專利名稱：：具有多巴胺d的制作方法
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：本發(fā)明涉及新穎的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物。這些化合物具備有價值的治療性質，特別適合于治療響應于多巴胺D3受體調控的疾病。神經元尤其借助G蛋白-偶聯受體獲得它們的信息。有大量物質借助這些受體發(fā)揮它們的作用。其中之一是多巴胺。現有經過證實的發(fā)現是關于多巴胺的存在和其作為神經遞質的生理功能。多巴胺能遞質系統(tǒng)的障礙導致中樞神經系統(tǒng)的疾病，例如包括精神分裂癥、抑郁和帕金森氏病。這些疾病和其他疾病用與多巴胺受體相互作用的藥物來治療。直到1990年，才在藥理學上明確地定義了兩種多巴胺受體亞型，也就是D1和D2受體。最近，發(fā)現了第三種亞型，也就是D3受體，它似乎介導抗精神病藥和抗帕金森藥的一些作用(J.C.Schwartz等，“TheDopamineD3ReceptorasaTargetforAntipsychotics，inNovelAntipsychoticDrugs”，H.Y.Meltzer，Ed.RavenPress，紐約1992，135-144頁；M.Dooley等，DrugsandAging1998，12，495-514；J.N.Joyce，PharmacologyandTherapeutics2001，90，231-59頁“TheDopamineD3ReceptorasaTherapeuticTargetforAntipsychoticandAntiparkinsonianDrugs″)。自此以后，多巴胺受體被分為兩個家族。一方面為D2組，由D2、D3和D4受體組成，另一方面為D1組，由D1和D5受體組成。D1和D2受體廣泛分布，而D3受體似乎被區(qū)域選擇性地表達。因而，這些受體優(yōu)先見于邊緣系統(tǒng)和中緣多巴胺系統(tǒng)的投影區(qū)域，尤其是伏隔核，但是也見于其他區(qū)域，例如扁桃體。由于這種相比之下區(qū)域選擇性的表達，D3受體被視為很少有副作用的靶點，假定盡管選擇性D3配體將具有已知的抗精神病性質，不過它將不會具有它們的多巴胺D2受體-介導的神經病學副作用(P.Sokoloff等，LocalizationandFunctionoftheD3DopamineReceptor，Arzneim.Forsch./DrugRes.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等，MolecularCloningandCharacterizationofaNovelDopamineReceptor(D3)asaTargetforNeuroleptics，Nature，347，146(1990))。對多巴胺D3受體具有親和性的化合物已在現有技術中多有描述，例如WO96/02519、WO96/02520、WO96/02249、WO96/02246、DE10131543和WO99/02503。這些化合物有些對多巴胺D3受體具備高親和性。它們因此被建議適合于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。這些出版物所描述的化合物有些具備哌嗪基雜芳基結構。本發(fā)明基于提供化合物的目的，這些化合物充當選擇性多巴胺D3受體配體。這一目的的達到是借助通式I的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物其中R是氧、基團N-R3或基團CR3aR3b；Q是二價6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Ra，Ra彼此獨立地選自鹵素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基；Ar是苯基或6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Rb，Rb選自鹵素、NO2、CN、CO2R4、COR5、NH2、NHR6、NR6R7、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基，還有可能與Ar的相鄰C原子鍵合的兩個基團Rb一起是C3-C4-亞烷基；n是0、1或2；R1是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C4-鏈烯基或C3-C4-炔基；R2是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或者與R1一起是C2-C5-亞烷基，或者在n＝2的情況下，兩個基團R2可以一起是C1-C4-亞烷基；R3是氫或C1-C4-烷基；R3a、R3b彼此獨立地是氫或C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、苯基或芐基；R5是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、苯基或芐基；且R6、R7各自獨立地選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或者與它們所鍵合的氮一起構成飽和的3-、4-、5-或6-元雜環(huán)，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作為環(huán)成員，并且可以攜帶1、2、3或4個C1-C4-烷基；其N-氧化物和這些化合物的生理學上耐受的酸加成鹽。這些化合物以前尚未被描述過，4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外，它們由Ambinter，Paris提供銷售，用作探察庫(exploratorylibrary)的測試物質。本發(fā)明因此涉及通式I的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物、它們的N-氧化物和它們的生理學上耐受的酸加成鹽，化合物4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外。本發(fā)明也涉及通式I的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物、它們的N-氧化物和它們的酸加成鹽在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療響應于多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑影響的疾病。響應于多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑影響的疾病確切地包括中樞神經系統(tǒng)的障礙和疾病，確切為情感障礙、神經性障礙、應激障礙、心因性(somatoform)障礙和精神病，尤其是精神分裂癥和抑郁，另外還有腎功能障礙，確切為由糖尿病所導致的腎功能障礙(參見WO00/67847)。按照本發(fā)明，至少一種具有開頭所提到含義的通式I化合物被用于治療上述適應癥。倘若式I化合物具備一個或多個不對稱中心，還有可能使用對映體混合物，確切為外消旋物、非對映體混合物和互變體混合物，不過優(yōu)選各自本質上純的對映體、非對映體和互變體。同樣有可能使用式I化合物的生理學上耐受的鹽，尤其是與生理學上耐受的酸的酸加成鹽。適合的生理學上耐受的有機與無機酸的實例有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他可利用的酸描述在FortschrittederArzneimittelforschung[Advancesindrugresearch]，第10卷，224ff.，Birkh_userVerlag，Basel和Stuttgart，1966中。同樣有可能使用式I化合物的N-氧化物。在式I化合物的N-氧化物中，作為環(huán)成員、確切為芳族雜環(huán)Q和/或Ar中的環(huán)成員的一個或多個N原子以N-氧化物基團存在。優(yōu)選這樣的式I的N-氧化物，其中哌嗪環(huán)中的環(huán)氮原子不構成任何N-氧化物基團。特別優(yōu)選的N-氧化物在Ar和/或Q的一個或兩個環(huán)氮原子上具有N-氧化物基團。這里和下文中，鹵素是氟、氯、溴或碘。Cn-Cm-烷基(以及在基團如烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基等中)是具有n至m個碳原子、例如1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、正己基等。C1-C4-鹵代烷基(以及在基團如鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烷硫基等中)是具有1至4個C原子的烷基，其中全部或一些、例如1、2、3或4個氫原子被鹵原子、確切為氯或氟代替。優(yōu)選的鹵代烷基是C1-C2-氟烷基或C1-C2-氟氯烷基，確切為CF3、CHF2、CF2Cl、CH2F和CH2CF3。C1-C4-羥基烷基是具備OH基團的C1-C4-烷基，例如2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、2-甲基-2-羥基丙基等。C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是攜帶C1-C4-烷氧基取代基的C1-C4-烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基或4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基，優(yōu)選甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基或3-(乙氧基)丙基。C3-C6-環(huán)烷基是具有3至6個C原子的環(huán)脂族基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基是攜帶C3-C6-環(huán)烷基基團的C1-C4-烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、1-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)丙基丙基、1-環(huán)丁基丙基、1-環(huán)戊基丙基、2-環(huán)丙基丙基、2-環(huán)丁基丙基、2-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基、3-環(huán)己基丙基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基或1-環(huán)己基-1-甲基乙基。C2-C4-鏈烯基(以及在基團如鏈烯氧基等中)是具有2、3、4、5或6個C原子的單不飽和烴基團，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C4-鏈烯基確切為烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。C3-C6-炔基(以及在基團如炔氧基等中)是具有2、3、4、5或6個C原子的烴基團，它具備叁鍵，例如炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基等。具備1或2個氮原子作為環(huán)成員的6-元雜芳族基團的實例確切地有2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基和3-和4-噠嗪基。具備1和2個氮原子作為環(huán)成員的二價6-元雜芳族基團的實例確切地有吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，5-二基、嘧啶-2，4-二基、嘧啶-2，5-二基、嘧啶-4，6-二基、吡嗪-2，5-二基、吡嗪-2，6-二基、噠嗪-3，6-二基和噠嗪-3，5-二基。關于使用根據本發(fā)明的化合物作為多巴胺D3受體配體，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中哌嗪環(huán)鍵合于雜芳族基團Q的間位，或者確切為相對于基團R的對位。在一種實施方式中，基團Ra選自鹵素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基。優(yōu)選的R4和R5的含義彼此獨立地是H或C1-C4-烷基。在另一種實施方式中，Ra選自C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、NH2、NHR6和NR6R7。在這種實施方式中，優(yōu)選的R6和R7的含義彼此獨立地是甲基或乙基。雜芳族基團Q可以是未取代的或者具備取代基Ra，Ra選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基。在一種實施方式中，基團Ra選自鹵素、C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基。在另一種優(yōu)選的實施方式中，Ra選自C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、NH2、NHR6和NR6R7，特別優(yōu)選甲氧基、NH2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和甲乙氨基。在非常優(yōu)選的實施方式中，Q是未取代的。在另一種非常優(yōu)選的實施方式中，Q攜帶有基團，選自C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基、NH2、NHR6或NR6R7，尤其是甲氧基或甲基。優(yōu)選這樣的變量Q、R1、R2、R3和Ar，它們優(yōu)選地彼此獨立地具有如下給出的含義Q優(yōu)選地是式A基團其中A1、A2和A3彼此獨立地是N或CH，變量A1、A2和A3的一個或兩個也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同時是N或不同時選自CH和C-Ra。式A中，k是0或1，Ra具有前面提到的含義。式A中，Ra優(yōu)選地選自鹵素，尤其是氯或氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；C1-C4-鹵代烷基，尤其是三氟甲基；C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基；C1-C4-鹵代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基；NH2；NHR6，尤其是甲氨基或乙氨基；和NR6R7，尤其是二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基。位于原子A1與A3之間的C原子優(yōu)選地攜帶哌嗪基基團。確切而言，變量A1、A2和A3中沒有一個是C-Ra。優(yōu)選的基團Q是式A的那些，其中A1和/或A3是N，其余變量A1或A2是CH或C-Ra，A2是CH，哌嗪基基團與位于A1與A3之間的C原子鍵合。進而優(yōu)選這樣的式I化合物，其中式A中的A1和A2是N，A3是CH或C-Ra。在非常優(yōu)選的實施方式中，式A中的k是0。確切而言，Q是吡啶-2，5-二基或嘧啶-2，5-二基，它們是未取代的或者能夠具備不同于氫的取代基Ra。哌嗪基基團因此優(yōu)選地排列在2位。在另一種非常優(yōu)選的實施方式中，式A中的k是1，A3是N，A1和A2彼此獨立地是N或CH，Ra選自C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基。確切而言，Ra是甲氧基或甲基。最優(yōu)選地，哌嗪基團位于2位。在這種實施方式中，這樣的化合物是尤其優(yōu)選的，其中A1是N或CH，確切為CH，A2是CH。Ar優(yōu)選地是苯基或吡啶基，它們酌情具備一個或兩個上述取代基Rb。關于使用根據本發(fā)明的化合物作為多巴胺D3受體配體，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中Ar在對位攜帶一個取代基Rb，酌情在鄰位或間位攜帶另一取代基Rb，在每種情況下均相對于磺酰胺基團的結合位置而言。基團Rb可以相同或不同。優(yōu)選對位的基團Rb，選自C2-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、NH2、NHR6和NR6R7。在一種實施方式中，對位基團Rb選自C2-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基，確切為支鏈C3-C6-烷基，尤其是異丙基，和C3-C6-環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基。非常特別優(yōu)選這樣的基團Rb，它排列在Ar的對位，是異丙基。在一種優(yōu)選的實施方式中，對位基團Rb選自NHR6和NR6R7。在該實施方式中，優(yōu)選的R6和R7的含義彼此獨立地是甲基或乙基，或者與N原子一起構成飽和的3-、4-、5-或6-元雜環(huán)，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作為環(huán)成員，并且可以攜帶1、2、3或4個C1-C4-烷基，例如所述基團選自氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基等。優(yōu)選的對位或鄰位基團Rb選自鹵素，尤其是氯和氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；CN；三氟甲基和二氟甲基。關于使用根據本發(fā)明的化合物作為多巴胺D3受體配體，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1不同于氫，確切為氫和甲基。確切而言，R1是C2-C3-烷基、環(huán)丙基甲基，或者特別優(yōu)選乙基、烯丙基或正丙基。變量n優(yōu)選地是0或1。倘若n不是0，R2優(yōu)選地是甲基。當n不是0時，基團R2優(yōu)選地與哌嗪環(huán)中與基團R1-N相鄰的碳原子鍵合。在特別優(yōu)選的化合物中，n＝0。也特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中n＝1，R2是與哌嗪環(huán)中與基團R1-N相鄰的碳原子鍵合的甲基。這些化合物因此可以作為外消旋物、純對映體或對映體的非外消旋混合物而存在。其中，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中攜帶甲基的C原子表現S構型。R3優(yōu)選地是氫或C1-C4-烷基，確切為氫。如果R是基團CR3aR3b，基團R3a或R3b中至少一個是氫。更優(yōu)選地，基團R3a和R3b都是氫。在通式I化合物中，優(yōu)選這樣的化合物I，其中R是N-R3，其中R3如上所定義，尤其是H。在這些化合物中，優(yōu)選通式Ia化合物其中n、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含義，確切為被指定為優(yōu)選的含義，其中A1、A2和A3彼此獨立地是N或CH，變量A1、A2和A3之一也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同時是N或不同時選自CH和C-Ra，X和Y選自CH、C-Rb’和N，其中Rb’是鹵素、甲基、CN、二氟甲基或三氟甲基，X和Y不同時是N或不同時是C-Rb’，k是0或1。Ra具有前面提到的含義。確切而言，Ra選自鹵素，尤其是氯或氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；C1-C4-鹵代烷基，尤其是三氟甲基；C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基；C1-C4-鹵代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基；NH2；NHR6，尤其是甲氨基或乙氨基；和NR6R7，尤其是二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基。確切而言，變量A1、A2和A3中沒有一個是C-Ra。優(yōu)選的化合物Ia中，A1和/或A3是N，其余變量A1或A2是CH或C-Ra，A2是CH。在特別優(yōu)選的實施方式中，k＝0。其中，進而優(yōu)選這樣的式I化合物，其中A1和A2是N，A3是CH或C-Ra。其中，優(yōu)選這樣的式Ia化合物，其中X或Y是CH或N，確切而言，二者都是CH。在另一種非常優(yōu)選的實施方式中，式Ia中的k是1，A3是N，A1和A2彼此獨立地是N或CH，Ra選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基。確切而言，Ra是甲氧基或甲基。在這種實施方式中，尤其優(yōu)選其中A1是N或CH、確切為CH且A2是CH的化合物。在通式Ia化合物中，優(yōu)選通式Ia.1化合物其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含義，確切為被指定為優(yōu)選的含義，q是0、1或2，確切為0或1。如果q是1，基團Ra優(yōu)選地鍵合于與吡啶環(huán)氮原子相鄰的碳原子。在通式Ia化合物中，進而優(yōu)選通式Ia.2化合物其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含義，確切為被指定為優(yōu)選的含義，q和q’彼此獨立地是0或1，q+q’優(yōu)選地是0或1。式Ia.1化合物的實例有下列通式Ia.1a、Ia.1b、Ia.1c、Ia.1d、Ia.1e、Ia.1f、Ia.1g、Ia.1h和Ia.1k化合物其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含義。式Ia.2化合物的實例有下列通式Ia.2a、Ia.2b、Ia.2c、Ia.2d和Ia.2e化合物其中R1、R2b、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含義。表1rac外消旋物；(S)S構型；(R)R構型其他根據本發(fā)明的化合物的實例有通式Ia.3、Ib、Ic、Id、Ie和If化合物其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含義。在通式I化合物中，也優(yōu)選通式Ig化合物其中n、k、R1、R2、Ra、Rb、A1、A2、A3、X和Y具有如式Ia所給出的含義。在通式I化合物中，也優(yōu)選通式Ih化合物其中n、k、R1、R2、Ra、Rb、A1、A2、A3、X和Y具有如式Ia所給出的含義。在通式Ig和Ih化合物中，優(yōu)選通式Ig.1、Ig.2、Ih.1和Ih.2化合物其中n、q、q’、X、Y、R1、R2、Ra和Rb具有前面對式Ia.1和Ia.2所提到的含義，R是CH2(化合物Ig.1和Ig.2)或O(化合物Ih.1或Ih.2)。式Ig.1和Ih.1化合物的實例有下列通式Ig.1a、Ig.1b、Ig.1c、Ig.1d、Ig.1e、Ig.1f、Ig.1g、Ig.1h、Ig.1k、Ih.1a、Ih.1b、Ih.1c、Ih.1h、Ih.1e、Ih.1f、Ih.1g、Ih.1h和Ih.1k化合物其中R1、R2a、R2b、R2c、X、Y和Rb具有表1第1至474行之一所指定的含義。式Ig.1和Ih.1化合物的實例有下列通式Ig.2a、Ig.2b、Ig.2c、Ig.2d、Ig.2e、Ih.2a、Ih.2b、Ih.2c、Ih.2d和Ih.2e化合物其中R1、R2a、R2b、R2c、X、Y和Rb具有表1第1至474行之一所指定的含義。根據本發(fā)明的化合物I以類似于文獻已知的方法制備。其中R是O或N-R3的根據本發(fā)明的化合物的重要方法由雜芳基化合物II與芳基磺酸衍生物III的反應提供，如流程1所描繪。流程1流程1中，n、R1、R2、R3、Ar和Q具有前面提到的含義。R是O或N-R3。X是可親核置換的離去基團，確切為鹵原子，尤其是氯或溴。流程1所描繪的反應發(fā)生在分別制備芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯所常用的反應條件下，例如描述在J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版，JohnWiley&Sons，紐約，1985，444頁和其中引用的文獻、EuropeanJ.Org.Chem.2002(13)，2094-2108頁、Tetrahedron2001，57(27)5885-5895頁、BioorganicandMedicinalChemistryLetters，2000，10(8)，835-838和Synthesis2000(1)，103-108頁中。反應通常發(fā)生在惰性溶劑中，例如醚，例如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃；鹵代烴，例如二氯甲烷；脂族或環(huán)脂族烴，例如戊烷、己烷或環(huán)己烷；或芳族烴，例如甲苯、二甲苯、異丙基苯等；或者上述溶劑的混合物。II與III的反應通常在輔助性堿存在下進行。適合的堿是無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，和有機堿，例如三烷基胺如三乙胺，或者吡啶化合物，例如吡啶、二甲基吡啶等。后者化合物可以同時充當溶劑。輔助性堿通常以基于胺化合物II而言的至少等摩爾量采用。通式II化合物是本身已知的，或者在R是N-R3a的情況下，可以以流程2所示方式制備。流程2流程2中，n、R2和Q具有前面提到的含義。R1’具有對R1所指定的不同于氫的含義，或者是適合的保護基團。適合的保護基團例如公開在P.Kocienski，ProtectingGroups，Thieme-Verlag，Stuttgart2000，第6章中。Y是可親核置換的離去基團，確切為鹵原子，例如氯或溴，或者烷基磺?；缂谆酋；?。流程2步驟a)所描繪的反應發(fā)生在芳族基團上的親核取代所常用的反應條件下，例如描述在Tetrahedron1999，55(33)，10243-10252頁、J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3686頁和SyntheticCommunications，1993，23(5)，591-599頁中。酌情可能有利的是轉化Q基團中的環(huán)氮原子為它的N-氧化物(例如參見Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，200241(11)，1937-1940頁、J.Med.Chem.1985，28(2)，248-252頁和TetrahedronLett.200243(17)3121-3123頁)。這種方法已被證實是有價值的，特別是對于制備其中Q是吡啶-2，4-二基的化合物I而言。就隨后VI中硝基的還原(步驟b)而言，N-氧化物基團也被還原。為此，還原例如在銦鹽存在下進行。如果在根據流程2的步驟a)中使用5-溴硝基吡啶作為化合物V，偶聯作用也是在鈀催化下、在輔助性堿、例如堿金屬碳酸鹽如碳酸銫存在下實現。在這方面特別適合的鈀催化劑是鈀(0)化合物或者能夠在反應條件下生成鈀(0)化合物的鈀化合物，例如二氯化鈀、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，有利地是與膦配體的組合，例如三芳基膦如三苯膦，三烷基膦如三丁膦，和環(huán)烷基膦如三環(huán)己基膦，尤其使用膦螯合配體，例如2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘。這種屬性反應所需的條件例如描述在TetrahedronLett.2001，42(22)，3681頁和TetrahedronLett.2002，43(12)，2171-2173頁中。步驟b)中，VI中的硝基被還原為II中的NH2基團。隨后，在步驟c)中，NH2基團可以被轉化為-NR3’H基團，其中R3’具有對R3所指定的不同于氫的含義。步驟b)所需的反應條件相當于還原芳族硝基所常用的條件，在文獻中已有充分描述(例如參見J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版，J.Wiley&Sons，紐約，1985，1183頁和在該參考文獻中引用的文獻)。還原作用例如如下實現使硝基化合物VII與金屬、例如鐵、鋅或錫，在酸性反應條件下反應，也就是使用初生氫或者使用復合氫化物如氫化鋁鋰或硼氫化鈉、優(yōu)選地在鎳或鈷過渡金屬化合物如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(參見Ono等，Chem.Ind.(London)，1983，480頁)存在下，或者使用NaBH2S3(參見Lalancette等，Can.J.Chem.49，1971，2990)，有可能以凈物質或者在溶劑或稀釋劑中進行這些還原作用，這依賴于所給定的試劑。作為替代選擇，VI向II的還原可以用氫在過渡金屬催化劑存在下進行，例如使用氫、在基于鉑、鈀、鎳、釕或銠的催化劑存在下。催化劑可以含有過渡金屬的元素形式或者過渡金屬的鹽或氧化物復合化合物形式，出于修飾活性的目的，有可能使用常用的助配體，例如有機膦化合物如三苯膦、三環(huán)己基膦或三正丁基膦或者亞磷酸鹽(酯)。催化劑的通常用量為0.001至1摩爾每摩爾化合物VI，以催化劑金屬計算。在優(yōu)選的變通方式中，還原作用使用氯化錫(II)進行，類似于BioorganicandMedicinalChemistryLetters，2002，12(15)，1917-1919頁和J.Med.Chem.2002，45(21)，4679-4688頁所述方法。VI與氯化錫(II)的反應優(yōu)選地在惰性有機溶劑、優(yōu)選醇如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進行。還原VI生成其中R3是氫的化合物II。然后可以利用慣用方法使這些化合物與烷基化劑R3’-X反應，其中R3’是C1-C4-烷基，X是可親核置換的離去基團(例如鹵素，例如氯、溴或碘)，生成其中R3是烷基的化合物II(步驟c)。該步所需的反應條件例如公開在WO02/83652、Tetrahedron2000，56(38)7553-7560頁和Synlett.2000(4)，475-480頁中?；衔颕也可以借助流程3所描繪的途徑制備。流程3流程3中，n、R、R1、R2、Ar和Q具有前面提到的含義。Y是可親核置換的離去基團，確切為鹵原子，例如氯或溴，或者烷基磺?；?，例如甲磺?；?。流程3所描繪的VII與VIII的反應發(fā)生在對流程2步驟a)所指定的反應條件下。通式VII和VIII化合物是已知的或者可以以類似于文獻已知的方法制備。其中R是N-R3或氧原子的式VIII化合物可以如下制備用磺酰鹵將對應的氨基化合物X-Q-NHR3(或者酯化對應的羥基化合物X-Q-OH)酰胺化，所述磺酰鹵尤其是式Z-SO2-Ar的磺酰氯，其中Z是鹵素，尤其是氯或溴，按照標準有機化學方法進行(例如參見J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版，JohnWiley&Sons，紐約，1985，444頁和其中引用的文獻)。利用流程4所示合成途徑，其中R1是烯丙基的通式I化合物可以轉化為具備不同R1取代基的化合物。流程4(1)R1＝烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基鹵代烷基，炔基烷氧基烷基，羥基烷基流程4中，n、R、R2、Ar和Q具有前面提到的含義。流程4步驟a)所描繪的烯丙基消除例如如下實現使I(R1是烯丙基)與烯丙基捕獲劑如巰基苯甲酸或1，3-二甲基巴比土酸反應，反應在催化量的鈀(0)化合物或者能夠在反應條件下生成鈀(0)化合物的鈀化合物存在下進行，例如二氯化鈀、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，有利地與膦配體組合，例如三芳基膦如三苯膦，三烷基膦如三丁膦，和環(huán)烷基膦如三環(huán)己基膦，尤其與膦螯合配體組合，例如2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘或1，4-雙(二苯膦基)丁烷，利用的是文獻已知的方法(關于在巰基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，參見WO94/24088；關于在1，3-二甲基巴比土酸存在下消除，參見J.Am.Chem.Soc.2001，123(28)，6801-6808頁和J.Org.Chem.2002，67(11)，3718-3723頁)。作為替代選擇，流程4步驟a)所描繪的N-烯丙基消除也可以如下進行在銠化合物如三(三苯膦)氯銠(I)存在下反應，利用的是文獻已知的方法(參見J.Chem.Soc.，PerkinTransactionIOrganicandBio-OrganicChemistry1999(21)，3089-3104頁和TetrahedronAsymmetry1997，8(20)，3387-3391頁)。然后可以按照烷基化意義上已知的方式使所得哌嗪化合物I(R1＝H)與化合物R1-X進行反應。在這種化合物中，R1是C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，X是可親核置換的離去基團，例如鹵素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基硫酸酯等。步驟b)烷基化所需的反應條件例如已經充分公開在BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002，12(7)，2443-2446頁和2002，12(5)，1917-1919頁中。如流程4步驟b)所描繪的步驟a)獲得的哌嗪化合物I(R1＝H)的轉化也可以如下實現在還原劑如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，使I(R1＝H)與適合的酮或醛進行還原性胺化反應。技術人員熟悉還原性胺化所需的反應條件，例如BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002，12(5)，795-798頁和12(7)1269-1273頁。如流程4步驟b)所描繪的步驟a)所得哌嗪化合物I(R1＝H)的轉化也可以利用流程4a所描繪的方法進行連續(xù)的?；碗S后?；a物的還原來實現。流程4aRx＝烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基鹵代烷基，炔基烷氧基烷基，羥基烷基流程4a中，n、R、R2、Ar和Q具有前面提到的含義。步驟a)中的?；筒襟Eb)中的還原利用標準有機化學方法進行，例如描述于J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版.J.Wiley&Sons，紐約1985，370頁和373頁(?；?和1099頁f.，和該出版物所引用的文獻(關于?；?，另見Synth.Commun.1986，16，267頁，關于還原，另見J.Heterocycl.Chem.1979，16，1525頁)。在芳族基團Ar上攜帶鹵原子、確切為溴或碘的通式I化合物中，利用本身已知的方法可以將鹵原子轉化為烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、炔基或環(huán)烷基烷基。轉化如下實現在Suzuki偶聯條件下，使鹵代化合物I與烷基-、鏈烯基-、炔基-、環(huán)烷基-或環(huán)烷基烷基-代硼酸化合物偶聯，例如描述在TetrahedronLett.2002，43，6987-6990頁；Chem.Rev.1995，95，2457-2483頁和J.Org.Chem.66(21)(2001)，7124-7128頁中。其中R是CR3aR3b的式I化合物也可以借助流程5所述合成途徑制備流程5中，n、R1、R2、Q、R3a、R3b和Ar如上所定義。L是可親核置換的離去基團，確切為鹵原子如氯或溴，或者磺酸酯基團如C1-C4-烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯，或芳基磺酸酯如苯磺酸酯或甲苯磺酸酯。當R3a、R3b不同于氫時，L也可以是OH。如流程5第一步所描繪的反應發(fā)生在制備芳基硫化物所常用的反應條件下，例如描述在J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版，JohnWiley&Sons，紐約，1985，360-362頁和其中引用的文獻中。在流程5的第二步中，將第一步所得硫化物X在從對應的芳基硫化物制備芳基砜化合物所常用的反應條件下氧化為對應的砜I(R＝CR3aR3b)，例如描述在J.March，AdvancedOrganicChemistry，第3版，JohnWiley&Sons，紐約，1985，1089頁和其中引用的文獻中。式IX化合物是本領域已知的或者可以按照流程6所描繪的方法制備流程6中，n、R1、R2、Q、R3a、R3b和Ar如上所定義。Hal是鹵素，尤其是氯、溴或碘。在流程6的步驟(a)中，鹵素化合物XI首先通過標準有機化學方法金屬化，也就是轉化為對應的鋰化合物或鎂化合物，再使所得金屬化合物與醛或酮反應，得到醇XII(例如參見Tetrahedron2003，59(24)，4303-4308)。步驟(b)中，XII的OH基團然后通過與亞硫酰鹵如SOCl2或磷酰鹵如POCl3反應而轉化為適合的離去基團、例如轉化為鹵原子，或者通過與烷基磺酰鹵如甲磺酰氯或芳基磺酰鹵如甲苯磺酰氯反應而轉化為烷基磺酸酯或芳基磺酸酯(例如參見J.Med.Chem.1985，28(12)，1790-1796)。作為替代選擇，鹵素化合物XI轉化為羰基化合物XIII(步驟c，例如參見J.Med.Chem.1987，30(8)，1494-1497)，然后還原(R3b＝H)或者與烷基格利雅試劑R3b-Mg-X(X＝鹵素，例如Cl或Br)反應，得到醇XII(步驟d，例如參見J.Org.Chem.2003，68(9)，3736-3738)。如果沒有相反指示，上述反應一般在溶劑中進行，溫度在室溫與所用溶劑的沸點之間。作為替代選擇，可以利用微波向反應混合物引入反應所需的活化能，這在某種程度上已被證實是有價值的，尤其是在由過渡金屬催化反應的情況下(關于利用微波的反應，參見Tetrahedron2001，57，9199ff.9225ff.，一般的方式另見“MicrowavesinOrganicSynthesis”，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH2002)。可以使用的溶劑的實例有醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃；質子惰性極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲氧基乙烷和乙腈；芳族烴如甲苯和二甲苯；酮類如丙酮或甲乙酮；鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；酯類如乙酸乙酯和丁酸甲酯；羧酸如乙酸或丙酸；和醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇。如果需要的話，有可能存在堿，目的是中和在反應中所釋放的質子。適合的堿包括無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；還有醇化物如甲醇鈉或乙醇鈉；堿金屬氫化物如氫化鈉；以及有機金屬化合物如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物；或者有機氮堿如三乙胺或吡啶。后者化合物可以同時充當溶劑。粗產物按照常用方式分離，例如過濾、蒸餾除去溶劑或者從反應混合物中萃取等。所得化合物可以按照常用方式純化，例如借助從溶劑中重結晶、色譜或者轉化為酸加成鹽。酸加成鹽按照常用方式制備，將游離堿與對應的酸混合，酌情在有機溶劑的溶液中進行，例如低級醇如甲醇、乙醇或丙醇、醚類如甲基叔丁基醚或二異丙醚、酮類如丙酮或甲乙酮或者酯類如乙酸乙酯。根據本發(fā)明的式I化合物是高度選擇性的多巴胺D3受體配體，由于它們對以下其他受體如D1受體、D4受體、α1-腎上腺素能和/或α2-腎上腺素能受體、毒蕈堿能受體、組胺受體、阿片受體、特別是多巴胺D2受體的親和性低，因此較經典神經抑制劑D2受體拮抗劑引起更少的副作用。根據本發(fā)明的化合物對D3受體的高親和性反映在非常低的體外Ki值，通常小于100nM(nmol/l)，特別小于50nM，特別小于10nM。[125I]-碘舒必利(iodosulpride)的置換作用例如可以用在受體結合研究中，以測定對D3受體的結合親和性。根據本發(fā)明的化合物的選擇性Ki(D2)/Ki(D3)通常至少為10，優(yōu)選至少30，進而更優(yōu)選至少50，特別有利地至少100。[3H]SCH23390、[125I]碘舒必利或[125I]螺哌隆例如可以用于進行關于D1、D2和D4受體的受體結合研究。由于它們的結合行為，化合物可以用于治療響應于多巴胺D3配體的疾病，即它們可有效治療其中(調控)對多巴胺D3受體施加影響導致臨床表現改善或所治療疾病被治愈的那些障礙或疾病。這些疾病的實例有中樞神經系統(tǒng)的障礙或疾病。中樞神經系統(tǒng)的障礙或疾病被理解為意指影響脊髓、特別是腦的障礙。在本發(fā)明的含義內，術語“障礙”表示異常，它們通常被視為病理性狀況或功能，本身可以表現為確切的體征、癥狀和/或機能障礙的形式。盡管根據本發(fā)明的治療可以針對個別的障礙，即異?；虿±頎顩r，不過若干可能在原因上彼此聯系的異常也可能組合成能夠按照本發(fā)明治療的模式，即綜合征。能夠按照本發(fā)明治療的障礙確切地是精神病學和神經病學障礙。這些障礙確切地包括器質性障礙，包括癥狀性障礙，例如急性外源性反應型精神病或者器質性或外源性原因的伴發(fā)精神病，例如與代謝障礙、感染和內分泌病有關；內源性精神病，例如精神分裂癥和分裂型與妄想型障礙；情感障礙，例如抑郁、躁狂和/或躁狂-抑郁障礙；以及上述障礙的混合形式；神經機能與心因性障礙，以及與應激有關的障礙；分裂性障礙，例如意識喪失、意識混濁、雙重意識和人格障礙；注意力與覺醒/睡眠行為障礙，例如開始于兒童和青年期的行為障礙和情緒障礙，例如兒童多動、智力缺陷、特別是注意力障礙(注意缺陷性障礙)、記憶障礙和認知障礙，例如學習與記憶減退(認知功能減退)、癡呆、發(fā)作性睡癥和睡眠障礙，例如腿不寧綜合征；發(fā)育障礙；焦慮狀態(tài)、譫妄；性生活障礙，例如男性陽痿；進食障礙，例如食欲缺乏或食欲過盛；成癮；和其他未指明的精神病學障礙。能夠按照本發(fā)明治療的障礙也包括帕金森氏病和癲癇，特別是與之有關的情感障礙。成癮疾病包括由精神物質如藥物或麻醉劑濫用所導致的精神障礙和行為障礙，以及其他成癮疾病，例如賭博成癮(沒有另外分類的沖動控制障礙)。成癮性物質的實例有阿片樣物質(例如嗎啡、海洛因和可待因)；可卡因；煙堿；酒精；與GABA氯離子通道復合物相互作用的物質、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和安定劑，例如苯并二氮雜革類；LSD；大麻類物質；精神運動刺激劑，例如3，4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺(入迷)；苯丙胺和苯丙胺樣物質，例如哌甲酯，和其他刺激劑，包括咖啡因。特別值得考慮的成癮性物質是阿片類物質、可卡因、苯丙胺或苯丙胺樣物質、煙堿和酒精。關于成癮疾病的治療，特別優(yōu)選本身不具備任何精神治療作用的根據本發(fā)明的式I化合物。在大鼠試驗中也能觀察到這一點，在給予根據本發(fā)明能夠使用的化合物之后，大鼠減少了它們精神治療物質、例如可卡因的自我給予。按照本發(fā)明的另一方面，根據本發(fā)明的化合物適合于治療至少能夠部分歸因于多巴胺D3受體的異?；钚缘恼系K。按照本發(fā)明的另一方面，在權宜藥物治療的意義內，治療尤其針對能夠受到優(yōu)選外源性給予的結合伙伴(配體)與多巴胺D3受體結合的影響的那些障礙。能夠用根據本發(fā)明的化合物治療的疾病經常是以進行性發(fā)展為特征，即上述病癥隨時間進程而變化；通常，嚴重性增加，病癥可能彼此合并，或者除了已經存在的那些以外還可能出現其他病癥。根據本發(fā)明的化合物能夠用于治療大量與中樞神經系統(tǒng)障礙有聯系的體征、癥狀和/或機能障礙，確切為上述病癥。這些體征、癥狀和/或機能障礙例如包括與現實的關系混亂、缺乏滿足習慣性社會準則或生活需求的洞察力和能力、氣質改變、個體原動力改變如饑餓、睡眠、渴感等改變以及心境改變、觀察與組合能力障礙、人格改變、尤其為情緒不穩(wěn)定、幻覺、自我紊亂、精神渙散、矛盾情緒、孤獨、人格解體與虛假知覺、妄想觀念、吟唱(chanting)言語、動聯覺缺乏、短小步態(tài)(short-stepgait)、軀干與四肢的彎曲體位、震顫、面部表情貧乏、言語單調、抑郁、淡漠、自發(fā)性(spontanelty)與果斷性受阻、聯想能力貧乏、焦慮、神經激動、口吃、社會恐怖、驚慌障礙、與依賴性有關的戒除癥狀、maniform綜合征、興奮與混亂狀態(tài)、煩躁不安、運動障礙綜合征與抽搐癥如亨廷頓氏舞蹈病和Gilles-de-la-Tourette綜合征、眩暈綜合征如外周性位置性、轉動性與振動性眩暈、憂郁、癔病、疑病等。在本發(fā)明的含義中，治療也包括預防性治療(預防)，確切為復發(fā)的預防或階段預防(phaseprophylaxis)，以及急性或慢性體征、癥狀和/或機能障礙的治療。治療可以是指向癥狀的，例如癥狀的抑制。其可以是短期起效、指向中期或者可以是長期治療，例如在維持療法的情況下。根據本發(fā)明的化合物優(yōu)先適合于治療中樞神經系統(tǒng)疾病、確切地治療情感障礙；精神機能障礙、應激反應障礙和心因性障礙以及精神病，且具體治療精神分裂癥和抑郁。由于它們對D3受體的高選擇性，根據本發(fā)明的化合物I也適合于治療腎功能障礙，確切為由糖尿病所導致的腎功能障礙(參見WO00/67847)，尤其是糖尿病性腎病。就治療而言，所述化合物的根據本發(fā)明的用途牽涉一種方法。在這種方法中，將有效量的通常按照藥學和獸醫(yī)實踐配制的一種或多種化合物對所治療的個體給藥，優(yōu)選哺乳動物、具體為人類、養(yǎng)殖性(productive)動物或家養(yǎng)動物。是否適用這樣一種治療和以何種方式進行依賴于個體情況，取決于醫(yī)學評估(診斷)，該評估考慮所存在的體征、癥狀和/或機能障礙、發(fā)展為特定體征、癥狀和/或機能障礙的危險和其他因素。通常，治療借助單一或反復的每日給藥進行，酌情與其他活性化合物或含有活性化合物的制備物一起或交替進行，以便向所治療的個體提供下列優(yōu)選的每日劑量，在口服給藥的情況下為約0.1至1000mg/kg體重，或者在腸胃外給藥的情況下為約0.1至100mg/kg體重。本發(fā)明也涉及藥物組合物的制備，該組合物用于治療個體、優(yōu)選哺乳動物、具體為人類、養(yǎng)殖性動物或家養(yǎng)動物。因而，這些配體通常是以藥物組合物的形式給藥，該組合物包含藥學上可接受的賦形劑以及至少一種根據本發(fā)明的配體，酌情以及其他活性化合物。這些組合物例如可以經口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內或鼻內給藥。適合的藥物制劑的實例有固體藥物形式，例如粉劑、顆粒劑、片劑(特別是膜衣片(filmtablet))、錠劑、藥囊劑、扁囊劑、糖衣片、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，例如軟膏劑、霜劑、水凝膠、糊劑或硬膏劑；以及液體藥物形式，例如溶液、乳劑(特別是水包油型乳劑)、懸液(例如洗劑、注射制備物和輸注制備物)、滴眼劑和滴鼻劑。植入釋放裝置也可以用于遞送根據本發(fā)明的抑制劑。另外，也有可能使用脂質體或微球體。在制備組合物時，通常將根據本發(fā)明的抑制劑與賦形劑混合或者用賦形劑稀釋。賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們充當活性化合物的媒介、載體或介質。適合的賦形劑列在專業(yè)醫(yī)藥著作中。另外，制劑可以包含藥學上可接受的載體或常用的輔助物質，例如助流劑；濕潤劑；乳化劑與懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；包衣輔料；乳劑穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠形成劑；氣味掩蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散加速劑；色素；季銨化合物；refatting與overfatting劑；軟膏劑、霜劑或油劑的原料；硅酮衍生物；涂敷輔料；穩(wěn)定劑；滅菌劑；栓劑基質；片劑輔料，例如粘合劑、填充劑、助流劑、崩解劑或包衣料；推進劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑；和石蠟油。在這一點上，制劑基于專業(yè)知識，例如描述在Fiedler，H.P.，LexikonderHilfsstoffefurPharmazie，KosmeticundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy，cosmeticsandrelatedfields]，第4版，AulendorfECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中。下列實施例供解釋而非限制發(fā)明。核磁共振光譜性質(NMR)參見化學位移(δ)，以百萬分之份數(ppm)表示。1HNMR光譜中位移的相對面積對應于分子中特定功能類型的氫原子數。就多重性而言，位移表示為單峰(s)、寬的單峰(sbr.)、雙峰(d)、寬的雙峰(dbr.)、三重峰(t)、寬的三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。制備實施例實施例1N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺1.11-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪將2.0g(12.61mmol)2-氯-5-硝基吡啶溶于8ml二甲基甲酰胺，加入3.49g(25.23mmol)碳酸鉀。然后向反應混合物緩慢滴加1.75g(13.88mmol)N-烯丙基哌嗪的2ml二甲基甲酰胺溶液(放熱反應)。然后將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑至干后，在100ml庚烷中攪拌所得殘余物。抽吸濾出剩余沉淀。濃縮濾液，得到720mg標題化合物。將已抽吸濾出的沉淀用150ml水處理，用二乙醚萃取三次。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥。過濾和濃縮溶劑至干后，分離另外2.24g標題化合物。1-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的總收率為2.96g(理論的95％)。MS[m+1]249。1.26-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺將2.2g(8.86mmol)來自實施例1.1的1-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪溶于150ml甲醇，然后加入18g(79.75mmol)氯化錫(II)二水合物，將混合物在70℃下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑至干后，向殘余物加入水。將含水反應混合物用稀氫氧化鈉溶液調至堿性，然后用乙酸乙酯萃取。濾出已沉淀出來的固體。然后分離各相，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，各兩次。合并有機相，經硫酸鈉干燥。除去干燥劑和蒸發(fā)溶劑至干后，得到1.74g(理論的90％)標題化合物。MS[m+1]219。1.3N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺在室溫下，將1.4g(7.97mmol)來自實施例1.2的6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺和1.74g(7.97mmol)4-異丙基苯磺酰氯溶于30ml四氫呋喃。然后向該混合物加入3.3ml(23.91mmol)三乙胺。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干后，向殘余物加入水。將含水反應混合物用1N鹽酸調至酸性，用二乙醚萃取兩次。然后將水相用1N氫氧化鈉水溶液調至堿性(pH9-10)，然后用二乙醚萃取兩次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，蒸發(fā)溶劑至干，所得殘余物經過硅膠色譜處理，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫(45∶55％至100％乙酸乙酯)。蒸發(fā)濾液至干。將所得殘余物在10ml庚烷中充分攪拌，抽吸濾出，干燥，得到1.93g(理論的61％)標題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；6.4(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；1.2(d，6H).MS[m+1]401.實施例2N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-丙基苯磺酰胺從4-正丙基苯磺酰氯開始，按照類似于實施例1.3所述的方式得到373mg標題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；7.4(d，1H)；7.3(m，2H)；6.6(d，1H)；6.3(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.6(m，2H)；2.5(m，4H)；1.7(m，2H)；0.9(m，3H).MS[m+1]401.實施例3N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-丁基苯磺酰胺從4-正丁基苯磺酰氯開始，按照類似于實施例1.3所述的方式得到405mg標題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；7.4(d，1H)；7.3(m，2H)；6.6(d，1H)；6.2(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；2.5(m，4H)；1.6(m，2H)；1.4(m，2H)；0.9(m，3H).MS[m+1]415.實施例4N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺從4-三氟甲基苯磺酰氯開始，按照類似于實施例1.3所述的方式得到500mg標題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]7.9(d，2H)；7.8(m，3H)；7.3(d，1H)；6.6(d，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.5(m，4H).MS[m+1]427.實施例5N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙基苯磺酰胺鹽酸鹽用4-乙基苯磺酰氯代替4-異丙基苯磺酰氯，重復實施例1.3。將所得反應產物用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到480mg(完全)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.5(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，2H)；7.6(d，2H)；7.4(m，3H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；1.2(t，3H).MS[m+1]387(游離堿)。實施例6N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺鹽酸鹽用4-乙烯基苯磺酰氯代替4-異丙基苯磺酰氯，重復實施例1.3。將所得反應產物用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到300mg標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.1(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(m，4H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.0(m，2H)；5.5(m，3H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.2(m，2H)；3.0(m，2H).MS[m+1]385(游離堿)。實施例74-異丙基-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺在氬氣氛下，將95mg(0.1mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和44mg(0.1mmol)1，4-雙(二苯膦基)丁烷溶于10ml四氫呋喃。然后向反應混合物滴加1.1g(2.75mmol)來自實施例1.3的N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺的3ml四氫呋喃溶液。然后向反應混合物滴加386mg(2.5mmol)2-巰基苯甲酸的2ml四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌90分鐘。然后向反應混合物滴加另外386mg(2.5mmol)2-巰基苯甲酸的2ml四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑至干。向所得殘余物加入150ml水，然后將混合物用1N鹽酸水溶液調至酸性，用二乙醚萃取三次。然后將水相用1N氫氧化鈉水溶液調至pH＞11，隨后用二氯甲烷萃取三次。然后將水相調至pH8-9，用氯化鈉水溶液飽和，然后用二氯甲烷萃取若干次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾溶劑，蒸發(fā)至干，得到840mg(理論的82％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(dd，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；3.5(m，4H)；3.0(m，5H)；1.2(d，6H).MS[m+1]361.實施例8N-{6-[4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽在氮氣氛下，將150mg(0.42mmol)來自實施例7的4-異丙基-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺和51mg(0.46mmol)環(huán)己烷甲醛溶于5ml二氯甲烷和40μl(0.62mmol)冰醋酸。然后加入133mg(0.63mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后蒸發(fā)溶劑至干。將所得殘余物溶于水，該混合物用1N氫氧化鈉水溶液調至pH＞11。然后，含水反應混合物用二乙醚萃取。有機相經硫酸鈉干燥、過濾溶劑、蒸發(fā)至干后，將所得殘余物用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到156mg(理論的76％)標題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.2(m，2H)；3.5(m，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；1.8(m，3H)；1.7(m，3H)；1.2(m，9H)；1.0(m，2H).MS[m+1]457(游離堿)。按照類似的方式制備實施例9至12化合物。實施例9N-[6-(4-異丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(m，1H)；7.6(d，2H)；7.5(d，2H)；7.4(m，1H)；6.9(d，1H)；4.2(d，2H)；3.5(d，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；2.1(m，1H)；1.2(d，6H)；1.0(d，6H).MS[m+1]417(游離堿)。實施例104-異丙基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(dd，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；3.5(m，4H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；2.3(s，3H)；1.2(d，6H).MS[m+1]375.實施例11N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5(m，2H)；3.2(m，2H)；3.1(m，2H)；3.0(m，3H)；1.3(m，3H)；1.2(d，6H).MS[m+1]389(游離堿)。實施例12N-{6-[4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.8(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.6(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，5H)；1.2(d，6H)；1.1(m，1H)；0.6(m，2H)；0.4(m，2H).MS[m+1]415(游離堿)。實施例13N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽13.13-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪將872mg(6.31mmol)碳酸鉀加入到500mg(3.15mmol)2-氯-5-硝基吡啶的7ml二甲基甲酰胺溶液中。然后向反應混合物緩慢滴加350mg(3.32mmol)2-甲基哌嗪的3ml二甲基甲酰胺溶液，同時用冰冷卻(放熱反應)。將反應混合物攪拌1小時，同時用冰冷卻，然后在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干后，將殘余物溶于水，該混合物用二乙醚萃取三次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到3-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(收率650mg，理論的89％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]9.0(s，1H)；8.2(d，1H)；6.6(d，1H)，4.4(m，2H)；3.2(m，1H)；3.1(m，1H)；2.9(m，2H)；2.7(m，1H)；1.2(m，3H).13C-NMR(125MHz，CDCl3)160.4(C)；146.5(CH)；134.9(C)；133.0(C)；104.5(CH)；52.2(CH2)；50.6(CH)；45.7(CH2)；45.4(CH2)；19.6(CH3).13.21-烯丙基-2-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪將630mg(2.72mmol)來自實施例13.1的3-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪和267μl(3.09mmol)烯丙基溴溶于10ml二甲基甲酰胺。然后向該溶液滴加1.2ml(8.4mmol)三乙胺。將混合物在室溫下攪拌1小時后，向反應混合物滴加另外65μl(0.75mmol)烯丙基溴，然后攪拌另外1小時。然后滴加另外65μl(0.75mmol)烯丙基溴和0.5ml(3.6mmol)三乙胺。然后將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物溶于水，該溶液用1N氫氧化鈉水溶液調至堿性。然后，將含水反應混合物用二乙醚萃取三次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到707mg(理論的90％)標題化合物。MS[m+1]263。13.36-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺將4.975g(22.05mmol)氯化錫(II)二水合物加入到707mg(2.45mmol)來自實施例13.2的1-烯丙基-2-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的50ml甲醇溶液中，將所得混合物在70℃下攪拌90分鐘。蒸發(fā)溶劑至干后，向所得殘余物加入水，將混合物用稀氫氧化鈉水溶液調至堿性。然后，將含水反應混合物用乙酸乙酯萃取。抽吸濾出已沉淀出來的固體，分離各相。水相用二氯甲烷萃取。然后合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干。所得標題化合物無須任何進一步純化即用于下一步。MS[m+1]233。13.4N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽在室溫下，將305mg(1.31mmol)來自實施例13.3的6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺和301mg(1.38mmol)4-異丙基苯磺酰氯溶于10ml四氫呋喃，然后滴加0.55ml(3.94mmol)三乙胺。然后，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物用水處理，混合物用1N鹽酸調至酸性，用二乙醚萃取兩次。將水相用1N氫氧化鈉水溶液調至pH9-10，然后用二乙醚萃取兩次。合并有機相、經硫酸鈉干燥、過濾溶劑、蒸發(fā)至干后，所得殘余物經過柱色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶50至20∶80)。然后蒸發(fā)濾液至干。將所得殘余物用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到417mg(理論的74％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.3(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，1H)；4.0(m，1H)；3.7(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，3H)；3.0(m，3H)；1.4(d，3H)；1.2(d，6H).MS[m+1]415(游離堿)。實施例13aN-{6-[4-烯丙基-(3S)-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-異丙基苯磺酰胺(S對映體的游離堿)在步驟13.1中使用對映體純的(2S)-甲基哌嗪代替外消旋的2-甲基哌嗪，類似于外消旋化合物的制備進行制備。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.3(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，1H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；4.0(m，1H)；3.7(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H).1.4(d，3H)；1.2(d，6H).MS[m+1]415(游離堿)。實施例144-異丙基-N-[6-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽將100mg(0.24mmol)來自實施例13.4的N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽溶于10ml乙酸乙酯，然后加入10mg披鈀活性碳(10％)，將混合物在室溫、氫氣氛下攪拌過夜。然后濾出催化劑，蒸發(fā)濾液至干。向所得殘余物加入1ml二氯甲烷后，緩慢滴加二乙醚，直至溶液變渾濁。將反應混合物攪拌30分鐘，抽吸濾出已生成的沉淀。蒸發(fā)濾液至干，然后將殘余物溶于二氯甲烷與二乙醚的1∶1混合物，加入鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽。得到71mg(理論的63％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.9(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.2(m，2H)；3.6(m，1H)；3.4-3.0(m，7H)；1.7(m，2H)；1.4(d，3H)；1.2(d，6H)；0.9(m，3H).MS[m+1]417(游離堿)。實施例14a4-異丙基-N-{6-[(3S)-甲基-4-丙基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺游離堿(S對映體)使用對映體純的(2S)-甲基哌嗪代替外消旋的2-甲基哌嗪，類似于外消旋化合物的制備進行制備。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.7(s，1H)；7.7(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.2(d，1H)；6.7(d，1H)；3.8(m，2H)；2.9(m，2H)；2.8(m，1H)；2.6(m，2H)；2.3(m，1H)，2.1(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(d，6H)；1.0(m，3H)；0.8(m，3H).MS[m+1]417(游離堿)。實施例15N-[5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽15.11-烯丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪在氬氣氛下，將315mg(2.5mmol)N-烯丙基哌嗪溶于5ml甲苯。然后加入93mg(0.1mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)、126mg(0.2mmol)2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(BINAP)、1.14g(3.5mmol)碳酸銫和515mg(2.54mmol)5-溴-2-硝基吡啶，將混合物在120℃微波烘箱中攪拌4小時。反應混合物已冷卻至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液。然后，含水反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。有機相經硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，蒸發(fā)溶劑至干，殘余物經過硅膠色譜處理，使用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脫，得到304mg(理論的46％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]8.2(m，2H)；7.2(dd，1H)；5.9(m，1H)；5.3(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.6(m，4H).MS[m+1]24915.25-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺將300mg(1.21mmol)來自實施例15.1的1-烯丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪溶于20ml甲醇，然后加入2.18g(9.67mmol)氯化錫(II)二水合物，將混合物在70℃下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物用水處理，該混合物用稀氫氧化鈉水溶液調至堿性，用乙酸乙酯萃取。抽吸濾出已沉淀出來的固體。然后分離各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到183mg(理論的69％)標題化合物。MS[m+1]21915.3N-[5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽在室溫下，將520mg(2.38mmol)5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和495mg(2.26mmol)4-異丙基苯磺酰氯溶于5ml四氫呋喃，然后滴加1.0ml(7.15mmol)三乙胺，將混合物在40-50℃下攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物用水處理，該混合物用1N鹽酸水溶液調至酸性，用二乙醚萃取兩次。將水相用1N氫氧化鈉水溶液調至pH9-10，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，蒸發(fā)溶劑至干，所得殘余物經過硅膠色譜處理，使用乙酸乙酯洗脫。除去溶劑后，將所得殘余物用少許含二乙醚的二氯甲烷制成溶液，然后用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽。得到415mg(理論的44％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.6(bs，1H)；7.9(d，1H)；7.8(d，2H)；7.5(dd，1H)；7.4(d，2H)；7.1(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；3.7(m，4H)；3.4(m，2H)；3.1(m，4H)；3.0(m，1H)；1.2(d，6H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ[ppm]153.3(C)；144.5(C)；141.6(C)；138.4(C)；134.3(CH)；127.3(CH)；127.0(CH)；126.8(CH)；124.8(CH2)；113.8(CH)；57.3(CH2)；49.6(CH2)；45.2(CH2)；33.3(CH)；23.4(CH3).MS[m+1]401.實施例16N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺16.12-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-5-硝基嘧啶在氮氣氛下，在用冰冷卻的同時，將114mg(2.38mmol)50％氫化鈉加入到273mg(2.17mmol)N-烯丙基哌嗪的5ml二甲基甲酰胺溶液中。30分鐘后，向反應混合物滴加440mg(2.17mmol)2-(甲基砜)-5-硝基嘧啶的5ml二甲基甲酰胺溶液。10分鐘后，加入70ml水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次，每次50ml。合并有機相，經硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，蒸發(fā)溶劑至干，得到535mg(理論的99％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.0(s，2H)；5.8(m，1H)；5.2(m，2H)；4.0(m，4H)；3.1(m，2H)；2.5(m，4H).MS[m+1]250.16.22-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺將3.84g(17.0mmol)氯化錫(II)二水合物加入到530mg(2.13mmol)來自實施例16.1的2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-5-硝基嘧啶的20ml甲醇溶液中，然后，將反應混合物在回流下加熱1小時。蒸發(fā)溶劑至干后，將殘余物用飽和氯化鈉水溶液處理，然后用稀氫氧化鈉水溶液調至堿性。然后，含水反應混合物用乙酸乙酯萃取。抽吸濾出已沉淀出來的固體。然后分離各相，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，各兩次。合并有機相，經硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，蒸發(fā)溶劑至干，得到220mg(理論的46％)標題化合物。16.3N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺在室溫下，將216mg(0.98mmol)來自實施例16.2的2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺和215mg(0.98mmol)4-異丙基苯磺酰氯溶于20ml四氫呋喃，然后滴加0.4ml(3.0mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干后，向所得殘余物加入水。將含水反應混合物用1N鹽酸水溶液調至酸性，用二乙醚萃取兩次。將水相用1N氫氧化鈉溶液調至pH9-10，然后用二乙醚萃取三次。合并有機相，經硫酸鈉干燥。濾出干燥劑、蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物與由庚烷和二乙醚組成的混合物充分攪拌，抽吸濾出，干燥，得到71mg(理論的18％)標題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]8.0(s，2H)；7.7(d，2H)；7.3(d，2H)；6.2(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.8(m，4H)；3.1(m，2H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；1.3(d，6H).MS[m+1]402.實施例174-異丙基-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽將70mg(0.17mmol)來自實施例16.3的N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺溶于30ml乙酸乙酯，然后加入10mg披鈀活性碳(10％)，將混合物在室溫、氫氣氛下攪拌2小時。然后濾出催化劑，蒸發(fā)濃縮濾液。將殘余物用25ml二乙醚制成溶液，用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到58mg(理論的76％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.0(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(s，2H)；7.7(d，2H)；7.5(d，2H)；4.6(m，2H)；3.5(m，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；1.7(m，2H)；1.3(d，6H)；0.9m，3H).MS[m+1]404(游離堿)。實施例18N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-4-異丙基苯磺酰胺18.1N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-異丙基苯磺酰胺將996mg(5.0mmol)異丙基苯磺酰胺溶于20ml二甲基亞砜，然后加入288mg(6.0mmol)50％氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入819mg(5.5mmol)4，6-二氯嘧啶，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨后，將混合物在90℃下加熱3小時，然后在120℃微波烘箱中攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫后，用150ml水稀釋，用檸檬酸中和，用二乙醚萃取三次。將用硫酸鈉干燥、除去溶劑后所得殘余物溶于100ml二乙醚，用碳酸氫鈉水溶液萃取。將水相酸化，用二乙醚萃取。將有機相干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到440mg(理論的28％)標題化合物。MS[m+1]312。18.2N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-4-異丙基苯磺酰胺將430mg(1.38mmol)來自實施例18.1的N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-異丙基苯磺酰胺溶于3ml二甲基亞砜，然后加入1.74g(13.79mmol)N-烯丙基哌嗪，將混合物攪拌過夜。隨后，將反應混合物在100℃微波烘箱中攪拌45分鐘。反應混合物冷卻至室溫后，用50ml水稀釋。然后，含水反應混合物用50ml乙酸乙酯萃取，抽吸濾出沉淀，得到190mg(理論的34％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]8.4(s，1H)；7.8(d，2H)；7.3(d，2H)；6.1(s，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.6(m，4H)；3.0(m，3H)；2.5(m，4H)；1.3(d，6H).MS[m+1]402.實施例19N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-4-溴苯磺酰胺鹽酸鹽使用4-溴苯磺酰氯代替4-異丙基苯磺酰氯，類似于實施例1.3進行制備。將所得反應產物用鹽酸的醚溶液轉化為鹽酸鹽，得到398mg標題化合物。MS[m+1]436/438。實施例20N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-環(huán)丙基苯磺酰胺在氮氣氛下，將398mg(0.84mmol)來自實施例19的N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-溴苯磺酰胺、101mg(1.18mmol)環(huán)丙基代硼酸、676mg(3.19mmol)K3PO4和26mg(0.09mmol)三環(huán)己基膦溶于4ml甲苯和0.2ml水。然后加入10mg(0.04mmol)乙酸鈀(II)，將混合物在100℃微波烘箱中攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得殘余物用水處理，然后用乙酸乙酯萃取混合物。因為各相僅微弱分離，濾出微細的固體。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相、經硫酸鈉干燥、過濾溶劑、蒸發(fā)至干后，所得殘余物經過柱色譜純化。MS[m+1]3991H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.1(bs，1H)；9.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.6(d，2H)；7.3(dd，1H)；7.2(d，2H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(d，2H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.2(m，2H)；3.0(m，2H)；2.0(m，1H)；1.0(m，2H)；0.8(m，2H).按照類似的方式制備下列實施例21至40化合物。實施例214-異丙基-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]403(游離堿)。實施例224-異丙基-N-[2-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽MS[m+1]431(游離堿)。實施例23N-[2-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]441(游離堿)。實施例24N-[6-(4-烯丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]429(游離堿)。實施例25N-[6-(4-烯丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]455(游離堿)。實施例26N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺MS[m+1]427。實施例274-溴-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺MS[m+1]439/441。實施例284-氯-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺MS[m+1]395。實施例294-異丙基-N-[6-(5-丙基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]415(游離堿)。實施例30N-[6-(5-烯丙基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]413(游離堿)。實施例31N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]387(游離堿)。實施例32N-{6-[4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]421(游離堿)。實施例334-異丙基-N-[6-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]399(游離堿)。實施例344-乙基-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]389(游離堿)。實施例35N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-氯苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]393(游離堿)。實施例364-異丙基-N-(4-甲基-6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]375(游離堿)。實施例37N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]415(游離堿)。實施例384-異丙基-N-[4-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]417(游離堿)。實施例39N-[4-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]401(游離堿)。實施例40N-[6-(4-丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]417(游離堿)。實施例41N-{6-[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽MS[m+1]403(游離堿)。實施例42N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-4-(N-吡咯烷基)苯磺酰胺富馬酸鹽0.300g6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)與0.282g4-異丙基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶與二氯甲烷的混合物(1∶2)中反應，得到0.465g(87％)標題化合物，為白色固體。加入富馬酸，在甲醇中將標題化合物轉化為富馬酸鹽。MS[m+1]4151H-NMR(400MHz，CH3OD)δ[ppm]7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.5(d，1H)，5.9(m，1H)，5.4(m，2H)，3.5(m，5H)，3.0(m，4H)，2.8(m，2H)，1.9(s，3H)，1.2(m，6H).實施例434-異丙基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]-4-(N-吡咯烷基)苯磺酰胺富馬酸鹽0.300g6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)與0.282g4-異丙基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反應，得到0.465g(87％)標題化合物，為白色固體。加入富馬酸，在甲醇中將標題化合物轉化為富馬酸鹽。MS[m+1]4151H-NMR(400MHz，MeOD)δ[ppm]7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.5(d，1H)，5.9(m，1H)，5.4(m，2H)，3.5(m，5H)，3.0(m，4H)，2.8(m，2H)，1.9(s，3H)，1.2(m，6H).實施例444-叔丁基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]苯磺酰胺富馬酸鹽0.300g6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)與0.300g4-叔丁基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反應，得到0.525g(95％)標題化合物，為白色固體。加入富馬酸，在甲醇中將標題化合物轉化為富馬酸鹽。MS[m+1]4291H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.3(s，2H)，8.6(d，2H)，7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.0(d，1H)，6.6(d，1H)，5.8(m，1H)，5.2(m，2H)，3.4(m，4H)，2.9(m，2H)，2.4(m，4H)，1.9(s，3H)，1.3(s，9H).實施例454-叔戊基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]苯磺酰胺富馬酸鹽0.300g6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)與0.318g4-叔戊基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反應，得到0.564g(99％)標題化合物，為白色固體。加入富馬酸，在甲醇中將標題化合物轉化為富馬酸鹽。MS[m+1]4431H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.3(s；2H)，8.6(d，2H)，7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.0(d，1H)，6.5(d，1H)，5.8(m，1H)，5.2(m，2H)，3.4(m，4H)，3.0(m，2H)，2.4(m，4H)，1.9(s，3H)，1.6(m，2H)，1.2(s，6H)，0.6(t，3H).按照類似的方式制備實施例46至58化合物。實施例464-乙基-N-[6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.9(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(m，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(dd，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5-2.9(m，7H)；2.7(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，4H)；0.9(t，3H).MS[m+1]403實施例47N-[6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(s，1H)；7.7(m，4H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.0(d，1H)；5.4(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5(m，1H)；3.3-2.9(m，6H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，1H)；0.9(t，3H).MS[m+1]401實施例48N-[6-((S)-4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.1(bs，1H)；9.2(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.4(m，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；4.0(m，1H)；3.7(m，2H)；3.4-3.2(m，5H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H).MS[m+1]445實施例494-異丙基-N-[2-甲氧基-6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.8(bs，1H)；9.3(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.4(m，1H)；4.2(m，2H)；3.5-3.2(m，8H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H)；0.9(t，3H).MS[m+1]447實施例50N-[6-((S)-4-烯丙基-3-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.2(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m2H)；4.2(m，2H)；4.0(m，2H)；3.4-3.0(m，6H)；1.7(m，2H)；1.2(d，6H)；1.0(t，3H).MS[m+1]429實施例51N-[6-((S)-3-乙基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ[ppm]11.2(bs，1H)；10.2(s，1H)；7.8(d，1H)；7.7(d，2H)；7.4(m，3H)；7.0(d，1H)；4.2(m，2H)；3.6-3.0(m，8H)；2.0(m，1H)；1.7(m，3H)；1.2(d，6H)；1.0(m，6H).MS[m+1]431實施例524-異丙基-N-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)苯磺酰胺1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.0(s，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；3.6(m，4H)；3.0(m，1H)；2.7(m，4H)；1.2(d，6H).MS[m+1]362實施例53N-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，D2O)δ[ppm]7.7(s，2H)；7.3(d，2H)；7.1(d，2H)；4.3(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，4H)；2.7(m，3H)；1.0(t，3H)；0.9(d，6H).MS[m+1]390實施例54N-[2-((S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.7(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.6(m，2H)；3.4(m，4H)；3.2(m，1H)；3.0(m，3H)；1.4(m，2H)；1.2(m，10H).MS[m+1]404實施例55N-[2-((S)-4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-異丙基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.0(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(s，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.6(m，2H)；4.0(m，2H)；3.7(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，1H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H).MS[m+1]416實施例564-異丙基-N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.6(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，3H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H)；0.9(t，3H).MS[m+1]418實施例574-乙基-N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-dG)δ[ppm]10.8(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，4H)；0.9(t，3H).MS(m+1]404實施例58N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-乙烯基苯磺酰胺鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.7(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(d，2H)；7.7(m，4H)；6.8(dd，1H)；6.0(d，1H)；5.5(d，1H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，1H)；0.9(t，3H).MS[m+1]402實施例594-異丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯59.14-異丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯用N2沖洗含有無水四氫呋喃(10ml)中的500mg6-氯吡啶-3-醇(3.86mmol)與844mg4-異丙基苯磺酰氯(0.20mmol)的反應燒瓶。加入1.6ml三乙胺，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。由此得到4-異丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯，收率98％。MS[m+1]3121H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.1(d，1H)；7.8(d，2H)；7.6(m，4H)；3.0(m，1H)；1.2(d，6H).59.24-異丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯用氮沖洗含有無水甲苯(15ml)中的45mg乙酸鈀(II)(0.2mmol)、126mgBINAP(0.20mmol)與0.233mg叔丁醇鈉的燒瓶。加入1.275g1-烯丙基哌嗪(10mmol)，將反應混合物加熱至50℃。將630mg4-異丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯(2.0mmol)溶于甲苯，將該溶液歷經10分鐘緩慢加入到上述反應混合物中，同時攪拌。將混合物加熱至回流，同時攪拌7小時。由此得到4-異丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯，收率21％。MS[m+1]4021H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]7.8(d，2H)；7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.2(dd，1H)；6.8(d，1H)；5.8(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.0(m，3H)；2.5(m，4H)；1.2(d，6H).實施例604-異丙基苯磺酸6-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基酯鹽酸鹽在反應燒瓶中，將5mg披鈀碳加入到含50mg來自實施例59的4-異丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯(0.12mmol)的無水乙酸乙酯(5ml)中。然后用氫氣填充，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。由此得到4-異丙基苯磺酸6-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基酯，收率58％。加入HCl的醚溶液，將該化合物轉化為它的鹽酸鹽。MS[m+1]4041H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.0(bs，1H)；7.8(m，3H)；7.6(d，2H)；7.3(dd，1H)；6.9(d，1H)；4.3(d，2H)；3.5(d，2H)；3.3(dd，2H)；3.0(m，5H)；1.7(m，2H)；1.3(d，6H)；0.9(t，3H).蓋侖給藥劑型的實施例A)片劑按照常用方式在壓片機上壓制下列組成的片劑40mg實施例2物質120mg玉米淀粉13.5mg明膠45mg乳糖2.25mgAerosil_(化學純的硅酸，亞微觀上的微細分散體)6.75mg馬鈴薯淀粉(6％糊)B)糖衣片20mg實施例2物質60mg片芯組合物70mg糖化組合物片芯組合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60∶40乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。糖化組合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸鈣和1份滑石組成。隨后為以這種方式制備的糖衣片提供抗胃液包衣。生物學研究-受體結合研究將供試物質溶于甲醇/Chremophor_(BASF-AG)或二甲基亞砜，然后用水稀釋至所需濃度。多巴胺D3受體測定混合物(0.250ml)的組成如下來自～106個具備穩(wěn)定表達的人多巴胺D3受體的HEK-293細胞的膜、0.1nM[125I]-碘舒必利和培養(yǎng)緩沖液(總結合)，或者另外包含供試物質(抑制曲線)或1μM螺哌隆(非特異性結合)。每種測定混合物重復進行三次。*Ki(D3)/Ki(D2L)培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2、2mMMgCl2、0.1％牛血清白蛋白、10μM喹諾酮(quinolone)和0.1％抗壞血酸(每日新鮮制備)。用HCl調節(jié)緩沖液至pH7.4。多巴胺D2L受體測定混合物(1ml)的組成如下來自～106個具備穩(wěn)定表達的人多巴胺D2L受體的HEK-293細胞的膜(長同種型)、0.01nM[125I]-碘螺哌隆和培養(yǎng)緩沖液(總結合)，或者另外包含供試物質(抑制曲線)或1μM氟哌啶醇(非特異性結合)。每種測定混合物重復進行三次。培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1％牛血清白蛋白。用HCl調節(jié)緩沖液至pH7.4。測量和分析在25℃下培養(yǎng)60分鐘后，利用細胞收集裝置在真空下使測定混合物過濾通過WhatmanGF/B玻璃纖維濾器。利用濾器轉移系統(tǒng)將濾器轉移至閃爍小瓶。加入4mlUltimaGold_(Packard)后，將樣品振蕩1小時，然后在Beta-Counter(Packard，Tricarb2000或2200CA)中計數放射性。利用StandardQuenchSeries和屬于該儀器的程序將cpm值轉化為dpm。利用與Munson和Rodbard所述″LIGAND″程序相似的統(tǒng)計學分析系統(tǒng)(SAS)，借助迭代非線性回歸分析法分析抑制曲線。在這些試驗中，根據本發(fā)明的化合物表現非常良好的D3受體親和性(＜100nM，經常＜50nM)和D3受體結合選擇性。表1給出結合試驗的結果。表權利要求1.通式I的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物其中R是氧、基團N-R3或基團CR3aR3b；Q是二價6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Ra，Ra彼此獨立地選自鹵素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基；Ar是苯基或6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Rb，Rb選自鹵素、NO2、CN、CO2R4、COR5、NH2、NHR6、NR6R7、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基，還有可能與Ar的相鄰C原子鍵合的兩個基團Rb一起是C3-C4-亞烷基；n是0、1或2；R1是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C4-鏈烯基或C3-C4-炔基；R2是C1-C4-烷基，或者與R1一起是C2-C5-亞烷基，或者在n＝2的情況下，兩個基團R2可以一起是C1-C4-亞烷基；R3是氫或C1-C4-烷基；R3a、R3b彼此獨立地是氫或C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、苯基或芐基；且R5是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、苯基或芐基；R6、R7各自獨立地選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或者與它們所鍵合的氮一起構成飽和的3-、4-、5-或6-元雜環(huán)，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作為環(huán)成員，并且可以攜帶1、2、3或4個C1-C4-烷基；其N-氧化物和這些化合物的生理學上耐受的酸加成鹽；化合物4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外。2.權利要求1所要求保護的化合物，其中R是N-R3，R3是H或C1-C4-烷基。2.權利要求2所要求保護的化合物，其中Q是二價6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Ra，Ra彼此獨立地選自鹵素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基，且Ar是苯基或6-元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基Rb，Rb選自鹵素、NO2、CN、CO2R4、COR5、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-鹵代烷基，還有可能與Ar的相鄰C原子鍵合的兩個基團Rb一起是C3-C4-亞烷基。3.權利要求1所要求保護的化合物，其中哌嗪環(huán)鍵合于雜芳族基團Q中相對于基團R-SO2-Ar的對位。4.在先權利要求之一所要求保護的化合物，其中Q是下式基團其中A1、A2和A3彼此獨立地是N或CH，變量A1、A2和A3的一個或兩個也可以是C-Ra，k是0或1，Ra選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基，A1、A2和A3不同時是N或不同時選自CH和C-Ra。5.權利要求4所要求保護的化合物，其中A3是氮，A2是CH，A1是N或CH，其中哌嗪基團位于2位。6.權利要求5所要求保護的化合物，其中Q是吡啶-2，5-二基，它在2位攜帶哌嗪基團。7.權利要求5所要求保護的化合物，其中Q是下式基團其中A1和A2彼此獨立地是N或CH，Ra選自C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基。8.權利要求7所要求保護的化合物，其中A1是N或CH，A2是CH，其中哌嗪基團位于2位。9.在先權利要求之一所要求保護的化合物，其中基團Ar在對位攜帶取代基Rb，酌情在間位或鄰位攜帶另一取代基Rb，在每種情況下均基于磺?；慕Y合位置。10.在先權利要求之一所要求保護的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基，這些基團酌情具備一個或兩個Rb取代基。11.在先權利要求之一所要求保護的化合物，其中R1不同于氫和甲基。12.通式Ia的權利要求1所要求保護的化合物其中n、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如權利要求1所給出的含義，且其中A1、A2和A3彼此獨立地是N或CH，變量A1、A2和A3的一個或兩個也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同時是N或不同時選自CH和C-Ra，X和Y選自CH、C-Rb’和N，其中Rb’是鹵素、甲基、CN、二氟甲基或三氟甲基，X和Y不同時是N或不同時是C-Rb’，且k是0或1。13.權利要求12所要求保護的式Ia化合物，其中k是0，A1、A2和A3彼此獨立地是N或CH，A1、A2和A3不同時是N或不同時是CH。14.權利要求13所要求保護的式Ia化合物，其中A1是CH或N，A2是CH，A3是N。15.權利要求12所要求保護的式Ia化合物，其中k是1，A1是CH或N，A2是CH，A3是N，Ra選自C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-鹵代烷氧基，Ra鍵合于與A3相鄰的碳原子。16.任意權利要求12至15所要求保護的式Ia化合物，其中n是0或1，在n是1的情況下，R2鍵合于哌嗪環(huán)中與基團R1-N相鄰的C原子，并且是具有S構型的甲基。17.權利要求12至16之一所要求保護的式Ia化合物，其中基團Ar在對位攜帶取代基Rb，酌情在間位或鄰位攜帶另一取代基Rb，在每種情況下均基于磺?；慕Y合位置。18.權利要求12至17之一所要求保護的式Ia化合物，其中Ar是苯基或吡啶基，這些基團酌情具備一個或兩個Rb取代基。19.權利要求12至18之一所要求保護的式Ia化合物，其中R1不同于氫和甲基。20.權利要求12至19之一所要求保護的式Ia化合物，為通式Ia.1其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如權利要求12所給出的含義，q是0、1或2。21.權利要求12至19之一所要求保護的式Ia化合物，為通式Ia.2其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如權利要求12所給出的含義，q是0或1。22.藥物組合物，包含至少一種如權利要求1至21之一所要求保護的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物和/或至少一種I的生理學上耐受的酸加成鹽和/或I的N-氧化物，酌情包含生理學上可接受的載體和/或輔助物質。23.至少一種式I的N-[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物、其N-氧化物和其生理學上耐受的酸加成鹽在制備藥物組合物中的用途，其中Q、Ar、n、R1、R2和R3具有前述含義，該組合物用于治療響應于多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑影響的疾病。24.權利要求23所要求保護的用途，用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。25.權利要求23所要求保護的用途，用于治療腎功能障礙。26.治療易感于多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑治療的醫(yī)學病癥的方法，所述方法包括對有需要的對象給予有效量的至少一種式I化合物其中Q、Ar、n、R1、R2和R3具有前述含義，或者其N-氧化物或其生理學上耐受的酸加成鹽。27.權利要求26所要求保護的方法，其中該醫(yī)學病癥是中樞神經系統(tǒng)疾病。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的N－[(哌嗪基)雜芳基]芳基磺酰胺化合物，其中Q是二價6－元雜芳族基團，它具備1或2個N原子作為環(huán)成員，并且可選地攜帶一個或兩個取代基R文檔編號C07D487/08GK1805937SQ200480016567公開日2006年7月19日申請日期2004年4月13日優(yōu)先權日2003年4月14日發(fā)明者W·布拉耶,A·豪普特,W·盧比什,R·格朗代爾,K·德雷舍爾,H·熱內斯特,L·昂格爾,D·R·索爾,S·C·特納申請人:阿伯特有限及兩合公司