫克(mg)的粉 末轉(zhuǎn)移至垂直通道并進入該裝置的彎曲處，即L-形通道的彎曲處。然后用氣流脈沖(見 下)激活氣流通過該裝置，夾帶位于彎曲處的粉末，此后空氣/粒子混合物移動通過通道的 7jC平組件并進入 Next Generation Impactor。
每個約5mg的劑量在流速771/min且持續(xù)3. 1秒的氣流脈沖拖曳下通過該裝置。 然后關(guān)于藥物含量對沖擊器的步驟進行分析并得到了微細顆粒劑量。微細顆粒分數(shù)由微細顆粒劑量除以遞送至NGI的每個劑量的藥物總量來計算。結(jié) 果在表2中顯示。明顯地，加入抗壞血酸棕櫚酸酯(見本發(fā)明的制劑IV)引起與無添加劑的 參考制劑(制劑I)相比的微細顆粒分數(shù)的顯著增加，而幾種添加劑(見對照制劑ΙΙ，ΠΙ， VI，VII和VIII)對微細顆粒分數(shù)根本無任何改善。加入硬脂酸鎂(在文獻中熟知；制劑V) 只顯示對微細顆粒分數(shù)的適度的改善，其小于使用本發(fā)明的抗壞血酸棕櫚酸酯得到的微細 顆粒分數(shù)的一半。表2 實施例3本發(fā)明的干粉制劑含有BDP和不同量的抗壞血酸棕櫚酸酯添加劑，如表3顯 示，根據(jù)在上述實施例1中所述的方法制備。新的參考批次(制劑X)以與上述制劑I的相同方法制備。表 3 *所有重量百分比均基于制劑的總重量表3中的該制劑的微細顆粒分數(shù)根據(jù)在實施例2中描述的步驟測量且得到了下述 的數(shù)值表 4 *所有重量百分比均基于制劑的總重量實施例4本發(fā)明的干粉制劑含有5% w的硫酸沙丁胺醇(SBS)或布地奈德(BUD)和10% w 抗壞血酸棕櫚酸酯添加劑，如表5中顯示，根據(jù)在上述的實施例1中的方法制備。表 5 *所有重量百分比均基于制劑的總重量在表5中的該制劑的微細顆粒分數(shù)根據(jù)在實施例2中所述的方法測量。得到的結(jié) 果在下表6中顯示且與使用含有BDP(實施例3的制劑X和XV)的相似制劑得到的結(jié)果比較。表6
15 *所有重量百分比均基于制劑的總重量藥物BDP、SBS和BUD的親脂性/親水性彼此大不相同。布地奈德是在25°C水溶 性為16 μ g/ml的相當親脂的藥物，BDP是在25°C水溶性為0. 13 μ g/ml的極親脂性藥物而 SBS是親水性、高水溶性的藥物。表6中的結(jié)果清楚的顯示在不考慮存在的藥物類型的情況下，加入抗壞血酸棕櫚 酸酯引起該干粉制劑的微細顆粒分數(shù)的顯著性改善。實施例5通過在上述實施例1中的方法制備干粉制劑，且其中還含有微細的賦形劑組分 (具有小于5 μ m MMD的微粒化乳糖一水合物顆粒)。在該制劑制造中同時加入該微?；?糖一水合物和微?；乃幤?。在表7中顯示制備的制劑組合物。表7 三個制劑的微細顆粒分數(shù)如上述實施例2中所述進行測試，結(jié)果在表8中給出。表8 實施例6有效藥的快速溶出是吸入藥物快速起效的先決條件。在本實施例中使用β _激動 劑硫酸沙丁胺醇檢測三個不同制劑的溶出動力學。所有制劑均根據(jù)上述實施例1制備。第 一個制劑是無添加劑的參考批次而第二和第三制劑分別含有10% w抗壞血酸棕櫚酸酯和 10% w硬脂酸鎂?？傮w組成在表9中給出。表9 *ΑΡ =抗壞血酸棕櫚酸酯，MgSt =硬脂酸鎂為測定溶出率，使用在溶出介質(zhì)中測量紫外吸收(UV-absorption)變化的纖維光 學溶出系統(tǒng)(yDiss Profiler, Pion Inc. ΜΑ) 0本系統(tǒng)包括光學測量單位，其含有原位取 樣探針，UV/DA-檢測系統(tǒng)(每個探針一個檢測器)和紫外燈，加上一個試樣架組件。該試 樣架組件包括具有加熱塊的用于30ml管形瓶的支架和磁力攪拌裝置?？尚Ｕ撎结樋趶?的大小(即在溶出介質(zhì)中的光路長)，以方便其在更寬的吸收間隔下測量。本實驗將其設(shè)置 為 5mm0制備SBS的標準溶液。將該物質(zhì)在溶劑中溶解，其中該物質(zhì)的溶解度顯著地高于 所用的溶出介質(zhì)的溶解度。該溶劑用于測量的波長間隔中不吸收紫外輻射。通過將已知體 積的標準液加入到用于溶出實驗的相同類型的介質(zhì)中(含有ImM十二烷基硫酸鈉的pH 7 的磷酸鹽緩沖液)來校準本系統(tǒng)。典型地，在校準過程中加入的標準液與溶出介質(zhì)的體積 比不超過5%。在測量前，將所有探針浸沒在溶出介質(zhì)中并測量背景吸收。移去該介質(zhì)并將探針 置于含有稱重量的樣品粉末的樣品管形瓶中。選擇該制劑的量以產(chǎn)生相同的SBS總量。每 瓶16mg用于制劑XIX和XXVI且每瓶8mg用于制劑XXV。在紫外測量開始之后，直接將20ml 溶出介質(zhì)加到每個管形瓶中。在樣品瓶的底部將磁力攪拌器持續(xù)在300士 Irpm下攪拌。直 到容積濃度(bulk concentration)無變化(即當所有顆粒已經(jīng)溶解或當?shù)竭_溶解度極限 時)再停止對溶出的檢測。
所有分析一式兩份進行。在實驗中將溫度設(shè)置為37°C。吸收范圍在270至290nm 之間以用于計算SBS濃度。由于抗壞血酸棕櫚酸酯具有與SBS吸收的顯著吸收重疊，對制 劑XIX進行在整個波長范圍220-390nm下的紫外吸收多變量分析，以分辨SBS的溶出。溶出測試得到的結(jié)果，以在15秒后及2和4分鐘后溶解的SBS的百分比表示，在表 10中給出。觀察到，在制劑XXV中SBS快速溶解并且也在含有抗壞血酸棕櫚酸酯的制劑即 制劑XIX中快速溶解。在另一方面，含有硬脂酸鎂的制劑XXVI具有相對較慢的SBS溶出。
*兩個試驗的平均值
權(quán)利要求
一種用于吸入療法的干粉制劑，其含有藥物活性物質(zhì)，賦形劑和添加劑，所述添加劑是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12 C18脂肪酸，(ii)二元酸的直鏈的或支鏈的C8 C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8 C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的C10 C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃10 C18烯?；〈陌被?，或者(iv)羥酸的直鏈的或支鏈的C10 C18烷酰基酯或羥酸的直鏈的或支鏈的C10 C18烯?；ァ?br> 2.一種用于吸入療法的干粉制劑，其含有藥物活性物質(zhì)，賦形劑和添加劑，所述添加劑 是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-C18脂肪 酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基 單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃ltl-C18烯?；〈?氨基酸，或者(iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18 烯?；?，條件是所述賦形劑不是環(huán)糊精或其任何衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的干粉制劑，其中所述添加劑為抗壞血酸與飽和的、直 鏈的C12-C18脂肪酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
4.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中所述添加劑為抗壞血酸十二酸酯， 抗壞血酸十四酸酯，抗壞血酸棕櫚酸酯或抗壞血酸硬脂酸酯。
5.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中所述添加劑為抗壞血酸棕櫚酸酯。
6.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中存在的所述添加劑的量為所述制劑 總重量的0. 5至10% W。
7.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中所述賦形劑為葡萄糖、半乳糖、 D-甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨 醇、肌醇或赤藻糖醇，或者任意上述賦形劑的溶劑化物。
8.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中所述賦形劑為乳糖一水合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的干粉制劑，其中所述賦形劑為赤藻糖醇。
10.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任一項的干粉制劑，其中所述藥物活性物質(zhì)為糖皮質(zhì)激素、 長效β 2激動劑或抗膽堿能的化合物。
11.一種添加劑在用于吸入療法的干粉制劑中的用途，所述添加劑是抗壞血酸與下列 物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-C1Jg肪酸，(ii) 二元酸的直 鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基單酯，(iii)N上經(jīng)直 鏈的或支鏈的Cltl-C18烷酰基或直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；〈陌被?，或者(iv)羥 酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?，從而增加 微細顆粒的劑量。
12.—種干粉吸入器，其含有如在權(quán)利要求1至10中任一項所要求的干粉制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的干粉吸入器，其中所述吸入器為多單位劑量的裝置。
14.一種適用于干粉藥物制劑的載體材料，其含有混合有添加劑的賦形劑，所述添加劑 是抗壞血酸與下列物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(i)飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的C12-C18脂肪 酸，(ii) 二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烷基單酯或二元酸的直鏈的或支鏈的C8-C18烯基 單酯，(iii)N上經(jīng)直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；蛑辨湹幕蛑ф湹腃ltl-C18烯?；〈?氨基酸，或者(iv)羥酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烷?；セ蛄u酸的直鏈的或支鏈的Cltl-C18烯?；?。
15.制備如在權(quán)利要求1至10中任一項所定義的干粉制劑的方法，所述方法包括，在第 一步，將賦形劑與添加劑共混以形成混合物，然后在第二步，將在第一步得到的混合物與藥 物活性物質(zhì)共混。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有一種抗壞血酸衍生物的干粉藥物制劑，其具有良好的吸入性能，本發(fā)明還提供了包含所述干粉藥物制劑的干粉吸入器。
文檔編號A61K47/22GK101909652SQ200880124172
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日
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