專利名稱：具有部分多巴胺－d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新穎的苯基哌嗪衍生物，其具有雙重作用模式血清素再攝取抑制作用和部分多巴胺-D2受體激動作用。本發(fā)明也涉及本文所公開的化合物用于制造產(chǎn)生有益效果的藥物的用途。有益效果公開在本文中或者因本說明書和本領(lǐng)域中公知技術(shù)常識而為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物用于制造治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物的用途。更確切地，本發(fā)明涉及治療如本文所公開的或者因本說明書和本領(lǐng)域中公知技術(shù)常識而為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的疾病或病癥的新用途。在發(fā)明的實施方式中，本文所公開的特定化合物用于制造可用于治療障礙的藥物，所述障礙涉及多巴胺-D2受體和血清素再攝取位點，或者可以經(jīng)由這些靶的操控得以治療。
具有作為多巴胺-D2拮抗劑和血清素再攝取抑制劑雙重作用的化合物可從WO 00/023441、WO 00/069424和WO 01/014330獲知。這種活性組合可用于治療精神分裂癥和其他精神病障礙它能夠更完全地治療所有疾病癥狀(例如正性癥狀和負性癥狀)。
本發(fā)明的目標是提供具有雙重作用、可作為部分多巴胺-D2拮抗劑和血清素再攝取抑制劑的額外化合物。
本發(fā)明涉及一組新穎的式(1)化合物
其中X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、鹵素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可選地被鹵原子取代T是2-7個原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個碳原子可以被氮原子(其可選地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基團取代)或者被氧原子或硫原子代替，該鏈可選地被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，Ar選自下列基團 該Ar基團可選地進一步被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
其中，在含有五元環(huán)的Ar基團中，該五元環(huán)內(nèi)的雙鍵可以是飽和的，及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
基團‘Ar’中，點代表基團‘T’的連接點。
在取代基的說明中，縮寫‘(C1-C3)烷基’表示‘甲基、乙基、正丙基或異丙基’。
上述化合物的前體藥物屬于本發(fā)明的范圍。前體藥物是這樣的治療劑，它們本身是無活性的，但是可以被轉(zhuǎn)化為一種或多種活性代謝產(chǎn)物。前體藥物是藥物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些對母體藥物分子應(yīng)用的障礙。這些障礙包括但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物，也就是在借助任意已知途徑對人給藥時被代謝為具有式(1)的化合物的化合物，屬于本發(fā)明。確切而言，這涉及具有伯或仲氨基或羥基的化合物。這類化合物可以與有機酸反應(yīng)，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基團，所述基團容易在給藥后除去，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(酰氧基-亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物屬于本發(fā)明的范圍。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代謝產(chǎn)物。發(fā)生N-氧化作用的可能范圍從痕量到幾乎定量轉(zhuǎn)化不等。N-氧化物可能比它們對應(yīng)的叔胺有更多活性或更少活性。盡管N-氧化物容易借助化學(xué)手段還原為它們對應(yīng)的叔胺，不過在人體中這種轉(zhuǎn)化在不同程度上發(fā)生。有些N-氧化物經(jīng)歷幾乎定量的向?qū)?yīng)叔胺的還原性轉(zhuǎn)化，在其他情況下該轉(zhuǎn)化作用僅僅是痕量反應(yīng)或者甚至完全不發(fā)生(M.H. BickelThe pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物對多巴胺-D2受體和血清素再攝取部位都顯示高親和性。這些化合物對多巴胺-D2受體顯示具有不同程度激動作用的活性。所有化合物都顯示可作為血清素再攝取抑制劑的活性，因為它們強化了5-HTP誘發(fā)的小鼠行為(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。
與全多巴胺-D2受體激動劑或拮抗劑的使用相反，部分多巴胺-D2受體激動劑的使用可提供動態(tài)的藥物治療，可以在片刻基礎(chǔ)上自我調(diào)節(jié)以適應(yīng)患者的內(nèi)在狀態(tài)。因而，可以提供所需的多巴胺系統(tǒng)的靈活調(diào)控，避免很多由用全多巴胺-D2受體激動劑或全多巴胺-D2受體拮抗劑治療所導(dǎo)致的不利影響，前者象溴隱亭(幻覺、惡心、嘔吐、運動障礙、直立性低血壓、嗜睡)，后者象氟哌啶醇(情緒遲鈍、煩躁不安、遲發(fā)性運動障礙)。由于很多這些不利影響，全激動劑和拮抗劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在抑郁癥和焦慮癥的療法中僅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受體激動劑不僅顯示靈活的調(diào)控作用和可取的副作用行為，而且它們在相關(guān)動物模型中具有突出的抗焦慮行為(Drugs of the Future2001，26(2)128-132)。
根據(jù)本發(fā)明的部分多巴胺-D2受體激動劑是這樣的化合物——在濃度響應(yīng)范圍內(nèi)測試時——它們在功能性cAMP細胞類測定法(如下所述)中實現(xiàn)活化作用。部分多巴胺-D2受體激動劑在多巴胺的內(nèi)在突觸張性較低的情況下或者在全多巴胺-D2受體拮抗劑的存在時可充當(dāng)激動劑，在多巴胺的內(nèi)在突觸張性較高的情況下或者在全多巴胺-D2受體激動劑存在時可充當(dāng)拮抗劑。象全激動劑一樣，部分多巴胺-D2受體激動劑一般在敏化系統(tǒng)中是有活性的。它們誘發(fā)在黑質(zhì)密部具有單側(cè)6-羥基-多巴胺(6-OHDA)損傷的大鼠對側(cè)轉(zhuǎn)動。在經(jīng)MPTP-處理過的狨中，它們產(chǎn)生有力的和長久的運動癥狀逆轉(zhuǎn)(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。不過與全激動劑相反，部分多巴胺-D2激動劑基本上在非敏化系統(tǒng)中是少有活性的它們幾乎不逆轉(zhuǎn)大鼠中由利血平誘發(fā)的運動過少。
就牽涉多巴胺能系統(tǒng)活動過度的CNS障礙的治療而言，推薦這樣一種藥物制備物，其聯(lián)合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受體激動活性和血清素再攝取抑制活性。在牽涉多巴胺機能不全的障礙的情況下，聯(lián)合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受體激動活性和血清素再攝取活性的本發(fā)明藥物制備物具有可觀的優(yōu)點。
以多巴胺神經(jīng)傳遞的動態(tài)波動為特征的障礙、象兩極性抑郁和成癮，將特別受益于藥物制備物中部分多巴胺-D2受體激動劑對多巴胺系統(tǒng)的靈活調(diào)節(jié)。聯(lián)合這種“多巴胺能神經(jīng)傳遞穩(wěn)定化”活性與血清素再攝取抑制活性將可增強抗抑郁和抗焦慮的功效。這些化合物能夠用于治療由多巴胺能與血清素能系統(tǒng)紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患或疾病，例如攻擊、焦慮癥、孤獨、眩暈、抑郁、認知或記憶紊亂、帕金森氏病、特別是精神分裂癥和其他精神病障礙。
利用本領(lǐng)域熟知的標準工藝可以獲得藥學(xué)上可接受的鹽，例如將本發(fā)明化合物與適合的酸、例如無機酸(例如鹽酸)或者有機酸相混合。藥物制備物本發(fā)明化合物可以借助常用工藝過程，使用輔助物質(zhì)，例如液體或固體載體材料，制成適合于給藥的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以被腸內(nèi)、口服、腸胃外(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸或局部(外用)給藥。它們可以以溶液、粉劑、片劑、膠囊劑(包括微囊劑)、軟膏劑(霜劑或凝膠劑)或栓劑的形式給藥。適合于這類制劑的賦形劑是藥學(xué)上慣用的液體或固體填充劑與填料、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)?？梢蕴岬降某Ｓ幂o助物質(zhì)有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物與植物油(例如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本發(fā)明化合物一般是作為藥物組合物給藥的，它們是重要的和新穎的發(fā)明實施方式，因為存在這些化合物，更確切為本文所公開的特定化合物?？梢允褂玫乃幬锝M合物類型包括但不限于片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸液和本文所公開的或者因本說明書和本領(lǐng)域中公知技術(shù)常識而為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的其他類型。在本發(fā)明的實施方式中，提供了藥物包裝或試劑盒，其包含一個或多個填充有一種或多種本發(fā)明藥物組合物成分的容器。與這類容器一起可以提供各種書面材料，例如使用指導(dǎo)或者由監(jiān)管藥物產(chǎn)品制造、使用或銷售的政府機構(gòu)開具的公告，該公告反映了所述機構(gòu)批準了該藥物的生產(chǎn)、使用或銷售用于人類或獸醫(yī)給藥。
藥理學(xué)方法對多巴胺-D2受體的體外親和性化合物對多巴胺-D2受體的親和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中所述的受體結(jié)合測定法測定的。
對血清素再攝取部位的體外親和性化合物對血清素再攝取部位的親和性是利用E.Habert et al.，Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat corticalmembranes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中所述的受體結(jié)合測定法測定的。
對福斯高林誘導(dǎo)的[3H]-cAMP蓄積的抑制作用本發(fā)明化合物對多巴胺-D2受體的體外功能活性、包括內(nèi)在活性(ε)是借助它們抑制福斯高林誘導(dǎo)的[3H]-cAMP蓄積的能力加以測量的。
人多巴胺D2，L受體是在成纖維細胞系CHO-K1細胞中克隆的，是從Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA獲得的。在37℃下，在93％空氣/7％CO2中，使CHO細胞生長在Dulbecco氏改性Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)中，培養(yǎng)基中補充有10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鹽、5000單位/ml青霉素、5000μg/ml鏈霉素和200μg/ml G-418。就與供試化合物溫育而言，使用生長在24孔平板中的匯合培養(yǎng)物。針對每種條件或物質(zhì)，通常一式四份進行測試。向細胞加載含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培養(yǎng)基/孔。2小時后，將培養(yǎng)物用含有1mM磷酸二酯酶抑制劑異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)的0.5mlPBS洗滌，與含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分鐘，其中含有或沒有供試化合物。抽吸后，用1ml三氯乙酸5％(w/v)終止反應(yīng)。在細胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文獻所述測試的Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highlyselective adenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptideregulation of intracellular cyclic AMP production in corticalneurons in primary culture，J Neurochem 45869-874。使0.8ml提取物穿過Dowex(50WX-4 200-400目)和氧化鋁柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脫。將洗脫液與7ml Insta-gel混合，利用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的轉(zhuǎn)化以cAMP級分中的放射性與cAMP及ATP級分中的混合放射性相比的百分比表示，并且減去了基礎(chǔ)活性以校正自發(fā)活性。
制得供試化合物在100％DMSO中的10mM儲備溶液，在PBS/IBMX中稀釋至最終濃度。通常，化合物的使用濃度從10-10M至10-5M的范圍。從一式四份的數(shù)據(jù)結(jié)果取平均，估計藥物-誘導(dǎo)的、受體-介導(dǎo)的對指定第二信使蓄積的影響，以對照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄積，減去基礎(chǔ)活性)的百分比表示。利用非線性曲線擬合程序INPLOT或Excel-add-in XL-Fit，將平均值對藥物濃度(摩爾)作圖，構(gòu)造S形曲線(四參數(shù)對數(shù)曲線)。取福斯高林-誘導(dǎo)的最大受刺激轉(zhuǎn)化作為最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的藥物濃度下)作為最小值，這些值在擬合過程期間是固定的。因而，導(dǎo)致對福斯高林-誘導(dǎo)的cAMP蓄積的最大抑制的50％的化合物濃度(EC50)在若干實驗之間取平均，表示為平均pEC50±SEM。拮抗劑效力是這樣評估的，即將細胞與固定濃度的激動劑和指定濃度的拮抗劑共同培育。曲線擬合操作等同于估計EC50值時所用的那些。因而得到IC50值，也就是能夠達到由該化合物所能達到的最大拮抗作用的50％時的濃度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根據(jù)在同一實驗中所得到的激動劑濃度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激動劑]/EC50，激動劑)。對應(yīng)的pA2值是-log(Kb)。通過濃度-響應(yīng)曲線擬合可以估計pEC50值和最大可達到的效應(yīng)(內(nèi)在活性或功效(ε))。全受體激動劑的ε＝1，全受體拮抗劑的ε＝0，部分受體激動劑具有中間的內(nèi)在活性。劑量本發(fā)明化合物對多巴胺-D2受體和血清素再攝取部位的親和性是如上所述測定的。從針對所給定的式(1)化合物所測量的結(jié)合親和性，人們能夠估計理論最低有效劑量。在等于所測量的Ki-值兩倍的化合物濃度下，100％的受體可能將被該化合物所占據(jù)。將該濃度轉(zhuǎn)化為mg化合物每kg患者，得到理論最低有效劑量，其中假定具有理想的生物利用度。藥動學(xué)、藥效學(xué)和其他考慮因素可能改變實際給藥劑量，表現(xiàn)為更高或更低的數(shù)值。方便給藥的劑量是0.001-1000mg/kg、優(yōu)選0.1-100mg/kg患者體重。
治療本文所用的術(shù)語“治療”表示對哺乳動物、優(yōu)選人類病癥或疾病的任意處置，包括(1)預(yù)防受治療者中該疾病或病癥的發(fā)生，該受治療者可能有患該病的傾向，但是尚未被診斷為患有該病，(2)抑制該疾病或病癥，也就是阻止其進展，(3)緩解該疾病或病癥，也就是導(dǎo)致病癥的消退，或者(4)緩解由該疾病所致病癥，也就是終止該疾病的癥狀。材料和方法1H和13C NMR光譜是在Bruker Avance DRX600儀器(600MHz)、Varian UN400儀器(400MHz)或Varian VXR200儀器(200MHz)上記錄的，使用DMSO-D6或CDCl3作為溶劑，以四甲基硅烷作為內(nèi)標?；瘜W(xué)漂移是以從四甲基硅烷下移的ppm(δ規(guī)模)給出的。NMR光譜中的峰形是用下列符號表示的q(四重峰)、dq(雙重四重峰)、t(三重峰)、dt(雙重三重峰)、d(雙峰)、dd(雙重雙峰)、s(單峰)、bs(寬單峰)和m(多重峰)?？焖偕V是使用硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)進行的。柱色譜是使用硅膠60(0.063-0.200mm，Merck)進行的。質(zhì)譜是在Micromass QTOF-2儀器上記錄的，用MassLynx應(yīng)用軟件進行數(shù)據(jù)的獲取和加工。精確質(zhì)量測量是對準分子離子[M+H]+進行的。熔點是在Büchi B-545熔點儀上記錄的。收率涉及所分離的純產(chǎn)物。
現(xiàn)在將在下列實施例中更加詳細地描述式(1)化合物的制備。
實施例胺I-H至X-H的N-H部分的H-原子可以以兩種不同的化學(xué)方式A和B被Q所代替，最終得到本發(fā)明化合物，列在表1中(見下)。
方法A經(jīng)由流程A1所描繪的合成法制備化合物使胺(來自

圖1)與Q-X反應(yīng)(X＝離去基團，例如Cl、Br、I)，反應(yīng)例如在乙腈或丁腈中進行，以Et(i-Pr)2N充當(dāng)堿，在有些情況下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
流程A1實施例1 流程A2
流程A2，步驟i向0.6g(2.35mmol)哌嗪鹽酸鹽I-H.HCl的100ml乙腈懸液加入0.77g(2.35mmol)碘化物、0.71g(4.7mmol)NaI和1.39ml(8mmol)DIPEA。將混合物回流20小時，在真空中濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，所得混合物用水洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑，在真空中濃縮溶劑。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)。在真空中濃縮含有產(chǎn)物的級分，留下殘余物，在二異丙醚中攪拌。過濾收集固體產(chǎn)物，得到0.79g(81％)化合物9。M.p.228-230℃.
方法B經(jīng)由流程B1所描繪的合成法制備化合物借助還原性烷基化作用使胺(來自圖1)烷基化。Q-OH被氧化為對應(yīng)的醛Q’-CHO，然后進行還原性烷基化。THF和DCE是適合于這種反應(yīng)類型的溶劑。
實施例2Swern氧化是按照文獻進行的Anthony J.Mancuso，DanielSwern；Synthesis，(1981)165-184。
流程B2流程B2，步驟i在N2氣氛下，將草酰氯(0.45ml，5.2mmol)的15ml DCM溶液置于三頸圓底燒瓶中，燒瓶中裝有溫度計和兩支壓力-均衡滴液漏斗，該兩支漏斗中分別含有二甲基亞砜(0.74ml，10.4mmol)的3ml DCM溶液和3-(6-氯-吲唑-1-基)丙醇Q56-OH(1.0g，4.7mmol)的5ml DCM溶液。在-50℃至-60℃下向攪拌著的草酰氯溶液加入二甲基亞砜。將反應(yīng)混合物攪拌2分鐘，在5分鐘內(nèi)加入醇；繼續(xù)攪拌另外15分鐘。加入三乙胺(3.3ml，23.73mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后升溫至室溫。加入水，水層用另外的DCM再萃取。將有機層用0.3N HCl、水、5％NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥。過濾溶液，蒸發(fā)，得到對應(yīng)的醛。
流程B2。步驟ii將含有醛(來自步驟i)的粗產(chǎn)物加入到攪拌著的3-甲基-7-哌嗪-1-基-3H-苯并唑-2-酮.2HCl(V.2HCl)(0.57g，2.44mmol)與三乙胺(0.76ml，5.38mmol)的100ml DCE溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，加入NaBH(OAc)3(0.83g，3.91mmol)。將混合物攪拌另外8小時。加入水，所得級分用DCM萃取(3次)。合并有機層，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅快速色譜純化(洗脫劑含1.5％MeOH的DCM→含2％MeOH的DCM)，得到128，為結(jié)晶性固體，收率58％。熔點118-120℃.
表1本發(fā)明化合物的實例下面給出式(1)化合物的苯基哌嗪部分、本文稱為“胺”和基團Q的結(jié)構(gòu)。在“方法”欄中，給出通用方法(A或B)，在方法A的情況下，下一欄給出離去基團。
NMR**，化合物59(d，ppm)3.36(t，寬峰，Ph-N(CH2CH2)2N-)NMR**，化合物135(d，ppm)3.29(t，寬峰，Ph-N(CH2CH2)2N-)**)CDCl3/d6-DMSO＝1/4在這些方法中使用的式(1)化合物的苯基哌嗪部分是如I-H至IX-H所示的，其中N-原子上的點是基團Q的連接點
哌嗪I-H、III-H和V-H的合成是如WO 97/36893所述的。
胺II-H的合成 流程II原料的合成已有描述(專利DE 487014)。
流程II，步驟i將30g(0.14mol)原料懸浮在600ml MeOH中。然后加入少量阮內(nèi)鎳，之后開始氫化(大氣壓，室溫)。24小時后，7.2升(理論量為9.4升)氫被吸收。向反應(yīng)混合物加入150ml THF和另外少量阮內(nèi)鎳。1小時后，反應(yīng)混合物經(jīng)過hyflo過濾，殘余物用THF洗滌。在真空中濃縮濾液，得到25.2g(98％)對應(yīng)的苯胺。
流程II，步驟ii
將24.2g(131.2mmol)前一步驟中的苯胺和25.8g(144.3mmol)雙(2-氯乙基)胺懸浮在675ml氯苯中。在攪拌的同時，借助Dean-Stark儀器蒸餾除去25ml溶劑。除去Dean-Stark儀器后，使反應(yīng)回流48小時。當(dāng)反應(yīng)混合物已經(jīng)達到室溫時，潷析混合物，殘余物用Et2O洗滌兩次。然后加入400ml MeOH，之后使混合物升溫，直至幾乎所有殘余物都溶解。然后加入200ml二氧化硅，再在真空中濃縮整個混合物。然后將殘余物置于快速色譜柱頂部，使用DMA 0.75作為洗脫劑。除去溶劑后，分離殘余物，懸浮在約100ml乙腈中，攪拌4小時。過濾，干燥，得到17g所需哌嗪II-H，為游離堿。
胺IV-H的合成 流程IV使用前，將此實驗中使用的甲苯脫氣3小時。將1.48g(1.61mmol)Pd2(dba)3和3.02g(4.85mmol)BINAP加入400ml甲苯中，然后攪拌混合物，加熱至105℃0.5小時，之后使混合物降至室溫。接著，向反應(yīng)混合物中加入27。
流程IV，步驟i將20.5g(81.3mmol)二溴苯酚和20g碳酸鉀懸浮在400ml丙酮中，然后加入15.7ml芐基溴。使反應(yīng)混合物回流24小時?；旌衔镆呀?jīng)達到室溫后，在真空中濃縮。隨后加入水和CH2Cl2。將有機層用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，然后再次將其溶于200ml乙腈。隨后，加入15ml哌啶，然后將溫度升至60℃達1小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，加入CH2Cl2。后者用1N HCl(3x)、水、2N NaOH和水洗滌。將有機層用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，得到27.6g(99％)對應(yīng)的芐基化酚。
流程IV，步驟ii向反應(yīng)混合物加入6g(80.7mmol)芐基化化合物(步驟i)的50ml甲苯溶液、9.2g(80.7mmol)(α，α’)-二甲基哌嗪和10.08g(104.9mmol)叔丁醇鈉。將所得混合物在105℃下加熱20小時，然后使其達到室溫。將混合物用CH2Cl2稀釋，然后經(jīng)過hyflo過濾，在真空中濃縮。將殘余物置于快速色譜柱(SiO2)頂部，使用DMA 0.125洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，在真空中濃縮后得到7.7g(26％)幾乎純的苯基哌嗪。
流程IV，步驟iii該步驟是類似于前一步驟ii(流程IV)所述工藝進行的。在這種情況下，在Buchwald反應(yīng)中使用芐基胺。收率88％。
流程IV，步驟iv將7ml(98mmol)乙酰氯滴加到70ml冷卻的無水乙醇中，繼續(xù)攪拌15分鐘。將后者溶液加入到11.5g(28.7mmol)步驟iii二芐基產(chǎn)物的250ml甲醇溶液中。隨后加入1.5g Pd/C(10％)，然后使反應(yīng)混合物氫化24小時?；旌衔锝?jīng)過hyflo過濾，在真空中濃縮濾液。含有氨基酚HCl鹽的殘余物直接用于步驟v。
流程IV，步驟v將步驟iv所得殘余物(28.7mmol)、52ml DIPEA(298mmol)和20.9g(129mmol)CDI加入到750ml THF中，然后使混合物在氮氣氛下回流20小時。冷卻至室溫后，在真空中濃縮混合物，向殘余物加入CH2Cl2和5％NaHCO3，整個混合物1小時。用CH2Cl2萃取(3x)，濃縮水級分，再次萃取(CH2Cl2，3x)。合并有機級分，在真空中濃縮，殘余物中含有可觀量的咪唑。將整個產(chǎn)物溶于120ml乙腈，然后使該溶液達到室溫。過濾所生成的沉淀，得到幾乎純的哌嗪IV。
胺V-H的合成 流程V流程V，步驟i，ii和iiiV-H的合成已如WO 97/36893所述。步驟i、ii和iii是類似于流程VI中步驟i、ii和iii進行的。
胺VI-H的合成 流程VI流程VI，步驟i在攪拌的同時，將3.8g(15mmol)哌嗪II-H懸浮在5.48ml(31.5mmol)DIPEA中，將混合物冷卻至-40℃。在100分鐘內(nèi)滴加3.14g(14.4mmol，0.96eq)Boc-酸酐的30ml CH2Cl2溶液。繼續(xù)在-40℃下攪拌(1小時)，然后在-30℃下攪拌(2小時)，使反應(yīng)混合物達到室溫(16小時)。然后加入水和一些MeOH，然后用CH2Cl2萃取。合并有機級分，用抗水濾器過濾，將無水濾液與50ml二氧化硅混和，然后將整個混合物在真空中濃縮。然后將殘余物置于干燥色譜柱(SiO2)頂部，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作為洗脫劑。切掉含有產(chǎn)物的柱子部分，將產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH(98/2)從柱材中洗出，得到3.55g(67％)所需的N-Boc II。
流程VI，步驟ii將4.5g(12.7mmol)N-Boc II以及5.8g(3.3eq)碳酸鉀懸浮在100ml丙酮中。在攪拌的同時，將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，然后滴加0.87ml(14mmol，1.1eq)甲基碘。15分鐘后，使反應(yīng)混合物達到室溫，繼續(xù)攪拌14小時。隨后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物與水和CH2Cl2混合。分離水層，用CH2Cl2萃取兩次。合并有機層，用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，得到4.5 g(98％)對應(yīng)的N’-甲基化N-Boc II。
流程VI，驟iii在-10℃下攪拌的同時，將5ml乙酰氯(70.4mmol，5.8eq)滴加到65ml乙醇中。將后者溶液加入到4.5g(12.2mmol)在步驟ii中分離的N’-甲基化N-Boc II中。將所得混合物在55℃下攪拌3小時，然后使反應(yīng)混合物達到室溫，繼續(xù)攪拌14小時。隨后，在真空中濃縮混合物，然后將殘余物懸浮在二異丙醚中，攪拌2小時。過濾分離沉淀，得到3.6g(97％)哌嗪VI-H.HCl。
胺VII-H的合成
流程VII流程VII，步驟i該步驟是類似于流程IV中步驟i進行的。色譜純化后，分離到油，其中含有芐基化產(chǎn)物，收率88％。該油在放置后固化。
流程VII，步驟ii該步驟是類似于流程IV中步驟ii進行的。在該Buchwald反應(yīng)中使用Boc-哌嗪。色譜純化后的收率44％褐色的油。
流程VII，步驟iii該步驟是類似于前一步驟ii(流程VII)所述工藝進行的。在這種情況下，在Buchwald反應(yīng)中使用芐基胺。色譜純化后的收率73％褐色的油。
流程VII，步驟iv將11.91g(24.3mmol)在前一步驟iii(流程VII)中分離的二芐基化產(chǎn)物懸浮在110ml乙醇、72ml水與11ml乙酸的混合物中。在攪拌的同時，加入0.5g Pd(OH)2/C，開始氫化達6天。在1天和3天后，加入另外的少量Pd(OH)2/C。反應(yīng)混合物經(jīng)過hyflo過濾，在真空中濃縮濾液。將殘余物用甲苯處理，在真空中濃縮，重復(fù)該工藝，留下暗色糖漿物7.9g(88％)，其中含有氨基酚。
流程VII，步驟v該步驟(用CDI閉合環(huán))是類似于流程IV中步驟v進行的。處理后的粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜處理(快速柱，SiO2，洗脫劑DCM/MeOH 97/3)，得到7.6g不純的褐色泡沫。經(jīng)過第二次色譜處理(快速柱，SiO2，洗脫劑EtOAc/石油醚1/2)，得到3.3g(42％)純的褐色泡沫，其中含有N-Boc保護的苯并唑啉酮哌嗪。
流程VII，步驟vi此甲基化步驟是類似于步驟ii(流程VI)所述工藝進行的。收率98％褐色泡沫，純度97％。
流程VII，步驟vii該去保護步驟是類似于步驟iii(流程VI)所述工藝進行的。收率94％亮粉紅色固體，純度98％，其中含有產(chǎn)物VII-H.HCl。
胺VIII-H的合成 流程VIII，步驟i原料的合成已如EP 0189612所述。將4.91g(32.7mmol)苯胺(anilin)懸浮在75ml 48％HBr/水中，同時冷卻至-5℃。隨后，在15分鐘期間滴加2.27g(33mmol)亞硝酸鈉的4ml水溶液。繼續(xù)在0℃下攪拌15分鐘。
隨后，將反應(yīng)混合物一次性加入到0℃的2.42g(16.9mmol)CuBr的20ml 48％HBr/水溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至85℃達1小時，然后使其達到室溫，繼續(xù)攪拌14小時。向混合物加入乙醚和水，搖動后分離有機層，用水洗滌。在真空中濃縮有機層以及一些二氧化硅，將殘余物置于快速色譜柱(SiO2)頂部，使用Et2O/石油醚(1/1)、然后純的Et2O作為洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的級分，在真空中濃縮后得到3.3g(47％)所需的對應(yīng)的溴代產(chǎn)物。
流程VIII，步驟ii該步驟是等同于流程VI中步驟ii進行的。收率92％對應(yīng)的甲基化溴代化合物。
流程VIII，步驟iii按下列順序?qū)?.82g(29.9mmol)甲基化溴代化合物、4.03g(35.9mmol)二甲基哌嗪、13.6g(41.9mmol)Cs2CO3、1.42g(2.99mmol)X-Phos(參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653)和0.55g(0.6mmol)Pd2(dba)3加入到225ml甲苯中，甲苯在使用前脫氣4小時。在攪拌的同時，在氮氣氛下，將溫度升至100℃達20小時，然后達到室溫。將混合物用CH2Cl2稀釋，然后過濾，在真空中濃縮。將殘余物置于快速色譜柱(SiO2)頂部，使用DMA 0.25洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，在真空中濃縮后得到0.73g(9％)所需純的哌嗪VIII-H。
胺IX-H的含成 流程IX流程IX，步驟i，ii和iiiI-H的合成已如WO 97/36893所述。步驟i、ii和iii是類似于流程VI中步驟i、ii和iii進行的。
下面給出Q1至Q64的不同結(jié)構(gòu) 在這些式‘Q’中，點代表與式(1)化合物的苯基哌嗪部分的連接。Q1-6的合成
流程1-6所有原料(酚和炔烴)都是按照文獻所述工藝制備的炔烴Davison，Edwin C.；Fox，Martin E.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；12(2002)1494-1514.Yu，Ming；Alonso-Alicia，M.；Bioorg.Med.Chem.；11(2003)2802-2822.
酚Buchan；McCombie；J.Chem.Soc.；137(1931)144.Fingeret al；J.Amer.Chem.Soc.；81(1959)94，95，97.Berg；Newbery；J.Chem.Soc.；(1949)642-645.
流程1-6，步驟iR＝CN，n＝2將攪拌著的甲硅烷基化醇(3.35g，10mmol)的20ml無水THF溶液冷卻至-70℃。以這樣一種速率緩慢滴加2.5M n-BuLi(4.8ml，12mmol)，從而使溫度保持低于-65℃。使溶液升溫至-20℃，繼續(xù)攪拌1小時，在此期間溶液的顏色從亮黃色變?yōu)榘迭S色。將溶液再次冷卻至-70℃，在10分鐘內(nèi)緩慢滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.66g，11mmol)的15ml無水THF溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌20小時。向反應(yīng)混合物加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)，用Et2O萃取2x。合并Et2O層，用5％NaHCO3(1x)和H2O(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)。在減壓下濃縮Et2O級分，殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用DMA/石油醚1/5作為洗脫劑，得到3.35g(75％)甲硅烷基化炔烴，為無色的油。
流程1-6，步驟ii通過向溶液通入氮達2小時，將4-氰基-2-碘苯酚(1.23g，5mmol)、甲硅烷基化炔烴(來自步驟i)(2.18g，5mmol)、LiCl(0.21g，5mmol)與Na2CO3(2.38g，22.5mmol)在20ml DMF中的混合物脫氣。加入Pd(OAc)2(50mg，0.20mmol)，將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌7小時。加入H2O和己烷，混合物經(jīng)過hyflo過濾。分離己烷層后，水層用己烷萃取(1x)。合并己烷層，用H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌。在減壓下部分蒸發(fā)己烷級分，加入8g硅膠，繼續(xù)攪拌15分鐘。濾出二氧化硅，在減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用Et2O/石油醚1/9作為洗脫劑，得到0.93g(35％)苯并呋喃衍生物，為亮黃色油。
流程1-6，步驟iii將環(huán)化化合物(29.58g，52.17mmol)、KF.2H2O(14.73g，156.51mmol)、芐基三乙基氯化銨(14.26g，62.60mmol)在450ml CH3CN中的混合物回流4小時。冷卻至室溫后，CH3CN用己烷洗滌2x。在減壓下蒸發(fā)CH3CN級分。向殘余物加入H2O，用EtOAc萃取兩次。合并有機層，分別用H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜處理(SiO2，洗脫劑EtOAc/石油醚1∶3→EtOAc/石油醚1∶1)，得到9.20g(82％)醇Q3-OH，為黃色的油。
流程1-6，步驟iv將PPh3(14.38g，54.84mmol)和咪唑(3.73g，54.84mmol)溶于160ml CH2Cl2。加入碘(13.92g，54.84mmol)，將所得懸液在室溫下攪拌20分鐘。滴加步驟iii所得醇(9.07g，42.19mmol)的70ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。加入水，分離后將H2O層用CH2Cl2萃取。合并有機層，分別用5％NaHSO3溶液(1x)和H2O(1x)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑，在真空中濃縮溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用CH2Cl2作為洗脫劑，得到12.9g(94％)碘化物Q3-I，為濃稠的油，放置后結(jié)晶。
Q7-9的合成 流程7-95-溴苯并噻吩是按照Leclerc，V.；Beaura in，N.；Pharm.Pharmacol.Commun.，6(2000)61-66制備的。
流程7-9，步驟i將鈉金屬(4.5g，195.9mmol)成塊加入到260ml無水EtOH中。加入丙二酸酯(116ml，779mmol)，將反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘。加入5-溴苯并噻吩(29.5g，97.2mmol)的125ml無水EtOH懸液，繼續(xù)在回流下攪拌18小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后向殘余物加入250mlH2O和15g NH4Cl。水層用CH2Cl2萃取(2x)，合并有機層，干燥(抗水濾器)，在真空中濃縮濾液(借助油泵，8mbar)。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，用CH2Cl2/石油醚3/2洗脫，得到23.9g(64％)二酯。
流程7-9，步驟ii該步驟是類似于流程51步驟ii進行的。
流程7-9，步驟iii
該步驟是類似于流程51步驟iii進行的。
流程7-9，步驟iv該步驟是類似于流程10-12步驟iii進行的。
流程7-9，步驟v該步驟是類似于流程10-12步驟v進行的。
流程7-9，步驟vi該步驟是類似于流程1-6步驟iv進行的。
Q7和Q8的衍生物是類似于上述工藝制備的。
Q10-12的合成 所有試劑都是商業(yè)上可獲得的。5-溴苯并噻吩是按照Badger etal.，J.Chem.Soc.，(1957)2624，2628制備的。
流程10-12，步驟i在0℃下，向攪拌著的5-溴苯并噻吩(22.5g，105.6mmol)與酰氯(17.4ml，141.3mmol)在135ml苯中的混合物在2小時內(nèi)加入SnCl4(43.1ml，368mmol)。繼續(xù)在同一溫度下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入95ml濃HCl(36-38％)在冰中的混合物中。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，有機層用H2O(3x)、1N NaOH(1x)、5％NaHCO3和H2O(2x)洗滌。將EtOAc級分干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘余物從950ml MeOH中重結(jié)晶，經(jīng)過色譜處理，以Et2O/石油醚1/1作為洗脫劑，得到23.3g(68％)?；讲⑧绶?。
流程10-12，步驟ii向攪拌著的?；讲⑧绶?23.3g，71.3mmol)與粉碎NaOH(23g，575mmol)在285ml二甘醇中的混合物加入水合肼(23ml，474mmol)。繼續(xù)在145℃下攪拌2小時，然后需要另外在180℃下攪拌2小時以完成轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃HCl(36-38％)酸化。將水層用Et2O萃取，有機層用H2O(3x)和鹽水(1x)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到19.7g(93％)酸。
流程10-12，步驟iii在-5℃下，將29ml亞硫酰氯在30分鐘內(nèi)滴加到250ml MeOH中。將混合物攪拌15分鐘，在此期間溫度保持在-10℃與-5℃之間。向冷卻的溶液一次性加入酸(19.7g，65.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后升溫至室溫，攪拌另外20小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2作為洗脫劑，得到20.6g(100％)甲基酯。
流程10-12，步驟iv通過向溶液通入氮達1小時，將甲基酯(20.6g，65.8mmol)與氰化鋅(4.64g，39.5mmol)在85ml無水DMF中的混合物脫氣。在氮氣氛下加入Pd(PPh3)4(3.8g，3.29mmol)，將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用200ml甲苯稀釋，經(jīng)過Hyflo墊過濾。將有機層用5％NaHCO3(2x)和鹽水(1x)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用CH2Cl2/石油醚3/2→CH2Cl2作為洗脫劑，得到15.6g(92％)5-氰基苯并噻吩。
流程10-12，步驟v在15℃下，向攪拌著的5-氰基苯并噻吩(15.6g，60.2mmol)的250ml 96％EtOH溶液一次性加入硼氫化鈉(22.8g，602mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。加入H2O，水層用Et2O萃取(3x)。合并有機層，用鹽水洗滌(1x)。將Et2O級分干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以Et2O/CH2Cl21/9作為洗脫劑，得到9.2g(66％)醇Q12-OH。
流程10-12，步驟vi是按照流程1-6步驟iii所述工藝制備的。
Q10-OH和Q11-OH類似地是分別利用步驟i、ii、iii和v制備的。Q13-20的合成 流程13-20所有原料都是商業(yè)上可獲得的。
流程13-20 步驟i向攪拌著的3-硝基-對-甲苯腈(16.58g，102.3mmol)的55ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙縮醛(15.24g，128.1mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)榘导t色，在110℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，溶于300ml EtOH與300ml乙酸的混合物。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，分批加入鐵粉末(33g，594mmol)。使反應(yīng)混合物回流2小時，經(jīng)過Hyflo墊過濾。向濾液加入Et2O，酸性層用Et2O萃取(1x)。在真空中濃縮Et2O級分。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2作為洗脫劑，得到7.02g(48％)固體，其中含有6-氰基吲哚。
流程13-20 步驟ii在氮氣氛下，向攪拌著的NaH(60％)(1.13g，25.96mmol)的60mlDMF懸液分批加入步驟i的6-氰基吲哚(3.51g，24.72mmol)。在室溫下攪拌1小時后，在-5℃下滴加1-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-3-溴丙烷(6.30ml，27.29mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。加入400ml H2O和400ml Et2O。分離Et2O層，水層用Et2O萃取1x。合并Et2O層，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作為洗脫劑，得到5.50g(71％)亮黃色油。
流程13-20 步驟iii是類似于流程1-6中步驟iii進行的，得到Q19-OH。
流程13-20步驟iv所得醇向?qū)?yīng)碘衍生物的轉(zhuǎn)化是類似于流程1-6步驟iv進行的。
6-氰基吲哚衍生物Q20-OH是按照上述工藝制備的。
吲哚、6-氟吲哚和6-氯吲哚是商業(yè)上可獲得的，按照上述工藝進一步轉(zhuǎn)化為吲哚衍生物Q13-18-OH。
Q21的合成 流程21流程21 步驟i
在室溫下，向攪拌著的NaH(55％)(0.48g，20mmol)的20ml NMP懸液滴加苯并咪唑(1.18g 10mmol)的20ml NMP溶液。反應(yīng)混合物變?yōu)榱良t色，觀察到有氫生成。在室溫下攪拌30分鐘后，滴加3-氯溴丙烷(1.08ml，11mmol)的10ml NMP溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時。另外在室溫下攪拌72小時后，加入H2O和EtOAc。分離各層，水層用EtOAc萃取(2x)。合并有機層，用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到2.9g Q21-Cl(150％，仍有NMP存在)，為油。其用于與胺的偶聯(lián)反應(yīng)。
Q22-23的合成 流程22-23所有試劑都是商業(yè)上可獲得的。
流程22-23 步驟i向攪拌著的2，4-二氟硝基苯(8g，50.3mmol)的100ml CH3CN溶液加入4-氨基丁醇(5.61ml，60.4mmol)和DIPEA(20.9ml，120.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，向殘余物加入CH2Cl2。將CH2Cl2級分用H2O洗滌(2x)，干燥(抗水濾器)，在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以Et2O作為洗脫劑，得到9.68g(84％)氨基-烷基化產(chǎn)物。
流程22-23步驟ii向氨基-烷基化產(chǎn)物(來自步驟i)(9.68g，42.5mmol)的250mlEtOH(96％)溶液加入1g 10％Pd/C，然后使混合物在室溫(1atm)下氫化3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過Hyflo墊過濾，在減壓下真空濃縮黑色濾液，得到8.42g(100％)對應(yīng)的苯胺。
流程22-23步驟iii將苯胺(來自步驟ii)(8.42g，42.5mmol)在25ml甲酸(96％)中的混合物回流2.5小時，然后冷卻至室溫。加入H2O，冷卻后，向反應(yīng)混合物加入50ml 50％NaOH。攪拌2小時后，水層用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2級分干燥(抗水濾器)，在減壓下真空濃縮。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 9∶1作為洗脫劑，得到8.1g(92％)苯并咪唑。
流程22-23 步驟iv所得醇向?qū)?yīng)碘代衍生物的轉(zhuǎn)化是按照流程1-6步驟iv所述工藝進行的。在這種情況下，使用在固體載體上的三苯膦。
Q22-OH是經(jīng)由上述相同工藝制備的。
Q24的合成 流程24
所有試劑都是商業(yè)上可獲得的。
流程24 步驟i加熱硼酸鈉四水合物(32.5g，211.2mmol)的195ml乙酸懸液，直至反應(yīng)混合物的溫度在50℃以上。以這種方式保持反應(yīng)溫度，同時歷經(jīng)1小時分批加入2-氯-4-氰基苯胺(5.93g，38.9mmol)。在62℃油浴上繼續(xù)攪拌和加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1L冰水中。水層用Et2O萃取(3x)。合并有機層，用H2O洗滌(2x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以Et2O/石油醚1/3作為洗脫劑，得到5.27g(74％)氧化產(chǎn)物。
流程24 步驟ii將攪拌著的來自步驟i的2-氯-4-氰基硝基苯(2.48g，13.6mmol)的12ml DMF溶液在冰中冷卻。加入4-氨基丁醇(5.50ml，59.3mmol)，使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，然后繼續(xù)在室溫下攪拌72小時。加入H2O，水層用CH2Cl2萃取(2x)。合并有機層，用H2O洗滌(3x)，干燥(抗水濾器)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜處理，以Et2O/石油醚4∶1作為洗脫劑，得到2.6g(49％)氨基-烷基化產(chǎn)物。
流程24 步驟iii按照流程22-2 3中步驟ii制備。
流程24 步驟iv按照流程22-23中步驟iii制備。
流程24 步驟v按照流程22-23中步驟iv制備。
Q25-28的合成 流程25-28所有試劑都是商業(yè)上可獲得的。
流程25-28 步驟i向攪拌著的3-硝基-對-甲苯腈(8.1g，50mmol)的30ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙縮醛(13.3ml，100mmol)，將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2。將CH2Cl2級分用H2O洗滌(2x)，干燥(抗水濾器)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到10.6g(98％)加合物。
流程25-28 步驟ii向攪拌著的加合物(來自步驟i)(6g，27.6mmol)的175ml Et2O乳液加入8.1g NH4Cl和29g鋅顆粒(40目)。在室溫下攪拌2小時后，加入100ml THF，以溶解原料。另外攪拌6小時后，反應(yīng)混合物經(jīng)過Hyflo墊過濾。所得濾液的一半用于下一步。
流程25-28 步驟iii向前一步驟ii的濾液加入2-溴乙醇(7.9ml，112mmol)、季銨氯化物Aliquat(0.6g，10mol％)和90ml 10％NaOH。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。分離各層后，水層用Et2O萃取(1x)。合并有機層，用H2O洗滌(4x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑(借助油泵)。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2，洗脫劑CH2Cl2→CH2Cl2/Et2O 4∶1)，得到1g(36％)對應(yīng)的醇Q27-OH。
流程25-28 步驟iv所得醇向?qū)?yīng)碘代衍生物的轉(zhuǎn)化是按照流程1-6步驟iv所述工藝進行的。
Q25-OH、Q26-OH和Q28-OH是類似于上述工藝制備的。
Q29的合成 流程29萘基丙醇是按照Searles，J.Amer.Chem.Soc.，73(1951)124制備的。
流程29 步驟i所得醇向?qū)?yīng)碘代衍生物的轉(zhuǎn)化是按照流程1-6步驟iv所述工藝進行的。
Q30的合成
2-氯-7-碘萘是按照文獻制備的(Beattie；Whitmore；J.Chem.Soc.1934，50，51，52)。
流程30 步驟i在氮氣氛下，向100ml圓底燒瓶裝入2-氯-7-碘萘(11mmol，3.60g)、烯丙基-三丁基錫(13mmol，4.30g，3.96ml)、四(三苯膦)鈀(0)(0.55mmol，0.635g)和10ml脫氣苯。將混合物在氮氣氛下加熱至回流，20小時后加入另一部分四(三苯膦)鈀(0)(0.55mmol，0.635g)。將混合物再次在回流下加熱20小時，然后冷卻至室溫，然后倒入70ml10％KF-溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，懸液經(jīng)過Hyflo Supercel過濾。將濾液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。經(jīng)過硅膠柱色譜處理(洗脫劑1/9甲苯/石油醚)，得到幾乎純的2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，80％)。
流程30 步驟ii在氮氣氛下，向100ml三頸圓底燒瓶裝入2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，8.9mmol)和12ml無水THF。將混合物在冰浴中冷卻，在約20分鐘內(nèi)滴加硼烷-THF(3.05mmol，3.05ml 1.0M硼烷的THF溶液)。加入后，使混合物升溫至室溫，攪拌20小時。然后向溶液加入3.0N NaOH溶液(2.65mmol，0.89ml)，將混合物在水浴中冷卻，同時以這樣一種速率滴加30％過氧化氫(10.62mmol，1.1ml)，以便溫度不超過30℃。加入后，將混合物在室溫下攪拌6小時。
加入水和二乙醚，分離有機層。水層再次用乙醚萃取，合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑，在真空中蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過硅膠快速柱色譜處理(洗脫劑1/99甲醇/二氯甲烷)，得到3-(7-氯-萘-2-基)丙-1-醇(0.79g，40％)Q30-OH。
流程30 步驟iii所得醇向?qū)?yīng)碘代衍生物的轉(zhuǎn)化是按照流程79-84步驟iii所述工藝進行的，得到Q30-I。
Q31的合成 氟溴萘是按照Adcock，W.et al.，Aust.J.Chem.，23(1970)1921-1937制備的。
流程31 步驟i向攪拌著的鎂屑(0.49g，20mmol)與0.1ml 1，2-二溴乙烷的20mlTHF懸液一次性加入氟萘(0.45g，2mmol)。格麗雅反應(yīng)開始后，緩慢滴加氟萘(4.06g，18mmol)的25ml THF溶液。在加入期間溫度上升至40℃。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，直至全部鎂都已消失。在-10℃下滴加新鮮制備的LiCl與CuCN的THF溶液，導(dǎo)致暗綠色溶液生成。在同一溫度下滴加烯丙基溴(1.9ml，22mmol)的15ml THF溶液。完全加入后，將反應(yīng)混合物在-10-0℃下攪拌30分鐘。綠色消失，繼續(xù)在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物倒入200ml飽和NH4Cl中，用CH2Cl2萃取(3x)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用石油醚作為洗脫劑，得到1.65g(44％)對應(yīng)的烯丙基氟-萘。
流程31 步驟ii在-5℃下，向冷卻的攪拌著的烯丙基-氟萘(1.65g，8.8mmol)的10ml THF溶液緩慢滴加3.05ml 1.0M硼烷.THF-配合物。在同一溫度下攪拌20分鐘和另外在室溫下攪拌后，一次性加入碘(2.11g，8.6mmol)。緩慢滴加3.1ml新鮮制備的2.7M鈉金屬的MeOH溶液(放熱)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。加入75ml NaHSO3，水層用CH2Cl2萃取(3x)。將有機層用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，使用石油醚作為洗脫劑，得到1.25g(46％)碘化物Q 31-I，為白色固體。
Q32-39，Q41-42的合成 流程32-39，41-42步驟i將KOH顆粒(140g，2.5mol)與10ml H2O在鎳坩鍋中的混合物用本生燈加熱至250℃，同時用不銹鋼攪拌器攪拌。除去火焰，分3批向澄清液體加入7-氨基-2-萘磺酸鈉鹽(0.245mol，60.0g)。澄清液體變?yōu)闈獬砗谏珴{液，再次用本生燈強烈加熱。在約280℃下有氣體放出，混合物的溫度快速上升至310-320℃。維持該溫度達8分鐘，然后使混合物冷卻至約200℃。將濃稠黑色糊小心地轉(zhuǎn)移至3升充滿冰的燒杯。合并2次實驗產(chǎn)物，在冰-鹽浴冷卻下用濃HCl中和。將懸液過濾，黑色固體用4份500ml 1.0N HCl洗滌，棄去。將所得褐色澄清濾液在冰-鹽浴中冷卻，加入KOH顆粒，直至得到明亮的懸液。加入飽和NH4OAc溶液后，綠-灰色固體完全沉淀出來，過濾收集之，風(fēng)干后得到7-氨基萘-2-酚(27.9g，36％)。
流程32-39，41-42 步驟ii將7-氨基-萘-2-酚(0.169mol，27.0g)懸浮在750ml DCM中，加入TEA(0.169mol，17.2g，23.6ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在冰-鹽浴中冷卻至-5℃。在-5-0℃下歷經(jīng)2.5小時加入對-甲苯磺酰氯(0.17mol，32.4g)的250ml DCM溶液。將混合物在-5-0℃下攪拌10分鐘，然后升溫至室溫，攪拌18小時。向混合物加入1L H2O，所得懸液經(jīng)過Hyflo Super Cel過濾，將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。萃取有機層后，水層再次用DCM萃取(2x)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到51.5g黑色的油，經(jīng)過硅膠柱色譜純化(洗脫劑1/1乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氨基-萘-2-基酯(12.1g，23％)。
流程32-39，41-42步驟iii向由PFA制成的500ml三頸圓底燒瓶裝入100g吡啶/HF配合物(30∶70％w/w)，用冰/EtOH浴冷卻至-10℃。一次性加入甲苯-4-磺酸-7-氨基-萘-2-基酯(38.6mmol，12.1g)，將混合物攪拌10分鐘，然后得到澄清的紫色溶液。將該溶液在干冰冷卻浴中冷卻至＜-30℃，一次性加入亞硝酸鈉(42.5mmol，2.93g，在140℃下加熱3天干燥)。用正常的冰浴代替干冰浴，將混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在油浴上加熱至55-60℃(觀察到氮的放出)。1.5小時后，氮的放出停止，使混合物冷卻至室溫，倒入充滿冰的大燒杯中。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用DCM萃取3次。將有機層匯集在一起，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。在真空中濃縮，得到10.4g紅色的油，經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(洗脫劑1/4乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(7.1g，58％)。
流程32-39，41-42 步驟iv向用CaCl2-管保護的500ml圓底燒瓶裝入甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(22.4mmol，7.1g)和200ml MeOH。加熱該懸液，直至得到澄清的溶液，然后在水浴中冷卻至室溫，得到微細的懸液。向混合物加入鎂(179mmol，4.36g)，然后在室溫下攪拌4小時。將褐色懸液在冰-Et OH浴中冷卻，用6N HCl酸化，然后在真空中濃縮。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用乙醚萃取3次。將有機萃取液匯集在一起，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑，在真空中蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過硅膠快速柱色譜處理(洗脫劑二氯甲烷)，得到不純的7-氟萘-2-酚(4.69g)，為灰白色固體。將該固體溶于DCM，用2N NaOH溶液萃取3次。合并堿性萃取液，用3N HCl酸化，同時用冰浴冷卻。有白色晶體從溶液中沉淀出來，過濾收集，風(fēng)干，得到純的7-氟-萘-2-酚(3.16g，87％)。
流程38-45；47-48，步驟v向在-5℃下攪拌著的0.97g(6mmol)2-羥基-7-氟萘、2.83g(10.8mmol)三苯膦與1.11ml(12.6mmol)3-溴-1-丙醇的30ml甲苯懸液滴加2.13ml(10.8mmol)DIAD的5ml甲苯溶液。使反應(yīng)混合物達到室溫，然后繼續(xù)攪拌過夜。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于30ml二乙醚。將混合物過濾，在真空中濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜處理(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/石油醚1/5)。得到1.28g(75％)Q37-Br。
Q32是以Q32-I合成的，Q33-36、Q38-39和Q41-42衍生物是類似于上述工藝制備的(為溴化物)。
Q40，Q43的合成 流程40，43流程40，43 步驟i將7-氟-2-萘酚(參見流程32-39、41-42步驟iv)(0.62g，3.82mmol)、烯烴(1.11ml，9.56mmol)與K2CO3(1.58g，11.5mmol)在35ml CH3CN中的混合物回流3小時，然后冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于H2O和Et2O，用Et2O萃取(2x)。合并有機層，用H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚1/5作為洗脫劑，得到0.56g(58％)氟萘酚衍生物Q43-Cl，為無色的油。
Q44的合成 流程44流程44 步驟i關(guān)于氟萘酚，參見流程32-39，41-42步驟iv。該Mitsunobu反應(yīng)是類似于流程32-39，41-42中步驟v進行的。
流程44 步驟ii該步驟可以類似于流程1-6中步驟iii進行，得到Q44-OH。
流程44 步驟iii按照流程B2中步驟i工藝氧化Q44-OH。產(chǎn)物Q’44-C＝O用于胺的還原性烷基化。
Q45-50的合成
原料酸和試劑是商業(yè)上可獲得的。Cl-C4-MgBr是按照C.R.Hebd，Seances Acad.Ser.G，268(1969)1152-1154制備的。
流程45-50步驟i向酸(25g，148.8mmol)的140ml苯溶液加入0.07ml DMF，然后一次性加入草酰氯。觀察到反應(yīng)混合物立即發(fā)泡。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物加入乙腈共蒸發(fā)，再次在減壓下蒸發(fā)除去，得到27.75g(100％)。
流程45-50 步驟ii將AlCl3(27.8g，208mmol)懸浮在200ml 1，2-二氯乙烷中。將混合物在氮氣氛下冷卻至0-5℃，在1小時內(nèi)滴加酰氯(27.75g，148.8mmol)的140ml 1，2-二氯乙烷溶液。除去冷卻浴，攪拌30分鐘后，繼續(xù)在70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰與330ml濃HCl(36-38％)的混合物中。水層用CH2Cl2萃取，所得有機層用H2O(2x)、5％NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到19.02g(85％)。
流程45-50 步驟iii向在15℃下冷卻的0.5M環(huán)丙基溴化鎂的THF溶液(100ml，50mmol)加入酮(5.3g，35.3mmol)的40ml THF溶液。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時，然后在冰浴中冷卻。滴加50ml飽和NH4Cl，水層用Et2O萃取。將Et2O用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于85ml乙酸，加入62ml 20％HBr溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20小時。加入H2O，水層用CH2Cl2萃取。有機層進一步用H2O(1x)和5％NaHCO3(1x)洗滌。將有機層干燥(抗水濾器)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜處理，以CH2Cl2/石油醚2.5/97.5作為洗脫劑，得到4.44g(49％)茚Q49-Br。
流程45-50 步驟iv是按照步驟iii所述工藝制備的，得到Q50-Cl。
Q45、Q46、Q47和Q48衍生物是類似于上述工藝制備的。
Q51的合成 流程51原料是商業(yè)上可獲得的。
流程51 步驟i將格麗雅試劑(90ml，90mmol)與CuI(18mg，0.02mmol)的混合物攪拌15分鐘，然后在冰浴中冷卻。在90分鐘內(nèi)加入二酯(18.9ml，96.7mmol)的25ml THF溶液，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。滴加100ml飽和NH4Cl，水層用Et2O萃取。將Et2O級分用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜處理，以CH2Cl2/石油醚1/1作為洗脫劑，得到26.17g(98％)加合物。
流程51 步驟ii向攪拌著的加合物(26.17g，88.4mmol)的222ml EtOH溶液加入265ml 10％NaOH。使反應(yīng)混合物回流3小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在冰中冷卻，用濃HCl(36-38％)酸化。水層用EtOAc萃取。將EtOAc級分用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到20.9g(9 9％)二酸。
流程51 步驟iii使二酸(20.9g，87.1mmol)與Cu2O(0.62g，4.34mmol)在600mlCH3CN中的混合物回流16小時。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物加入125ml 3N HCl。水層用EtOAc萃取。將EtOAc級分用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)。過濾除去干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到16.9g(99％)脫羧基化產(chǎn)物。
流程51 步驟iv是按照流程45-50中步驟i制備的。
流程51 步驟v是按照流程45-50中步驟ii制備的。
流程51 步驟vi是按照流程45-50中步驟iii制備的，得到Q51-Cl。
Q52-53的合成
流程52-53 步驟i向3升燒杯裝入2-氨基-5-氟-苯甲酸(64mmol，10g)、100ml H2O和110ml濃HCl，將該懸液在冰/丙酮浴中冷卻至0℃。向混合物滴加亞硝酸鈉(64mmol，4.44g)的68ml H2O溶液，同時維持溫度低于3℃。加入完全后，在二氧化硫氣流下，歷經(jīng)20分鐘將該褐色溶液分批加入到用冰浴冷卻至0-5℃的、用二氧化硫飽和的760ml H2O溶液中。加入完全后，除去冰浴，使溶液升溫至室溫，同時維持二氧化硫氣流。1小時后中斷二氧化硫的供應(yīng)，將溶液在室溫下放置過夜。向所得暗黃色溶液加入620ml濃HCl，冷卻后分離黃色沉淀混合物，收集在冷卻的布氏漏斗上。將固體懸浮在2ml濃HCl與200ml H2O的溶液中，將混合物加熱至回流。一段時間后固體溶解，得到澄清的溶液。回流1.5小時后，已有橙色/褐色固體結(jié)晶出來，使混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮至約50ml。收集固體，風(fēng)干，得到5-氟-1，2-二氫-吲唑-3-酮(5.05g，52％)。
流程52-53 步驟ii將5-氟-1，2-二氫-吲唑-3-酮(32mmol 5.05g)懸浮在30ml吡啶中，在冰浴冷卻下滴加甲酸氯乙酯(64mmol，6.94g，6.09ml)。將混合物加熱至回流3小時，然后冷卻至室溫，在真空中濃縮，得到暗紅色油，加入水后結(jié)晶。將固體過濾，風(fēng)干，得到對應(yīng)的尿烷(5.52g，77％)。流程52-53步驟iii在氮氣氛下，向20ml甲苯加入尿烷衍生物(來自步驟ii)(0.45g，2mmol)、3-溴丙醇(0.18ml，2.1mmol)、Bu3P(0.40g，2mmol)和ADDP(0.5g，2mmol)。加入ADDP后，溶液變得澄清。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱20小時，冷卻至室溫。加入2N NaOH和EtOAc，水層用EtOAc萃取(2x)。合并有機層，用2N NaOH(1x)、H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌，然后將EtOAc干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜處理，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作為洗脫劑，得到0.22g(32％)烷基化吲唑-3-酮。
流程52-53 步驟iv是按照流程A2步驟i所述工藝進行的。
流程52-53步驟v將氨基甲酸乙酯(0.38g，0.79mmol)與K2CO3(0.38g，2.74mmol)在21ml MeOH/DME/H2O(5/1/1)中的混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物進一步用SCX-柱(離子交換柱)純化，以1N NH3/MeOH作為洗脫劑，從柱子上沖洗出產(chǎn)物。在減壓下蒸發(fā)洗脫液，使殘余物在20mlCH3CN中回流。抽吸過濾懸液，得到0.28g(86％)去保護產(chǎn)物，為亮橙色固體，其中含有化合物125，然后轉(zhuǎn)化為它的一HC1鹽(AcCl/MeOH)，125-HCl。
還可以合成Q53類似物，如上所述。
化合物48、49和124是類似于上文給出的工藝制備的。
Q54-59的合成
流程54-59吲唑是按照Christoph Rüchardt，Volkert Hassemann；LiebigsAnn.Chem.；(1980)908-927制備的。
流程54-59，步驟i56；R＝Cl，n＝3在N2氣氛下，將NaH(55％)(2.14g，49.15mmol)懸浮在70ml無水DMF中。在室溫下加入6-氯吲唑(7.5g，49.15mmol)。將混合物攪拌1小時，然后用冰浴冷卻，滴加(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷(11.4ml，49.15mmol)。攪拌另外15分鐘后，使混合物達到室溫，繼續(xù)攪拌另外8小時。隨后，在真空中濃縮混合物，將殘余物溶于DCM，有機層然后用水洗滌(3x)。在真空中濃縮有機層。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(SiO2，洗脫劑石油醚/二乙醚5/1→4/1)，得到N1取代的吲唑，收率61％。
流程54-59，步驟ii向攪拌著的KF.2H2O(4.3g，45.24mmol)與芐基三乙基氯化銨(7.6g，33.18mmol)的300ml乙腈溶液加入N1取代的吲唑(來自步驟i)(9.8g，30.16mmol)。使混合物升溫至回流，攪拌8小時。蒸發(fā)溶劑，向殘余物加入DCM。有機層用水洗滌(3x)。在真空中濃縮有機層。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅快速色譜純化(洗脫劑二乙醚→含1％MeOH的二乙醚)，得到3-(吲唑-1-基)丙醇，收率95％。
類似地制備其他吲唑基醇。在步驟ii中，可以使用四丁基氯化銨的THF溶液代替KF.2H2O/芐基三乙基氯化銨的組合。
Q60的合成Q60-Br是類似于流程52-53所描繪的合成法合成的，在Mitsunobu步驟iii中使用溴乙醇。
Q61-62的合成Q61-I和Q62-I是類似于流程13-20步驟ii、iii和iv所描繪的合成法合成的。
Q63的合成Q63-I是如流程63所述合成的 流程63流程63，步驟i向含有氟溴萘(0.90g，4mmol)、三苯膦(0.21g，0.8mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(0.28g，0.4mmol)的15ml Et3N懸液通入氮達1小時。加入3-丁炔-1-醇(0.42g，0.45ml，6mmol)，將混合物在油浴上加熱至40-50℃。在該溫度下攪拌15分鐘后，加入CuI(0.15g，0.8mmol)，將混合物在70℃下加熱和攪拌48小時。使所得黑色懸液達到室溫，加入二乙醚和水。分離級分，水層用二乙醚萃取兩次。合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑和在真空中濃縮除去溶劑后，殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM)，得到Q63-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁炔-1-醇(0.30g，1.46mmol)。
流程63，步驟ii步驟i醇向?qū)?yīng)碘代衍生物的轉(zhuǎn)化是按照流程1-6步驟iv進行的，得到Q63-I。
Q64的合成 流程64流程64，步驟i在氮下，將Red-Al(4.47ml 3.4M甲苯溶液)的25ml無水二乙醚溶液在冰浴中冷卻，向其中滴加Q63-OH(1.90g，9.5mmol)的40ml二乙醚(無水)溶液。加入完全后，將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后使其達到室溫，攪拌另外2.5小時。將反應(yīng)混合物再次在冰浴中冷卻，小心加入50ml 3.6M H2SO4猝滅。反應(yīng)混合物用二乙醚萃取三次。合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑和在真空中濃縮除去溶劑后，殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM)，得到1.17g Q64-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁烯-1-醇(5.8mmol)。
流程64，步驟ii將5ml濃鹽酸加入到Q64-OH(1.17g，5.8mmol)的5ml THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌4.5小時，然后加入另外2ml濃鹽酸和2mlTHF。另外30分鐘后，加入二乙醚和水，分離所得級分。水層用二乙醚萃取兩次。合并有機級分，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑，在真空中濃縮溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM)，得到1.03g Q64-Cl(4.67mmol)。
如上描述過合成的具體化合物用于進一步詳細闡述發(fā)明，因此不被視為以任何方式限制發(fā)明的范圍。通過考慮說明書和實施本文所公開的發(fā)明，其他發(fā)明實施方式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。因而，說明書和實施例僅被視為示范性的，真正的發(fā)明范圍和精神是如權(quán)利要求書所示的。
縮寫AcCl 乙酰氯ADDP 1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶CDI 羰基二咪唑Dba 參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653DCE 二氯乙烷DCM 二氯甲烷DIAD 重氮二羧酸二異丙酯DIPE 二異丙醚DIPEA 二異丙基乙胺CH2Cl2(ml)MeOH(ml)NH4OH(ml)DMA 0.125 98018.75 1.25DMA 0.187 97028.13 1.87DMA 0.25 96037.52.5DMA 0.50 92075.05.0DMA 0.75 880112.5 7.5DMA 1.00 840150.0 10.0
DMAP 4-二甲氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOH 乙醇MeOH 甲醇MTBE 甲基叔丁基醚NMPN-甲基吡咯烷酮PA 石油醚TBAB 四丁基溴化銨TBAC 四丁基氯化銨TBAF 四丁基氟化銨THF四氫呋喃XPHOS參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653實施例用于動物研究的化合物56的制劑就口服(p.o.)給藥而言在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固體化合物56加入一些玻璃珠粒，通過渦旋研磨固體2分鐘。加入1ml 1％甲基纖維素的水溶液與2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)后，通過渦旋懸浮化合物10分鐘。用幾滴含水NaOH(0.1N)調(diào)節(jié)pH至7。利用超聲浴進一步懸浮懸液中的剩余粒子。
就腹膜內(nèi)(i.p.)給藥而言在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固體化合物56加入一些玻璃珠粒，通過渦旋研磨固體2分鐘。加入1ml1％甲基纖維素與5％甘露糖醇的水溶液后，通過渦旋懸浮化合物10分鐘。最后調(diào)節(jié)pH至7。
實施例藥理試驗結(jié)果表2.本發(fā)明化合物的體外親和性和功能活性按照上文給出的方案獲得的多巴胺-D2和血清素再攝取受體親和性數(shù)據(jù)如下表所示。對克隆的人多巴胺D2，L受體的體外功能活性是借助放射性標記的cAMP的蓄積來測量的(效力pEC50，內(nèi)在活性ε)。
權(quán)利要求
1.通式(1)化合物 其中X ＝ S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、鹵素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可選地被鹵原子取代T是2-7個原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個碳原子可以被氮原子代替，所述氮原子可選地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基團取代，或者被氧原子或硫原子代替，該鏈可選地被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，Ar選自下列基團 該Ar基團可選地進一步被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，而且在含有五元環(huán)的Ar基團中，該五元環(huán)內(nèi)的雙鍵可以是飽和的，及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的式(1)化合物，其中該分子的苯基哌嗪部分選自下組 在這些式中，點代表與式(1)中‘T’的連接，且其中由式(1)中的符號-T-Ar所代表的分子內(nèi)第二部分選自下組 在這些式中，點代表與式(1)化合物的苯基哌嗪部分的連接，及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
3.一種藥物組合物，其中除了藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以外，還包含藥理活性量的至少一種權(quán)利要求1所述化合物或其鹽作為活性成分。
4.制備如權(quán)利要求3所要求保護的組合物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1所述化合物或其鹽制成適合于給藥的形式。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽用作藥物。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物用于制備治療CNS障礙的藥物組合物的用途。
7.如權(quán)利要求6所要求保護的用途，其特征在于所述障礙是攻擊、焦慮癥、孤獨、眩暈、抑郁、認知或記憶紊亂、帕金森氏病、精神分裂癥和其他精神病障礙。
8.如權(quán)利要求6所要求保護的用途，其特征在于所述障礙是抑郁。
9.如權(quán)利要求6所要求保護的用途，其特征在于所述障礙是精神分裂癥和其他精神病障礙。
10.如權(quán)利要求6所要求保護的用途，其特征在于所述障礙是帕金森氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新穎的苯基哌嗪衍生物，其具有雙重作用模式血清素再攝取抑制作用和部分多巴胺－D
文檔編號C07D413/12GK101072559SQ200580042215
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者R·W·芬斯特拉, A·斯托伊特, J-W·特普斯特拉, M·L·普拉斯-拉費斯, A·C·麥克里里, B·J·范弗利特, M·B·赫塞林克, C·G·克魯澤, G·J·M·范沙倫伯格 申請人:索爾瓦藥物有限公司