專(zhuān)利名稱(chēng)：新抗壞血酸化合物，合成方法及其應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)NO.02803018.4的分案申請(qǐng)，申請(qǐng)日為2002年08月23日，優(yōu)先權(quán)日為2001年08月24日。
本發(fā)明涉及帶有賴(lài)氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發(fā)明提供了藥學(xué)有效的組合物，包括帶有賴(lài)氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。本發(fā)明也包括用于研究領(lǐng)域中的方法，包括，但不限于，醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)應(yīng)用。
L-抗壞血酸，亦稱(chēng)維生素C，是一種重要的飲食要素。它在人，猴子和豚鼠體內(nèi)不能合成，因此被列為一種必要的營(yíng)養(yǎng)元素。此普遍存在的化合物對(duì)幾種生物包括人類(lèi)的保養(yǎng)和維持是必不可少的。已知壞血病是一種由于L-抗壞血酸不足導(dǎo)致的病癥，表現(xiàn)為皮膚脆弱，點(diǎn)狀皮下出血，瘀癍，和齒齦和髓出血，其可以是危急生命的。為維持健康預(yù)防壞血病，推薦每天給予L-抗壞血酸治療；特別是，給予成年雄性60毫克和成年雌性50毫克L-抗壞血酸。
L-抗壞血酸或許是最有效的，高效的和最小毒性的抗氧化劑。它是一種水溶性的，鏈中斷的抗氧化劑。作用的機(jī)理涉及L-抗壞血酸作為有害的游離基例如過(guò)氧化物，羥基和單線(xiàn)態(tài)氧的清除劑起作用，這些有害的游離基是在正常的或病態(tài)的細(xì)胞代謝期間產(chǎn)生的。據(jù)推測(cè)抗壞血酸優(yōu)于其它水溶性的和脂溶性的抗氧化劑。它還保護(hù)DNA、酶、蛋白和脂類(lèi)以避免氧化性損傷，且因此可防止老化，冠心病，白內(nèi)障的形成，變性疾病和癌癥。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧自由基不僅涉及致癌作用的起始階段和起始后階段，而且還涉及發(fā)病和轉(zhuǎn)移性的過(guò)程。
L-抗壞血酸參與了體內(nèi)的幾個(gè)重要的生理機(jī)能。它對(duì)膠原蛋白合成、蛋白多糖和胞外間質(zhì)(ECM)的各種組分都是必不可少的。它有助于維持各種酶處于它們的還原形式。L-抗壞血酸參與賴(lài)氨酸和脯氨酸的羥化作用形成羥基賴(lài)氨酸和羥基脯氨酸，羥基賴(lài)氨酸和羥基脯氨酸為活體結(jié)締組織中合成膠原蛋白所必需的。這些反應(yīng)是通過(guò)賴(lài)氨酰羥化酶和脯氨酰羥化酶來(lái)介導(dǎo)的，其中L-抗壞血酸起輔助因素的作用。賴(lài)氨酸和脯氨酸為腱、韌帶、皮膚、骨骼、牙齒、軟骨、心臟瓣膜、角膜、眼晶體和細(xì)胞間基質(zhì)的最重要的組分。羥基脯氨酸和羥基賴(lài)氨酸是形成穩(wěn)定的ECM和纖維中的交聯(lián)所必需的。缺乏L-抗壞血酸會(huì)減少脯氨酰羥化酶和賴(lài)氨酸羥化酶的活性。這會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白的損傷的形成，而導(dǎo)致組織的脆弱，并最后導(dǎo)致壞血病。
醫(yī)藥業(yè)把L-抗壞血酸和賴(lài)氨酸看作在細(xì)胞水平上維持健康所必不可少的最重要的天然物質(zhì)。人體中這些物質(zhì)的不足可以導(dǎo)致各種疾病。幾乎所有的疾病都是缺少L-抗壞血酸和賴(lài)氨酸的極限情況。賴(lài)氨酸通過(guò)與纖維蛋白溶酶原結(jié)合抑制膠原蛋白分子的損壞，且因此防止其斷裂為纖維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶是負(fù)責(zé)膠原蛋白的斷裂并活化其它間質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的酶中的一種。由于我們的身體不能制造我們自己的賴(lài)氨酸，不得不通過(guò)飲食或從營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑來(lái)補(bǔ)給賴(lài)氨酸。另一個(gè)重要的氨基酸，脯氨酸，據(jù)認(rèn)為是在身體內(nèi)以對(duì)于正常功能適當(dāng)?shù)臄?shù)量合成的。很可能在應(yīng)激狀態(tài)下其合成的數(shù)量不能滿(mǎn)足身體需要。這經(jīng)常導(dǎo)致此重要氨基酸的條件不足。
另一個(gè)包含蛋白的羥基脯氨酸是血漿補(bǔ)體成分Clq，其構(gòu)成了對(duì)于病原體的保護(hù)機(jī)制的不可缺少的部分。Clq的濃度在抗壞血酸飲食不足的豚鼠中顯著地減少。另外，L-抗壞血酸參與了肉毒堿和神經(jīng)內(nèi)分泌肽的生物合成。
L-抗壞血酸具有幾個(gè)反應(yīng)性的羥基，可用于許多衍生物的合成。已經(jīng)合成了許多在2-，3-，5-和6-位被取代的化合物。魚(yú)和某些蝦中存儲(chǔ)了L-抗壞血酸2-硫酸酯。魚(yú)，例如鱒魚(yú)、鮭魚(yú)和鯰魚(yú)具有L-抗壞血酸活性。它比抗壞血酸穩(wěn)定20倍。因此，已經(jīng)將其用于食用制劑。L-抗壞血酸2-磷酸酯在空氣中比抗壞血酸更穩(wěn)定。該化合物可用作豚鼠和恒河猴中L-抗壞血酸的來(lái)源。L-抗壞血酸6-棕櫚酸酯，一種合成的親脂性抗壞血酸衍生物，是另一種有效的食物和藥物的防腐劑。
近年來(lái)人們?cè)贚-抗壞血酸及其衍生物作為抗癌劑的治療應(yīng)用中的興趣有所增長(zhǎng)。
本發(fā)明涉及帶有賴(lài)氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發(fā)明提供了藥學(xué)有效的組合物，包括帶有賴(lài)氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。
這些新的生化化合物可以提供優(yōu)于其單獨(dú)組分的附加的生物學(xué)效果。因此這些化合物的生化合成，其中氨基酸與抗壞血酸是共價(jià)結(jié)合的，優(yōu)于氨基酸與抗壞血酸的簡(jiǎn)單的物理混合。
這種意想不到的優(yōu)良的生物學(xué)效果包括增加了這些分子的生物學(xué)穩(wěn)定性，提高了通過(guò)各種的生物學(xué)細(xì)胞小室的吸收作用和更好的生物學(xué)效果。這些化合物可以促進(jìn)和提高來(lái)源于食物的其它營(yíng)養(yǎng)組分的同化作用，而導(dǎo)致個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況的改善。這些新化合物可應(yīng)用于各種領(lǐng)域，包括但不局限于營(yíng)養(yǎng)學(xué)、醫(yī)藥和藥理學(xué)。
本發(fā)明也包括用于研究領(lǐng)域中的方法，包括但不限于醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)應(yīng)用。
本發(fā)明的總的目的是合成具有賴(lài)氨酸和脯氨酸部分的抗壞血酸衍生物。合成將使用L-抗壞血酸、L-賴(lài)氨酸和L-脯氨酸進(jìn)行。將使用醇與酸縮合制備酯的標(biāo)準(zhǔn)方法。為此目的，將使用抗壞血酸6-位的-CH2OH和賴(lài)氨酸或脯氨酸的羧基進(jìn)行反應(yīng)。使用此反應(yīng)路線(xiàn)，用多重賴(lài)氨酸，多重脯氨酸或它們的混合物可以形成幾種類(lèi)型的化合物。
下面表示了通過(guò)此方法可以獲得的一些可能的化合物。


圖1a，1b，1c表示分別表示了L-抗壞血酸，賴(lài)氨酸和脯氨酸的結(jié)構(gòu)。
圖2表示了抗壞血酸基賴(lài)氨酸和抗壞血酸基脯氨酸的合成反應(yīng)路線(xiàn)。
圖3a表示合成6-脫氧抗壞血酸賴(lài)氨酸的反應(yīng)路線(xiàn)。此反應(yīng)路線(xiàn)使用賴(lài)氨酸的G-氨基與6-脫氧溴代抗壞血酸結(jié)合制備在6位連接的衍生物。圖3a還表示合成6-脫氧抗壞血酸脯氨酸的反應(yīng)路線(xiàn)。
此反應(yīng)路線(xiàn)使用脯氨酸的HN-與6-脫氧溴代抗壞血酸結(jié)合制備在6位連接的衍生物。
圖3b表示使用賴(lài)氨酸的α-NH2和6-脫氧溴代抗壞血酸合成6-脫氧抗壞血酸賴(lài)氨酸的反應(yīng)路線(xiàn)。這些化合物具有使用賴(lài)氨酸的羧基在2-位的額外的取代。
圖4表示使用6-脫氧氨基抗壞血酸的NH2基團(tuán)和脯氨酸的羧基合成6-脫氧氨基抗壞血酸和6-脫氧氨基脯氨酸的反應(yīng)路線(xiàn)。這些化合物具有使用脯氨酸的羧基在2-位的額外的取代。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與一或多種賴(lài)氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與一或多種賴(lài)氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種賴(lài)氨酸在C-6位且與第二種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與兩種或多種賴(lài)氨酸在C-6位且與一種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種賴(lài)氨酸在C-6位且與兩種或多種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟
1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與兩種或多種賴(lài)氨酸在C-6位且與兩種或多種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴(lài)氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與脯氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與兩種或多種脯氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與兩種或多種脯氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種脯氨酸在C-6位且與第二種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種脯氨酸在C-2位且與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種聚脯氨酸在C-2位且與一種脯氨酸分子在L-抗壞血酸的C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與第二種聚脯氨酸在C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種賴(lài)氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的ε-NH2基團(tuán)反應(yīng)的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴(lài)氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；
其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴(lài)氨酸的ε-NH2基團(tuán)反應(yīng)的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚脯氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與第一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與一種聚賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與一種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的ε-NH2基團(tuán)共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟
1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸和一種賴(lài)氨酸-脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸和一種脯氨酸-賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的ε-NH2基團(tuán)共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴(lài)氨酸的α-NH2基團(tuán)共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸-脯氨酸共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的α-NH2基團(tuán)在L-抗壞血酸的C-6位且與一種脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴(lài)氨酸的α-NH2基團(tuán)在L-抗壞血酸的C-6位且與一種脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的α-NH2基團(tuán)在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴(lài)氨酸的α-NH2基團(tuán)在L-抗壞血酸的C-6位且與一種賴(lài)氨酸-脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴(lài)氨酸的羧基共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與聚賴(lài)氨酸的羧基共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴(lài)氨酸-脯氨酸的羧基共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與脯氨酸的羧基共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴(lài)氨酸/賴(lài)氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價(jià)結(jié)合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與聚脯氨酸的羧基共價(jià)結(jié)合的。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物以及藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明提供了一種包括L-抗壞血酸衍生物的局部的組合物，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明提供了一種治療皮膚損傷的方法，包括向皮膚施用該局部的組合物。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止氧化過(guò)程的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止氧化過(guò)程的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止或延遲老化的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止或延遲老化的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明還提供了一種包括了藥物組合物預(yù)防的和治療的醫(yī)藥的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種包括了藥物組合物的預(yù)防的和治療的醫(yī)藥的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物穩(wěn)定化結(jié)締組織的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物穩(wěn)定化結(jié)締組織的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止細(xì)胞外基質(zhì)降解(degradation)的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種用藥物組合物防止細(xì)胞外基質(zhì)降解的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學(xué)可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴(lài)氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下面的具體實(shí)施例舉例說(shuō)明，但不局限于下面的實(shí)施例。
L-抗壞血酸、L-賴(lài)氨酸和L-脯氨酸的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。這些化合物是由Sigma(St.Louis)購(gòu)買(mǎi)的。所使用的全部其它試劑是高純度的，且或者是由Sigma或者是由Aldridge公司獲得的。
6-脫氧溴代抗壞血酸是按照Block、Lundt和Pedersenj K.Block，I.Lundt和C.Pederson，《碳水化合物研究)》(Carbohydrate Research.)68313(1979))的方法通過(guò)L-抗壞血酸與溴化氫在乙酸中反應(yīng)合成的。
6-脫氧氨基L-抗壞血酸根據(jù)Suskovic的方法合成的。(B.Suskovic.Croat Chem Acta.62537(1989))進(jìn)行了全部合成的化合物的C、H和N分析，并測(cè)定它們的熔點(diǎn)。用NMR、IR、UV和GC/MS來(lái)確定化合物的結(jié)構(gòu)?；衔锏募兌韧ㄟ^(guò)TLC或HTLC色譜法來(lái)判斷。
實(shí)施例實(shí)施例1 L-抗壞血酸基-6-賴(lài)氨酸的合成使用醇與酸縮合的標(biāo)準(zhǔn)方法。如下詳述了Cousins等人R.C.Cousins，P.A.Seib，R.C.Roseney，C.W.Deyoe，Y.T.Lianc，和D.W.Lillard.，J AmChem Soc54，308(1977)的方法。
簡(jiǎn)要地說(shuō)，向賴(lài)氨酸(10毫摩爾)的約20毫升硫酸溶液中加入抗壞血酸(8毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌約2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜。然后倒在碎冰上。用乙醚提取兩次，用水洗滌后并用硫酸鈉干燥。除去乙醚。將產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶并真空干燥。
實(shí)施例2 L-抗壞血酸基-6-脯氨酸的合成該方法用來(lái)合成抗壞血酸基-6-脯氨酸。向脯氨酸(10毫摩爾)的約20毫升硫酸溶液中加入抗壞血酸(8毫摩爾)，在室溫下攪拌約2小時(shí)并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，用乙醚提取兩次并用水洗滌。用硫酸鈉干燥，除去乙醚，并將產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，真空干燥。
實(shí)施例3 抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸和抗壞血酸基-2-脯氨酸的合成還合成了抗壞血酸基-2-賴(lài)氨酸和抗壞血酸基-2-脯氨酸。為制備2-位羥基衍生物首先要將5-和6-位的羥基保護(hù)。采用Jack和Jones(K.G.A.Jackson和J.K.N.Jones，Can J Chem.472498(1969))的方法制備5，6-O-異亞丙基抗壞血酸。向賴(lài)氨酰氯(7毫摩爾)或脯氨酰氯(7毫摩爾)中加入溶于干燥吡啶和丙酮中的5，6-O-異亞丙基抗壞血酸(5毫摩爾)，根據(jù)Cousins等人的方法處理產(chǎn)物，并用乙醇結(jié)晶。
另外，通過(guò)L-抗壞血酸與過(guò)量的賴(lài)氨酰氯或脯氨酰氯在干燥吡啶中如上所述地反應(yīng)，合成了2，6-二-取代的賴(lài)氨酸或脯氨酸衍生物。
此外，通過(guò)如上所述的方法結(jié)合通過(guò)與相應(yīng)的氯化物反應(yīng)合成了在2-和6-位具有不同基團(tuán)的二-取代的L-抗壞血酸衍生物。
實(shí)施例4 6-脫氧抗壞血酸賴(lài)氨酸的合成使6-脫氧溴代抗壞血酸(8毫摩爾)與賴(lài)氨酸(10毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，得到所需要的產(chǎn)物。保護(hù)了賴(lài)氨酸的-氨基以使該-基團(tuán)可有效用于反應(yīng)。將反應(yīng)進(jìn)行過(guò)夜。減壓除去吡啶，倒在冰上，用乙醚提取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去乙醚，并用乙醇結(jié)晶。
通過(guò)上述方法的組合合成了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產(chǎn)物。
通過(guò)如上所述用于合成6-脫氧抗壞血酸賴(lài)氨酸的方法合成了6-脫氧抗壞血酸脯氨酸。使6-脫氧溴代抗壞血酸(8毫摩爾)與脯氨酸(10毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，得到6-脫氧抗壞血酸脯氨酸。將產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，在真空中干燥。
通過(guò)上述方法的組合合成了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產(chǎn)物。
實(shí)施例6L-6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸的合成保護(hù)賴(lài)氨酸(7毫摩爾)的ε-基團(tuán)，并與6-脫氧溴代抗壞血酸(5毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，得到所述產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物如上所述處理，并在乙醇中結(jié)晶。
通過(guò)如上所述的方法制備帶有2-取代的化合物。
實(shí)施例76-脫氧氨基抗壞血酸賴(lài)氨酸的合成使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與賴(lài)氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，并將反應(yīng)產(chǎn)物根據(jù)Cousine等人的方法處理。用乙醇結(jié)晶。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產(chǎn)物。
實(shí)施例86-脫氧氨基抗壞血酸脯氨酸的合成使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與脯氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，并通過(guò)如上所述的方法處理，并用乙醇結(jié)晶。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產(chǎn)物。
使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與脯氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應(yīng)，并通過(guò)如上所述的方法處理，并用乙醇結(jié)晶。測(cè)定熔點(diǎn)，并進(jìn)行C，H和N分析。通過(guò)NMR、IR、UV和GC/MS方法確定結(jié)構(gòu)。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產(chǎn)物。
本發(fā)明決不局限于這些具體實(shí)施方案，并且不局限于在此描述的具體實(shí)施例的范圍。由上述說(shuō)明書(shū)和附圖，本發(fā)明的各種改進(jìn)方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。這些變化形式將落入本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，包括a)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分和脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸；及b)分離所述的L-抗壞血酸衍生物其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與一個(gè)或多個(gè)賴(lài)氨酸(聚賴(lài)氨酸)和/或賴(lài)氨酸-脯氨酸以及與一個(gè)或多個(gè)脯氨酸(聚脯氨酸)和/或賴(lài)氨酸-脯氨酸共價(jià)結(jié)合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與一個(gè)或多個(gè)賴(lài)氨酸(聚賴(lài)氨酸)和/或賴(lài)氨酸-脯氨酸以及與一個(gè)或多個(gè)脯氨酸(聚脯氨酸)和/或脯氨酸-賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-6位和/或C-2位共價(jià)結(jié)合。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與聚賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與聚賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與脯氨酸和賴(lài)氨酸-脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與脯氨酸和脯氨酸-賴(lài)氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價(jià)結(jié)合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與賴(lài)氨酸-脯氨酸共價(jià)結(jié)合。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與賴(lài)氨酸、聚賴(lài)氨酸、脯氨酸、聚脯氨酸和/或賴(lài)氨酸-脯氨酸的α-NH2基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述6-脫氧溴代抗壞血酸與賴(lài)氨酸的ε-NH2基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。
11.一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，包括a)用賴(lài)氨酸或賴(lài)氨酸部分和/或脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧氨基抗壞血酸；及b)分離所述的L-抗壞血酸衍生物其中所述6-脫氧氨基抗壞血酸與賴(lài)氨酸、聚賴(lài)氨酸、賴(lài)氨酸-脯氨酸、脯氨酸和/或聚脯氨酸的羧基在L-抗壞血酸的C-6位共價(jià)結(jié)合。
12.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法可獲得的抗壞血酸基化合物。
13.藥物組合物，包括有效量的L-抗壞血酸衍生物作為有效成份，以及藥學(xué)可接受的載體，其中所述L-抗壞血酸衍生物是通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法可獲得的。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述L-抗壞血酸衍生物選自6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴(lài)氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-聚賴(lài)氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-2-賴(lài)氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴(lài)氨酸-脯氨酸。
15.權(quán)利要求12的抗壞血酸基化合物在制備用于治療皮膚損傷、防止氧化過(guò)程、防止或延遲老化、穩(wěn)定化結(jié)締組織或防止細(xì)胞外基質(zhì)降解的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及帶有賴(lài)氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發(fā)明提供了藥學(xué)有效的組合物，包括帶有賴(lài)氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。本發(fā)明也包括用于研究領(lǐng)域中的方法，包括，但不限于，醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D405/00GK1763028SQ200510113688
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者馬蒂亞斯·拉特, 亞歷山德拉·涅季維茨基, 瓦迪姆·伊瓦諾夫, 施讓·內(nèi)特科, 瓦希德·M·魯米 申請(qǐng)人:馬蒂亞斯·拉特