專利名稱：一種苯甲酰脲類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯甲酰脲類衍生物的制備方法，特別涉及用雙(三氯甲基)碳酸酯替代光氣、雙光氣或草酰氯直接與取代苯胺和取代苯甲酰胺反應(yīng)制備苯甲酰脲類衍生物的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明之前，化學(xué)合成苯甲酰脲類衍生物的現(xiàn)有工藝是由取代苯甲酰胺和光氣或草酰氯合成取代苯甲酰異氰酸酯，然后再與取代苯胺反應(yīng)生成苯甲酰脲類衍生物。例如US4622340(1986)，US 6022882(2000)，化學(xué)工程師，2005，115(4)55等。目前工業(yè)化生產(chǎn)中，用取代苯甲酰胺和過量的草酰氯在1，2-二氯乙烷中回流數(shù)小時(shí)后，減壓蒸餾除去溶劑和未反應(yīng)的草酰氯得到取代苯甲酰異氰酸酯，再加入新鮮的1，2-二氯乙烷，緩慢滴加取代苯胺，室溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)，過濾得到苯甲酰脲類衍生物。生產(chǎn)工藝分兩步進(jìn)行，消耗大量溶劑、操作繁瑣、勞動(dòng)強(qiáng)度大。同時(shí)，草酰氯是無色發(fā)煙液體，有辛辣刺激味，遇水或醇即劇烈反應(yīng)并分解出氯化氫，有毒和腐蝕性。并且，草酰氯的價(jià)格較高，是雙(三氯甲基)碳酸酯的6～7倍，使得目前苯甲酰脲類衍生物的生產(chǎn)成本很高。綜合上述，現(xiàn)行的苯甲酰脲類衍生物生產(chǎn)工藝存在著生產(chǎn)成本高、設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、消耗大量高毒性、強(qiáng)致癌的溶劑、操作復(fù)雜、操作繁瑣、勞動(dòng)強(qiáng)度大、安全隱患大等問題。目前工業(yè)化生產(chǎn)也有用光氣和雙光氣替代草酰氯的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。但是，光氣是國際上嚴(yán)格控制并限制生產(chǎn)和使用的劇毒氣體，揮發(fā)度高，劇毒，制備、儲(chǔ)存、運(yùn)輸都存在很大的安全隱患。雙光氣為液體，安全性比光氣好，但遇到活性炭、鐵或有機(jī)胺等會(huì)分解成光氣，因而在使用和運(yùn)輸過程中仍存在較大的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本高、設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、使用大量高毒性、強(qiáng)致癌的溶劑、操作復(fù)雜、安全隱患大等問題，提供一條操作簡單、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、環(huán)境友好的苯甲酰脲類衍生物的化學(xué)合成方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式(I)所示的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，由式(II)所示的取代苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯和式(III)所示的取代苯甲酰胺在有機(jī)溶劑中，于20～200℃反應(yīng)1～20h，得到所述的苯甲酰脲類衍生物， 其中，R1和R2各自獨(dú)立為氫或鹵素，R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1～C5的烷基或取代烷基、C1～C5的烷氧基或取代烷氧基、C6～C10的芳醚基或取代芳醚基、取代雜環(huán)芳醚基，所述的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑。
所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法中，所述的取代苯胺雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.3～1.5∶1.0～1.5，優(yōu)選為1∶0.4～1.0∶1.0～1.2，最優(yōu)選為1∶0.4～0.5∶1.0～1.1。
方法中所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為下列之一苯、取代苯、C1～C5的鹵代烷烴、C2～C8的脂肪酯、醚類溶劑、四氫呋喃或環(huán)丁砜，所述的取代苯為甲基取代苯、硝基取代苯、鹵取代苯；進(jìn)一步，有機(jī)溶劑優(yōu)選為下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、二丁醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、環(huán)丁砜。
再進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、環(huán)丁砜，所述的有機(jī)溶劑的用量為反應(yīng)物總重量的0.5-5倍。
所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法中，所述的取代苯胺優(yōu)選下列之一3，5-二氯-2，4-二氟苯胺、3，4-二氯苯胺、4-氯苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-三氟甲氧基苯胺或3，5-二氯-4-(1，1-二氟-2，2-二氟乙氧基)苯胺，所述的取代苯甲酰胺優(yōu)選2，6-二氟苯甲酰胺或2，6-二氯苯甲酰胺。
較為具體的，苯甲酰脲類衍生物的制備方法為按照取代苯胺雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.4～0.5∶1.0～1.1，在冰浴冷卻下，將雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機(jī)溶劑中，再將取代苯胺和有機(jī)溶劑的混合液緩慢加入，滴加完畢在20～200℃下反應(yīng)0.5～10h，降溫至室溫，將取代苯甲酰胺和有機(jī)溶劑的混合液加入，在20～200℃下反應(yīng)0.5～10h，自然冷卻，過濾，真空干燥即得產(chǎn)品苯甲酰脲類衍生物。
較好的，所述的取代苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯在溫度為50～150℃反應(yīng)1～7小時(shí)，更優(yōu)選在80～100℃反應(yīng)2～5小時(shí)，取代苯甲酰胺溶液加入后在溫度為70～160℃反應(yīng)3～10小時(shí)，更好的在100～120℃反應(yīng)5～8h。
具體的，苯甲酰脲類衍生物的制備方法為按照取代苯胺雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.4～0.5∶1.0～1.1，在冰浴冷卻下，將雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機(jī)溶劑中，再將3，5-二氯-2，4-二氟苯胺或4-三氟甲基苯胺和有機(jī)溶劑的混合液緩慢加入，滴加完畢在80～100℃下反應(yīng)2～5h，降溫至室溫，將2，6-二氟苯甲酰胺或2，6-二氯苯甲酰胺和有機(jī)溶劑的混合溶液加入，在100～120℃下反應(yīng)5～8h，自然冷卻，過濾，真空干燥即得產(chǎn)品，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯，總的用量為反應(yīng)物總重量的1.5倍。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在使用了雙(三氯甲基)碳酸酯替代現(xiàn)有工藝中的草酰氯、光氣或雙光氣進(jìn)行反應(yīng)，雙(三氯甲基)碳酸酯又稱固體光氣，是一穩(wěn)定的固體化合物(熔點(diǎn)77～83℃，沸點(diǎn)205～206℃)，即使在沸騰時(shí)，也僅因?yàn)榉纸獬鑫⒘康墓鈿猓蚨谶\(yùn)輸、貯藏和使用過程中極為安全、方便，僅當(dāng)一般有毒物質(zhì)處理，其價(jià)格僅為草酰氯的1/7～1/6，略高于光氣和三光氣。因此總體來講，本發(fā)明操作簡單、反應(yīng)步驟少、溶劑損失小、環(huán)境友好、生產(chǎn)安全可靠、生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，毒性小，腐蝕性小，具有較大工業(yè)化潛力和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1在500mL三口燒瓶中，裝滴液漏斗、帶氯化鈣干燥管的回流冷凝管及溫度計(jì)，用磁力攪拌器攪拌。在三口燒瓶中加入100mL二甲苯和59.5g(0.2mol)雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)，冰浴冷卻至0℃以下，攪拌，將99.0g(0.5mol)3，5-二氯-2，4-二氟苯胺和50mL二甲苯的混合液緩慢滴入，控制滴加溫度5～10℃，滴加完畢升溫至90℃反應(yīng)3h。自然冷卻，緩慢加入78.6g(0.5mol)2，6-二氟苯甲酰胺和50mL二甲苯的混合液，滴加完畢升溫至100℃反應(yīng)7h，停止反應(yīng)，自然冷卻，過濾，真空干燥，得白色針狀固體181.2g，即產(chǎn)品1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲，收率為93.5％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.3％。
實(shí)施例2
投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯為1∶0.5，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.2％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.6％。
實(shí)施例3投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯為1∶0.6，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.7％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.7％。
實(shí)施例4投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯為1∶1.2，其它操作同實(shí)施例1。收率為96.2％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為99.1％。
實(shí)施例5投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶2，6-二氟苯甲酰胺為1∶1.1，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.6％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.5％。
實(shí)施例6投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶2，6-二氟苯甲酰胺為1∶1.2，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.9％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.8％。
實(shí)施例7投料物質(zhì)的量比為3，5-二氯-2，4-二氟苯胺∶2，6-二氟苯甲酰胺為1∶1.5，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.3％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為99.0％。
實(shí)施例8將3，5-二氯-2，4-二氟苯胺溶液滴加完畢后反應(yīng)溫度改為80℃，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.1％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.0％。
實(shí)施例93，5-二氯-2，4-二氟苯胺溶液滴加完畢后反應(yīng)溫度改為100℃，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.9％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.9％。
實(shí)施例102，6-二氟苯甲酰胺溶液滴加完畢后反應(yīng)溫度改為110℃，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.3％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.6％。
實(shí)施例112，6-二氟苯甲酰胺溶液滴加完畢后反應(yīng)溫度改為120℃，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.6％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.7％。
實(shí)施例123，5-二氯-2，4-二氟苯胺溶液滴加完畢后反應(yīng)時(shí)間改為4h，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.3％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為99.1％。
實(shí)施例133，5-二氯-2，4-二氟苯胺溶液滴加完畢后反應(yīng)時(shí)間改為5h，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.8％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為99.3％。
實(shí)施例14
2，6-二氟苯甲酰胺溶液滴加完畢后反應(yīng)時(shí)間改為6h，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.7％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.8％。
實(shí)施例152，6-二氟苯甲酰胺溶液滴加完畢后反應(yīng)時(shí)間改為8h，其它操作同實(shí)施例1。收率為94.4％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.9％。
實(shí)施例16溶劑二甲苯改為氯苯，其它操作同實(shí)施例1。收率為92.8％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97.8％。
實(shí)施例17溶劑二甲苯改為1，2-二氯乙烷，其它操作同實(shí)施例1。收率為92.8％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97.8％。
實(shí)施例18溶劑二甲苯改為甲苯，其它操作同實(shí)施例1。收率為93.1％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.5％。
實(shí)施例193，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為3，4-二氯苯胺，2，6-二氟苯甲酰胺改為2，6-二氯苯甲酰胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-(3，4-二氯苯基)-3-(2，6-二氯苯甲?；?脲178.4g，收率為94.1％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為99.7％。
實(shí)施例203，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為4-氯苯胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲148.5g，收率為93.8％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.1％。
實(shí)施例213，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為4-氯苯胺，2，6-二氟苯甲酰胺改為2，6-二氯苯甲酰胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二氯苯甲?；?脲160.7g，收率為92.3％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.7％。
實(shí)施例223，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為4-三氟甲基苯胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-(4-三氟甲基苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲165.9g，收率為95.3％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.9％。
實(shí)施例233，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為4-三氟甲氧基苯胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲175.4g，收率為95.6％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.2％。
實(shí)施例243，5-二氯-2，4-二氟苯胺改為3，5-二氯-4-(1，1-二氟-2，2-二氟乙氧基)苯胺，其它操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)品1-[3，5-二氯-4-(1，1-二氟-2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲218.0g，收率為91.5％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為96.8％。
實(shí)施例25溶劑二甲苯改為1，1-二氯乙烷，其它操作同實(shí)施例1。收率為87.6％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.7％。
實(shí)施例26溶劑二甲苯改為甲酸乙酯，其它操作同實(shí)施例1。收率為98.7％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.2％。
實(shí)施例27溶劑二甲苯改為二氧六環(huán)，其它操作同實(shí)施例1。收率為98.4％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.9％。
實(shí)施例28溶劑二甲苯改為環(huán)丁砜，其它操作同實(shí)施例1。收率為99.1％，經(jīng)高效液相色譜分析純度為98.8％。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述方法是由式(II)所示的取代苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯和式(III)所示的取代苯甲酰胺在有機(jī)溶劑中，于20～200℃反應(yīng)1～20h，得到所述的苯甲酰脲類衍生物， 其中，R1和R2各自獨(dú)立為氫或鹵素，R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1～C5的烷基或取代烷基、C1～C5的烷氧基或取代烷氧基、C6～C10的芳醚基或取代芳醚基、取代雜環(huán)芳醚基，所述的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的取代苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.3～1.5∶1.0～1.5。
3.如權(quán)利要求2所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的取代苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.4～1.0∶1.0～1.2。
4.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一苯、取代苯、C1～C5的鹵代烷烴、C2～C8的脂肪酯、醚類溶劑、四氫呋喃或環(huán)丁砜，所述的取代苯為甲基取代苯、硝基取代苯、鹵取代苯。
5.如權(quán)利要求4所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、二丁醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、環(huán)丁砜。
6.如權(quán)利要求5所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、環(huán)丁砜，所述的有機(jī)溶劑的用量為反應(yīng)物總重量的0.5-5倍。
7.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的取代苯胺為下列之一3，5-二氯-2，4-二氟苯胺、3，4-二氯苯胺、4-氯苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-三氟甲氧基苯胺或3，5-二氯-4-(1，1-二氟-2，2-二氟乙氧基)苯胺，所述的取代苯甲酰胺為2，6-二氟苯甲酰胺或2，6-二氯苯甲酰胺。
8.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的方法為按照取代苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.4～0.5∶1.0～1.1，在冰浴冷卻下，將雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機(jī)溶劑中，再將取代苯胺和有機(jī)溶劑的混合液緩慢加入，滴加完畢在20～200℃下反應(yīng)0.5～10h，降溫至室溫，將取代苯甲酰胺和有機(jī)溶劑的混合液加入，在20～200℃下反應(yīng)0.5～10h，自然冷卻，過濾，真空干燥即得所述的取代苯甲酰脲類衍生物。
9.如權(quán)利要求8所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的取代苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯在溫度為50～150℃反應(yīng)1～7小時(shí)，取代苯甲酰胺溶液加入后在溫度為70～160℃反應(yīng)3～10小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的苯甲酰脲類衍生物的制備方法，其特征在于所述的方法為按照取代苯胺∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶取代苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為1∶0.4～0.5∶1.0～1.1，在冰浴冷卻下，將雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機(jī)溶劑中，再將3，5-二氯-2，4-二氟苯胺或4-三氟甲基苯胺)和有機(jī)溶劑的混合液緩慢加入，滴加完畢在80～100℃下反應(yīng)2～5h，降溫至室溫，將2，6-二氟苯甲酰胺或2，6-二氯苯甲酰胺和有機(jī)溶劑的混合液加入，在100～120℃下反應(yīng)5～8h，自然冷卻，過濾，真空干燥即得產(chǎn)品，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯甲酰脲類衍生物的制備方法，特別涉及用雙(三氯甲基)碳酸酯替代光氣、雙光氣或草酰氯直接與取代苯胺和取代苯甲酰胺反應(yīng)制備苯甲酰脲類衍生物的化學(xué)合成方法。由式(II)所示的取代苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯和式(III)所示的取代苯甲酰胺在有機(jī)溶劑中，于20～200℃反應(yīng)1～20h，得到所述的苯甲酰脲類衍生物。本發(fā)明優(yōu)勢在于操作簡單、反應(yīng)步驟少、溶劑損失小、環(huán)境友好、生產(chǎn)安全可靠、生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，毒性小，腐蝕性小，具有較大工業(yè)化潛力和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C275/54GK1903838SQ20061005276
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日
發(fā)明者賈建洪, 董華青, 高建榮, 盛衛(wèi)堅(jiān), 韓亮, 項(xiàng)斌 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)