專利名稱：制備l－抗壞血酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的方法。反應(yīng)在水和鹵化氫的存在下進(jìn)行，鹵化氫在水中的濃度大于37％(重量比)。
從2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的方法是已知的。當(dāng)應(yīng)用2-酮基-L-古洛糖酸時(shí)，文獻(xiàn)中對經(jīng)過2-酮基-L-古洛糖酸甲酯和抗壞血酸鈉階段的酯化方法以及采用酸的直接方法均進(jìn)行了描述。在直接方法中，在使2-酮基-L-古洛糖酸進(jìn)行烯醇化和內(nèi)酯化后，得到抗壞血酸。在直接轉(zhuǎn)化中，優(yōu)選的是采用鹽酸作為催化劑。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，例如甲苯、二甲苯、丙酮、氯仿等。已知的方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較長、需要應(yīng)用并處理溶劑混合物。
在DE2939052中描述了2-酮基-L-古洛糖酸與36％鹽酸的反應(yīng)。于100℃反應(yīng)后，蒸除鹽酸，得到理論值為87％的L-抗壞血酸。此方法的缺點(diǎn)是L-抗壞血酸在100℃下迅速分解，導(dǎo)致副產(chǎn)品生成增加，溶液出現(xiàn)明顯的黑色。由于需要分離大量的副產(chǎn)品，因而在抗壞血酸的分離中將進(jìn)一步涉及到相當(dāng)量的物質(zhì)損失。
專利說明書DE19734086中所述的方法可以部分消除上述問題。通過降低反應(yīng)溫度至40-80℃，同時(shí)延長反應(yīng)時(shí)間并在37％的鹽酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以得到較高產(chǎn)率的抗壞血酸。例如在反應(yīng)溫度為58℃下，可以得到91％的抗壞血酸。然而此溶液中含有水不溶性的油狀副產(chǎn)品，并且是黑色的，因此在抗壞血酸結(jié)晶前，必須通過活性炭處理或提取或有機(jī)溶劑洗滌除去副產(chǎn)品特別是不需要的黑色。進(jìn)一步地，為了提高質(zhì)量，結(jié)晶后的粗品抗壞血酸必須再次進(jìn)行脫色步驟，例如經(jīng)過進(jìn)一步的活性炭處理以及額外的重結(jié)晶。
當(dāng)采用DE19734086所述方法時(shí)，不可能通過進(jìn)一步降低反應(yīng)溫度來實(shí)現(xiàn)上述改進(jìn)。例如，反應(yīng)溫度低于50℃時(shí)，反應(yīng)速度放慢，以致反應(yīng)時(shí)間明顯延長。另外在此溫度下，著色的分解反應(yīng)不能被抑制。甚至在更低的溫度如40℃下，也能形成水不溶物質(zhì)和強(qiáng)黑色的副產(chǎn)品，例如隨著2-酮基-L-古洛糖酸的不完全轉(zhuǎn)化(產(chǎn)率77％)而出現(xiàn)的。因此在處理前需要先除去這些副產(chǎn)品。
因此本發(fā)明的目標(biāo)是開發(fā)從2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的方法，該方法避免了或至少降低了已知方法的缺點(diǎn)。特別地，使用該方法有可能獲得高產(chǎn)率的L-抗壞血酸，進(jìn)一步地，所獲得的L-抗壞血酸的質(zhì)量使得對反應(yīng)溶液脫色需要的費(fèi)用處于盡可能低的水平上。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)如果從2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2--酮基-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的反應(yīng)是在水和鹵化氫的存在下且水中鹵化氫的濃度大于37％的情況下進(jìn)行的話，可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以得到很好的抗壞血酸收率。按照本發(fā)明所述方法得到的L-抗壞血酸的質(zhì)量更好一些，其需要對反應(yīng)溶液進(jìn)行脫色的費(fèi)用非常低。另外盡管降低了反應(yīng)溫度，用較少的反應(yīng)時(shí)間仍能達(dá)到目的。
優(yōu)選的是采用2-酮基-L-古洛糖酸作為起始原料來進(jìn)行此方法。
鹵化氫如HF、HCl、HBr以及HI適合用于本發(fā)明，其中HCl或HBr是優(yōu)選的，HCl是特別優(yōu)選的。
從文獻(xiàn)中已知，常壓下水中鹵化氫的飽和濃度如下0℃，HCl為45％(重量比)，25℃，為42.7％(重量比)，30℃，為40.2％(重量比)，40℃，為38.9％(重量比)，50℃，為37.3％(重量比)，60℃，為35.9％(重量比)，0℃，HBr為68.9％(重量比)，25℃，為66％(重量比)，0℃，HI為90％(重量比)；10℃，為70％(重量比)。根據(jù)已知方法可以測定水中鹵化氫的飽和濃度。
根據(jù)本發(fā)明，可將2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸和鹵化氫引入高壓釜，常規(guī)使用的有市售的鹵化氫(例如37％的HCl水溶液，在本發(fā)明中又稱濃鹽酸)，然后將氣態(tài)未稀釋的鹵化氫加入其中或向其中通氣，直至獲得需要的水中鹵化氫濃度。
另外，還可將2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸和水引入到高壓釜中，關(guān)閉高壓釜后，加入或?qū)胛聪♂尩柠u化氫液體形式，加入量以能獲得所需的鹵化氫濃度為準(zhǔn)。
本發(fā)明中未稀釋的鹵化氫特別是指不含或僅含有小量水的鹵化氫。
為了使反應(yīng)進(jìn)行，在加入或?qū)霘鈶B(tài)或液態(tài)未稀釋鹵化氫之后，使其升溫至反應(yīng)溫度，如果合適可以通過加熱，并在此溫度下保持一定的時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)溫度為0-60℃是合適的。優(yōu)選地反應(yīng)在25-50℃下進(jìn)行，特別優(yōu)選的是在35-45℃下進(jìn)行。
當(dāng)使用如HF、HBr和HI的鹵化氫時(shí)，本發(fā)明反應(yīng)優(yōu)選的是在常壓下進(jìn)行。當(dāng)使用的鹵化氫為HCl時(shí)，本發(fā)明反應(yīng)應(yīng)在比大氣壓高的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選的壓力為10-100bar，特別優(yōu)選的為10-50bar。當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，壓力可最高升至150bar。
反應(yīng)可以分步進(jìn)行也可連續(xù)進(jìn)行，優(yōu)選的是連續(xù)進(jìn)行。通過這種方法，隨著2-酮基-L-古洛糖酸的完全溶解，可以更好的遵守反應(yīng)時(shí)間表。優(yōu)選地，連續(xù)過程是在密閉的流動(dòng)管中進(jìn)行。如果反應(yīng)所需要的鹵化氫可以通過蒸餾和壓縮進(jìn)行再循環(huán)的話，反應(yīng)過程可被明顯簡化。在此方法優(yōu)選的實(shí)施方案中，對鹵化氫的需要量是很低的。
下文中非常詳細(xì)地描述了本發(fā)明所例舉的采用2-酮基-L-古洛糖酸以及特別優(yōu)選的采用氯化氫HCl的方法。對于2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸以及其它鹵化氫來說也可以采用相似的方法。
基于引入氯化氫前所使用的總混合物，引入氯化氫前混合物中所使用的2-酮基-L-古洛糖酸的比例為15-97％(重量比)。優(yōu)選地，引入氯化氫前混合物中所使用的2-酮基-L-古洛糖酸的比例為引入氯化氫前所使用的總混合物的30-40％。
氯化氫的導(dǎo)入溫度優(yōu)選的是在0-60℃，特別優(yōu)選的是在0-30℃，尤其優(yōu)選的是在15-25℃，將反應(yīng)混合物升溫至所需的反應(yīng)溫度，如果需要可以加熱，并在此溫度下保持一定的時(shí)間。
上述方法可以如下設(shè)計(jì)在導(dǎo)入HCl前使2-酮基-L-古洛糖酸以固體或水及水性HCl溶液的形式存在。根據(jù)導(dǎo)入的水量或?qū)氲腍Cl水溶液量，HCl在水中的濃度可以最高達(dá)到幾乎100％(重量比)。
然而，即使當(dāng)采用固體2-酮基-L-古洛糖酸時(shí)，較低的水含量也是有用的，根據(jù)所應(yīng)用的2-酮基-L-古洛糖酸，優(yōu)選的是至少含3％的水，因?yàn)閷τ诜磻?yīng)來說痕量的水是必須的。反應(yīng)混合物中水的含量越低，反應(yīng)所需要的時(shí)間越長。顯然，2-酮基-L-古洛糖酸僅在溶解狀態(tài)發(fā)生反應(yīng)?？紤]到這一發(fā)現(xiàn)，水量可在較寬的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行變化。
加入所有反應(yīng)成分后，水中氯化氫的濃度優(yōu)選的為40-90％(重量比)，特別優(yōu)選的為42.7-90％(重量比)，尤其優(yōu)選的是45-65％(重量比)。
鹵化氫HF、HBr以及HI可以用于本發(fā)明方法，例如市售濃度的水溶液，如濃度大約為47-48％(重量比)的HBr和HI水溶液，濃度大約為45-70％(重量比)的HF水溶液。如果需要高于上述濃度的HF、HBr和HI來進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)，可以通過加入氣態(tài)或液態(tài)未稀釋的鹵化氫來調(diào)節(jié)水中鹵化氫的濃度至所需值。在使用HCl的情況下，優(yōu)選的是加入氣態(tài)或液態(tài)未稀釋的鹵化氫來調(diào)節(jié)水中所需的HCl的濃度。
加入所有反應(yīng)成分后，氯化氫與2-酮基-L-古洛糖酸的重量比優(yōu)選的是為0.5∶1至8∶1，特別優(yōu)選的是從2∶1至4∶1。
加入所有反應(yīng)成分后，水與2-酮基-L-古洛糖酸的重量比優(yōu)選的是為3∶100至100∶10，特別優(yōu)選的是從1∶2至3∶1。
本發(fā)明方法還可以在超臨界條件下進(jìn)行。例如對于HCl氣體，在51℃和80bar下可以獲得超臨界條件。
通常，無論采用哪一種鹵化氫，反應(yīng)混合物在大約1-4小時(shí)的壓力釋放和可能的冷卻后，反應(yīng)即可終止。反應(yīng)結(jié)束與否也可以通過采用合適的采樣以及借助HPLC或碘量法進(jìn)行的樣品分析來確定。
通過除去鹵化氫例如通過蒸餾進(jìn)行壓力釋放后，可對所有的鹵化氫進(jìn)行分批處理。將得到的固體任意地懸浮在有機(jī)溶劑中，例如醇(優(yōu)選丁醇)，以便小量存在的給色物質(zhì)及殘余的鹵化氫可隨之后的蒸餾被除去。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明但不并限制本發(fā)明。
在分離出L-抗壞血酸后，用碘量法測定處于溶液或固體狀態(tài)的L-抗壞血酸的產(chǎn)量。
權(quán)利要求
1.從2-酮基-L-古洛糖酸或2，3-4，6-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的方法，其特征在于反應(yīng)是在水和鹵化氫的存在下進(jìn)行，鹵化氫在水中的濃度大于37wt％。
2.權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-60℃。
3.權(quán)利要求1或2中所述的方法，其特征在于反應(yīng)是連續(xù)進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求1-3中一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于鹵化氫是可以再循環(huán)的。
5.權(quán)利要求1-4中一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于水中鹵化氫的所需濃度是通過加入氣態(tài)或液態(tài)的未稀釋鹵化氫來實(shí)現(xiàn)的。
6.權(quán)利要求1-5中一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的鹵化氫為HCl。
7.權(quán)利要求6中所述的方法，其特征在于與大氣壓相比壓力是增加的。
全文摘要
本發(fā)明涉及從2－酮基－L－古洛糖酸或2,3－4,6－二丙酮－2－酮基－L－古洛糖酸制備L－抗壞血酸的方法。反應(yīng)在水和鹵化氫的存在下進(jìn)行,鹵化氫在水中的濃度大于37wt%。
文檔編號(hào)C07D307/62GK1339030SQ00803396
公開日2002年3月6日 申請日期2000年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月5日
發(fā)明者U·菲馳泰爾, W·漢茲, B·穆勒, K·柏施曼, J·斯多爾特 申請人:默克專利股份有限公司