專利名稱：雜環(huán)取代的苯甲酰脲、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的苯甲酰脲，還涉及其生理耐受的鹽和有生理學(xué)作用的衍生物。
具有殺蟲作用的雜環(huán)取代的苯甲酰脲在現(xiàn)有技術(shù)(EP 0 242 322)中已有描述。
本發(fā)明的一個目的是提供可產(chǎn)生治療上可利用的降血糖作用的化合物。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物， 其中R1、R2各自獨立地為H、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH-(C1-C4)-烷基或N-[(C1-C6)-烷基]2取代，或為O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COOH或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基；R3、R4名自獨立地為F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；A為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代；R6為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-雜芳基或CO-雜芳基，并且其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4-烷基)、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代，其中的芳基和雜芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代；n為0、1、2或3；m為1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；Het為4-至7-元雜環(huán)，其可以含有不超過4個N、O或S雜原子作為環(huán)成員，吡咯除外，并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；
R7、R8和R9各自獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亞烷基-芳基或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1C6)-烷基；其中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代；并且其中R7、R8和R9中的2個基團(tuán)一起可以形成一個稠合至Het上的環(huán)；及其生理耐受的鹽。
優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1、R2為H；R3、R4各自獨立地為F、Cl或Br；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；A為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代；R6為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-雜芳基或CO-雜芳基，并且其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4)-烷基、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代，其中的芳基和雜芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代；n為0、1或2；m為1；o為0或1；Het為三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基、苯并咪唑基、呋喃基、三嗪基或 并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；R7、R8和R9各自獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亞烷基-芳基或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基；其中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代；
并且其中R7、R8和R9中的2個基團(tuán)一起可以形成一個稠合至Het上的環(huán)；及其生理耐受的鹽。
此外，還優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1、R2為H；R3、R4各自獨立地為F、Cl或Br；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；A為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；n為0、1或2；m為1；o為0或1；Het為三唑基、四唑基、噁二唑基、呋喃基、三嗪基或 并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；R7、R8和R9各自獨立地為H、(C1-C6)-烷基、OH、氧代、NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基或CON-((C1-C6)-烷基)2；其中的烷基可以被COOH取代；及其生理耐受的鹽。
非常特別優(yōu)選的是式Ia的化合物，
其中R5為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；A為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；R7為H、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、芳基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br單-或多取代；R8為-(C＝O)-X；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2；m為1、2；n為1、2；及其生理耐受的鹽。
此外，還非常特別優(yōu)選的是式Iaa的化合物，
其中R5為H、F；A為H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO-(C1-C6)-烷基、COOH、SO2-(C1-C6)-烷基；R7為H、苯基；R8為-(C＝O)-X；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2；及其生理耐受的鹽。
本發(fā)明涉及外消旋物、外消旋混合物和純對映體形式的式I化合物，還涉及它們的非對映體和其混合物。
取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
當(dāng)基團(tuán)或取代基可在式I化合物中出現(xiàn)一次以上時，它們可以各自獨立地被具體定義，并且可以相同或不同。
由于較起始的或堿性的化合物具有更高的水溶解性，因此可藥用的鹽特別適合用于醫(yī)療應(yīng)用。這些鹽必須含有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
含有不可藥用陰離子的鹽、例如三氟乙酸鹽同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其可用作制備或純化可藥用鹽的有用中間體和/或用于非治療應(yīng)用，例如體外應(yīng)用。
此處所用的術(shù)語“有生理學(xué)作用的衍生物”是指本發(fā)明式I化合物的任何生理耐受的衍生物，例如施用于哺乳動物例如人時能(直接地或間接地)形成式I化合物或其活性代謝物的酯。
有生理學(xué)作用的衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的前藥。該前藥可以在體內(nèi)被代謝成本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以具有或不具有活性。
本發(fā)明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如為無定形和晶體多晶型形式。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且是本發(fā)明另一方面。
以下所有對“式I化合物”的提及均是指如上所述的式I化合物，并且也是指它們的鹽、溶劑合物和此處所述的有生理學(xué)作用的衍生物。
芳基是指苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮、茚滿基或茚滿-1-酮基。
式I化合物也可以與其它活性成分組合施用。
達(dá)到預(yù)期的生物學(xué)效果所需的式I化合物的量取決于一系列因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期的用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量通常為每千克體重每天0.3mg至100mg(典型地為3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，并且可以有利地以每分鐘每千克10ng至100ng輸注施用。用于這些目的的適宜的輸液劑可以例如含有每毫升0.1ng至10mg，典型地1ng至10mg。單個劑量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿劑可以含有例如1mg至100mg，可口服施用的單劑量制劑例如片劑或膠囊劑可以含有例如1.0至1000mg，典型地10至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于治療上述病癥，盡管它們優(yōu)選為含可接受的載體的藥物組合物形式。當(dāng)然所述載體必須是可接受的，含義是其與組合物中的其它成分相容，并且不會損害患者的健康。載體可以是固體或液體或是固體和液體，并且優(yōu)選與化合物一起被配制成單劑量形式，例如配制成片劑，其可以含有以重量計0.05至95％的活性成分。也可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它的式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一來制備，其主要包括將所述成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑相混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的藥物組合物，但是在每個個體病例中最適合的施用方式取決于待治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并取決于每個病例中所用的式I化合物的種類。包衣制劑和包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是耐酸和耐胃液制劑。適宜的耐胃液包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服施用的適宜的藥物組合物可以是獨立的單位形式，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其中每一個均含有一定量的式I化合物；為散劑或顆粒劑；為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或為水包油型或油包水型乳劑。正如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的制藥方法制備，該方法包括一個使活性成分和載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。通常，通過將活性成分與液體和/或精細(xì)分開的固體載體均勻地且均質(zhì)地混合、如果必要，之后將產(chǎn)品成型來制備組合物。例如，可以通過將所述化合物的粉末或顆粒、任選與一種或多種另外的成分一起進(jìn)行壓制或成型來制備片劑?？梢酝ㄟ^將自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物在適宜的機器中壓片來制備壓制片劑，其中所述的化合物任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合。可以通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物在適宜的機器中成型來制備成型片劑。
適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的錠劑，以及含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的錠劑。
用于胃腸外施用的適宜的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)施用，但是也可以經(jīng)皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射施用。這些制劑優(yōu)選通過將所述化合物與水混合并使所得溶液無菌且與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常含有以重量計0.1至5％的活性化合物。
用于直腸施用的適宜的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些制劑可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體、例如可可脂混合并將所得混合物成型來制備。
用于局部施用于皮膚的適宜的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？捎玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及這些物質(zhì)中兩種或多種的組合。活性成分通常以組合物重量的0.1至15％、優(yōu)選0.5至2％的濃度存在。
經(jīng)皮施用也是可能的。用于經(jīng)皮施用的適宜的藥物組合物可以是適合與患者表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。所述的硬膏劑優(yōu)選含有在任選緩沖水溶液中、溶解和/或分散在膠粘劑中或分散在聚合物中的活性成分。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。釋放活性成分的特別方法是通過例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的電轉(zhuǎn)運或離子電滲法。
用于組合產(chǎn)品的其它有用的活性成分如下在Rote Liste 2001，第12章中提及的所有抗糖尿病藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用于作用的協(xié)同性增強?；钚猿煞纸M合可以通過將各活性成分分別施用于患者或以其中多個活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式施用。以下列出的大部分活性成分公開于USAN和International Drug Names的USP詞典，美國藥典，Rockville 2001中。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見US 6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公開的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、涉及刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝的化合物如抗高脂血活性成分和降血脂活性成分、減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑例如GW9578、GW 7647組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPAR α/γ混合激動劑例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或PCT/US 11833、PCT/US11490、DE 10142734.4中所述的那些激動劑組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如JTT-705組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合物膽酸吸附劑例如消膽胺、考來維侖組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如CI-1027或煙酸組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物、例如與一種磺酰脲和二甲雙胍、一種磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和一種磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺；(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗劑(例如urocortin)、urocortin激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇；鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))、5-羥色胺重攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑用作治療肥胖的潛在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分為瘦素，參見例如“瘦素的治療用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，其它活性成分為右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，其它活性成分為芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個實施方案中，其它活性成分為西布茶明。
在一個實施方案中，其它活性成分為奧利司他。
在一個實施方案中，其它活性成分為嗎吲哚或苯丁胺。
在一個實施方案中，式I化合物與食用纖維物質(zhì)、優(yōu)選不溶性食用纖維物質(zhì)(參見例如Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)Caromax是一種由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industiepark Hchst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡苁窃谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax組合。Caromax也可以以食物形式施用，例如以烘烤產(chǎn)品或牛奶什錦早餐棒形式施用。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物與一種或多種以上所提及的化合物以及任選地一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的任何適宜的組合均被認(rèn)為涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

以下所列出的實施例用于舉例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。測量的熔點和分解點(m.p.)未經(jīng)校正，并且通常取決于加熱速度。
實施例1a)1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-[1，2，4]三唑?qū)⒂?.5g 3-氟-4-硝基苯肼、1.2g[1，2，3]三嗪和50ml乙醇組成的混合物在攪拌下加熱至回流達(dá)6小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將殘余物用柱色譜法(溶劑99∶1二氯甲烷∶甲醇；硅膠)進(jìn)行后處理。
產(chǎn)量0.8gm.p.99.9℃b)1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-[1，2，4]三唑在大氣壓力下將氫氣引入由260mg 1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-[1，2，4]三唑、30mg Pd/C和30ml四氫呋喃組成的混合物中，直至吸收理論量的氫氣。抽濾濾除催化劑并減壓濃縮混合物后，將剩余的油狀殘余物用柱色譜法(溶劑98∶2二氯甲烷∶甲醇；硅膠)純化。
產(chǎn)量100mg m.p.93.6℃c)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?5mg 1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-[1，2，4]三唑在4ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量84mg m.p.195.0℃實施例2a)3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑?qū)⒂?90mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼、6ml吡啶和210mg硫代乙酰胺組成的混合物加熱至95℃達(dá)2小時。冷卻后，在40℃、減壓下除去揮發(fā)性組分并將殘余物用柱色譜法(硅膠，溶劑95∶5二氯甲烷∶甲醇)純化。
產(chǎn)量100mg m.p.176.0℃
b)2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)苯胺通過將100mg 3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑于Pd/C存在下、在THF中進(jìn)行氫化制備標(biāo)題化合物并將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
產(chǎn)量110mg(粗品) m.p.76.9℃c)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?5mg 2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后抽濾濾出固體，將其與叔丁基甲基醚一起攪拌，抽濾濾出并在減壓下干燥。
產(chǎn)量33mg m.p.269.1℃實施例31-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯的溶液滴加至30mg 2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后抽濾濾出固體，將其與異丙醇一起攪拌并在減壓下干燥。
產(chǎn)量50mg m.p.227.5℃實施例4a)[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸乙酯將477mg丙二酸乙酯亞氨酸乙酯鹽酸鹽加至633mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼在2ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，將混合物加熱至140℃達(dá)3小時。冷卻后，將混合物與50ml水混合并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥并濃縮有機相后，用柱色譜法(硅膠，溶劑95∶5二氯甲烷∶甲醇)純化。
產(chǎn)量220mg m.p.油
b)[5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸乙酯將50mg Pd/C加至200mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸乙酯在100ml乙醇中的溶液中，在室溫下將氫氣引入該混合物中直至吸收理論量的氫氣。然后過濾除去催化劑并濃縮濾液。
產(chǎn)量140mg m.p.油c)[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸將140mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸乙酯、5ml甲醇和1ml 1N氫氧化鈉的混合物在室溫下攪拌2小時。之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分，將殘余物用10ml水稀釋并用1N鹽酸調(diào)至pH5。攪拌后抽濾濾出固體。
產(chǎn)量99mg m.p.135.5℃d)(5-(4-(3-(2-氯-4-氟苯甲?；?脲基)-3-甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙酸將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨ピ谝译嬷械娜芤旱渭又?9mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]乙酸在5ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。然后抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量70mg m.p.＞300℃(分解)實施例5a)2-[3-甲基-5-(2-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸將由1.8g 2-硝基苯甲酰肼、1.6g 2-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮和5ml N-甲基吡咯烷酮組成的混合物在攪拌下加熱至80℃達(dá)2小時。冷卻后，將混合物與水混合至輕微混濁并再攪拌1小時，在此期間沉淀出固體，抽濾濾出固體，用乙醇重結(jié)晶并在減壓下干燥。
產(chǎn)量0.89g m.p.228.7℃b)2-[3-甲基-5-(4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸相應(yīng)地由4-硝基苯甲酰肼制備標(biāo)題化合物并用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.6g m.p.275.4℃c)2-[3-(2-氨基苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸通過將400mg 2-[3-甲基-5-(2-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸在Pd/C存在下、于四氫呋喃中進(jìn)行氫化制備標(biāo)題化合物并通過與二氯甲烷一起攪拌進(jìn)行純化。
產(chǎn)量240mg m.p.179.4℃d)2-[3-(4-氨基苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸通過將270mg 2-[3-甲基-5-(4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸在Pd/C存在下、于四氫呋喃中進(jìn)行氫化制備標(biāo)題化合物并用柱色譜法(硅膠，溶劑95∶5二氯甲烷∶甲醇)純化。
產(chǎn)量75mg m.p.207.8℃e)2-(3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]苯基}-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基)苯甲酸將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲酰基異氰酸酯的溶液滴加至88mg 2-[3-(2-氨基苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基]苯甲酸在3ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量120mg m.p.194.7℃實施例6a)4-氯-3-硝基苯甲脒腙鹽酸鹽將由6.8g 4-氯-3-硝基苯亞胺酸乙酯鹽酸鹽、100ml異丙醇和3.75ml水合肼組成的混合物在室溫下攪拌60分鐘。抽濾濾出沉淀，將其與50ml異丙醇一起短暫攪拌，抽濾濾出并在減壓下干燥。
產(chǎn)量3.95g m.p.150.2℃b)3-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑?qū)⒂?22mg 4-氯-3-硝基苯甲脒腙鹽酸鹽、12ml甲苯和0.21ml原乙酸三甲酯組成的混合物加熱至110℃達(dá)60分鐘。在40℃、減壓下除去溶劑并將殘余物用柱色譜法(硅膠；98∶2二氯甲烷∶甲醇)純化。
產(chǎn)量65mg m.p.167.9℃c)3-(3-氨基-4-氯苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑?qū)⒂?20mg 3-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑、30ml乙酸乙酯和644mg氯化錫組成的混合物加熱至回流達(dá)6小時。冷卻后，用水洗滌混合物，將有機相用硫酸鈉干燥并在40℃、減壓下濃縮。
產(chǎn)量90mg m.p.樹脂d)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[2-氯-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯的溶液滴加至85mg 3-(3-氨基-4-氯苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]-三唑在8ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌2小時。然后抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量65mg m.p.227.4℃以類似方法制備了以下化合物e)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]脲m.p.294.5℃f)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[2-三氟甲氧基-4-(5-羥基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]脲m.p.＞350℃實施例7a)2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺將由1.07g 4-氨基-3-氯芐腈、30ml二甲苯和1.7g三甲基疊氮化錫組成的混合物在135℃下攪拌8小時。冷卻后，加入25ml甲醇，將混合物在室溫下攪拌30分鐘并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。在攪拌下由以該方法獲得的混合物中沉淀出固體，將其抽濾濾出并在減壓下短暫干燥。將該固體溶解在1N氫氧化鈉溶液中并過濾，通過用2N鹽酸酸化沉淀出產(chǎn)物，將其抽濾濾出并在減壓下干燥。
產(chǎn)量1.24g m.p.183.8℃
b)4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯胺以類似方法由505mg 4-氨基-3-三氟甲氧基芐腈獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量360mg m.p.183.0℃c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?00mg 2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中，將混合物在40℃下攪拌60分鐘。抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量115mg m.p.227.6℃d)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯的溶液滴加至100mg 2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中，將混合物在40℃下攪拌60分鐘。抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量86mg m.p.＞300℃e)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲以類似方法由100mg 5-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)四唑獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量56mg m.p.276℃f)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲以類似方法由100mg 4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯胺和2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量98mg m.p.215.0℃實施例8a)5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮將1.2當(dāng)量20％的光氣在甲苯中的溶液滴加至850mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼(m.p.158.2℃，由3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯與水合肼在異丙醇中于80℃下制備得到)在25ml二噁烷中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻后，將殘余物用異丙醇重結(jié)晶，抽濾濾出并在減壓下干燥。
產(chǎn)量620mg m.p.223.1℃b)5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H[1，3，4]噁二唑-2-酮在大氣壓力下將氫氣引入550mg 5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2酮、100mg Pd/C和50ml THF的混合物中，直至達(dá)到理論吸收量。之后，抽濾濾除催化劑并將混合物在減壓下濃縮至干。
產(chǎn)量500mg m.p.206.3℃c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[4-(5-羥基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨ピ谝译嬷械娜芤旱渭又?03mg 25-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H[1，3，4]噁二唑-2-酮在5ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量155mg m.p.280.7℃以類似方法制備了以下化合物d)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-(5-羥基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]脲m.p.229.7℃e)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[4-(5-羥基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基]脲m.p.293.1℃f)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[2-(5-羥基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]脲m.p.222.9℃f)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基苯基)脲m.p.204.0℃h)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基苯基)脲m.p.199.6℃實施例9a)3-甲氧基-4-硝基苯肼將4.5ml水合肼滴加至3.2g 4-氟-2-甲氧基硝基苯在15ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，將混合物攪拌2小時，初始時導(dǎo)致輕微放熱。然后用50ml水稀釋混合物并攪拌，抽濾濾出形成的沉淀并在減壓下干燥。
產(chǎn)量3.25g m.p.162.5℃b)N’-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯在室溫下將1.5ml氯甲酸甲酯緩慢滴加至3.0g 3-甲氧基-4-硝基苯肼在25ml二氯甲烷和6.6ml吡啶中的溶液中。2小時后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去揮發(fā)性組分，殘余物用水處理，用2N鹽酸調(diào)至弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。干燥并將乙酸乙酯相濃縮后，將所剩的固體殘余物用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.07g m.p.143.7℃c)5-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮將由3.05g N’-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯、30ml二氯甲烷、5.2ml吡啶和16.5ml 20％的光氣的甲苯溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮后，將半固體殘余物與50ml水一起進(jìn)行攪拌，同時加入3ml 2N鹽酸，抽濾濾出固體并在室溫、減壓下干燥。
產(chǎn)量2.8g m.p.145.1℃d)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮鹽酸鹽在室溫下將氫氣引入由2.8g 5-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮、250ml甲醇和0.3g Pd/C組成的混合物中，直至吸收理論量的氫氣。然后過濾除去催化劑并濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯處理，用鹽酸的甲醇溶液沉淀出產(chǎn)物，抽濾濾出并在減壓下干燥。
產(chǎn)量2.0g m.p.245.9℃e)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-(2-甲氧基-4-(5-甲氧基-2-氧代-3H-[1，3，4]-噁二唑-3-基)苯基)脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨ピ谝译嬷械娜芤旱渭又?.39g5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮鹽酸鹽和0.2ml三乙胺在5ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量0.16g m.p.211.1℃以類似方法制備了以下化合物f)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-(2-甲基-4-(5-甲氨基-2-氧代-3H-[1，3，4]-噁二唑-3-基)苯基)脲m.p.198.0℃g)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-[2-氯-4-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]脲將138mg 1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲、180mg乙酸酐、260mg吡啶和3ml二噁烷的混合物加熱至80℃達(dá)8小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮后，將殘余物與水/冰醋酸一起攪拌，抽濾濾出形成的固體，將其溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)中，通過過濾將溶液與不溶性組分分離。減壓濃縮后，將殘余物與乙醇一起攪拌并抽濾濾出固體。
產(chǎn)量11mg m.p.198.2℃實施例10a)5-(2-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺將4ml 5M溴化氰在乙腈中的溶液滴加至3.6g 2-硝基苯甲酰肼在20ml乙腈中的溶液中。首先形成澄清溶液，然后在持續(xù)攪拌短時間后沉淀出固體，將其抽濾濾出，用乙腈再次洗滌并在減壓下干燥。
產(chǎn)量4.3g m.p.211.2℃b)5-(2-氨基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺在大氣壓力下將氫氣引入由350mg 5-(2-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的溶液中，直至吸收理論量的氫氣。抽濾除去催化劑并減壓濃縮混合物后，將剩余的油狀殘余物用柱色譜法(溶劑95∶5二氯甲烷∶甲醇；硅膠)純化。
產(chǎn)量200mg m.p.199.0℃c)1-[2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?0mg 5-(2-氨基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺在2ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量95mg m.p.205.8℃實施例11a)N-[4-(N-羥基氨基亞胺酰基(carbamimidoyl))-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺將由610mg N-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺、15ml異丙醇、255mg鹽酸羥胺和410mg乙酸鈉組成的混合物加熱至回流達(dá)5小時。冷卻后，濾除不溶性組分，將濾液濃縮并用少量異丙醇處理，通過加入水直至首先混濁并隨后進(jìn)行攪拌沉淀出產(chǎn)物，抽濾濾出并干燥。
產(chǎn)量280mg m.p.178.2℃b)N-[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]-乙酰胺將由130mg N-[4-(N-羥基氨基亞胺?；?-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺、2ml N-甲基吡咯烷酮、0.55ml吡啶和0.049ml氯甲酸乙酯組成的混合物在80℃下攪拌5小時。冷卻后，將混合物用水稀釋并用20ml乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相用硫酸鈉干燥并在40℃、減壓下蒸發(fā)。
產(chǎn)量200mg m.p.樹脂c)3-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽將由200mg N-[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺、10ml甲醇和0.5ml 4M的鹽酸在二噁烷中的溶液組成的混合物在室溫下攪拌15小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮揮發(fā)性組分后，得到黃色油狀殘余物。
產(chǎn)量190mg m.p.油d)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?5mg 3-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽和0.054ml Hünig堿在4ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量55mg m.p.224.5℃以類似方法制備了以下化合物e)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲m.p.230.1℃f)1-(2-氯-4-氟苯甲?；?-3-[2-氯-4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]脲m.p.243.6℃實施例12a)5-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮將500mg 3-甲基-4-硝基苯肼、0.32ml乙酰乙酸甲酯和20ml甲苯的混合物加熱至100℃達(dá)8小時。冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物與叔丁基甲基醚一起攪拌。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量380mg m.p.179.0℃b)2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮在大氣壓力下將氫氣引入由350mg 5-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮、70mg Pd/C和50ml四氫呋喃的混合物中，直至吸收理論量的氫氣。之后，抽濾濾除催化劑，將混合物在減壓下濃縮至干，殘余物與叔丁基甲基醚一起攪拌。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量280mg m.p.59.3℃c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-2，5-二氫吡唑-1-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨ピ谝译嬷械娜芤旱渭又?1mg2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮在6ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。抽濾濾出形成的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量70mg m.p.225.5℃
實施例13a)1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?42mg2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯胺在8ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量250mg m.p.268℃(分解)以類似方法制備了以下化合物b)5-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]苯基}呋喃-2-甲酸m.p.239.3℃c)5-{2-[3-(2-氯-4-氟苯甲?；?脲基]苯基}呋喃-2-甲酸m.p.236.3℃實施例14a)3-(4-氯-3-硝基苯基)-6-甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮將由322mg 4-氯-3-硝基苯甲脒腙鹽酸鹽、12ml乙醇和0.18ml丙酮酸乙酯組成的混合物加熱至80℃達(dá)60分鐘。冷卻后，抽濾濾出沉淀，用少量乙醇洗滌并在40℃、減壓下干燥。
產(chǎn)量115mg m.p.247.1℃b)3-(4-氯-3-硝基苯基)-5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪用與以上實施例類似的方法由2，3-丁二酮起始獲得該化合物。
m.p.167.7℃c)3-(3-氨基-4-氯苯基)-6-甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮通過用氯化錫還原3-(4-氯-3-硝基苯基)-6-甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮獲得該化合物。
m.p.258.1℃d)2-氯-5-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)苯胺通過用氯化錫還原3-(4-氯-3-硝基苯基)-5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪獲得該化合物。
m.p.211.8℃e)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(6-甲基-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-3-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ娜芤旱渭又?0mg 3-(3-氨基-4-氯苯基)-6-甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮在8ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量75mg m.p.236.6℃f)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[2-氯-5-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)苯基]脲將相當(dāng)量的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯的溶液滴加至75mg 2-氯-5-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)苯胺在8ml乙腈中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量105mg m.p.229.2℃實施例15a)1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-甲酰胺將由1.62g 2，5-二氟硝基苯、1.9g 3-哌啶甲酰胺和10ml NMP組成的混合物在攪拌下加熱至80℃達(dá)2小時。使混合物冷卻后，加入30ml水并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾濾出沉淀的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量2.8g m.p.142.5℃b)1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽將2.67g 1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-甲酰胺在100ml THF中的溶液與260mg Pd/C混合。在搖動的容器中于大氣壓力下將該混合物氫化，直至吸收理論量的氫氣。然后用溶解于乙酸乙酯中的氯化氫將混合物酸化，抽濾濾出固體，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液。殘余物用叔丁基甲基醚研磨，抽濾濾出固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量2.45g m.p.159.2℃
c)1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氟苯基}哌啶-3-甲酰胺在攪拌下，將等摩爾的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨ピ谝译嬷械娜芤旱渭又?09mg 1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽在5ml乙腈中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，抽濾濾出沉淀并在室溫、減壓下干燥。
產(chǎn)量150mg m.p.216.0℃實施例16a)1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酸將由1.62g 2，5-二氟硝基苯、1.9g哌啶-4-甲酸和10ml NMP組成的混合物在攪拌下加熱至80℃達(dá)2小時。使其冷卻后，加入30ml水，用2N鹽酸將混合物調(diào)至弱酸性并在室溫下攪拌。抽濾濾出沉淀的固體并在減壓下干燥。
產(chǎn)量3.4g m.p.143.7℃b)1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽將804mg 1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液與3.8g氯化錫(II)混合并在室溫下攪拌2小時。然后加入50ml水并將混合物通過澄清層(clarifying layer)過濾。取出乙酸乙酯相，用硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，將殘余的半固體殘余物直接用于下一步反應(yīng)。
產(chǎn)量395mg m.p.粗品c)1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸在攪拌下，將等摩爾的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基異氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至53mg 1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽在3ml乙腈中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，抽濾濾出沉淀并在室溫、減壓下干燥。
產(chǎn)量75mg m.p.215.9℃
實施例39c)1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸鈉鹽將在60℃下的100mg 1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸在8ml異丙醇中的溶液與等摩爾量的2N氫氧化鈉溶液混合，加入20ml水后，通過攪拌使其慢慢冷卻。抽濾濾出沉淀產(chǎn)物，用異丙醇和水洗滌并在減壓下干燥。
產(chǎn)量85mg m.p.160℃(分解)實施例41c)1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-氯苯基}哌啶-4-甲酸將由90mg 1-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氯苯基}哌啶-4-甲酸甲酯(實施例15)、9.6mg氫氧化鋰、3ml水、3ml甲醇和3ml THF組成的混合物在室溫下放置36小時。在室溫、減壓下除去揮發(fā)性組分并用2N鹽酸將剩余物調(diào)節(jié)至pH＝4。抽濾濾出形成的沉淀并用柱色譜法(硅膠，溶劑二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)純化。
產(chǎn)量30mg m.p.樹脂式I化合物可如下制備使式2的脲或式3的苯胺衍生物與式4的芳?；惽杷狨ァ⒒钚运嵫苌?、酰基氯或酸酐反應(yīng)， 其中R3、R4、R5、R7、R8、A和X各自如以上所定義。
表1式I化合物
表II式Ia化合物
式I化合物因其對脂類和碳水化合物代謝具有有利作用而值得關(guān)注，特別是它們能降低血糖水平并且適合用于治療2型糖尿病、胰島素抗性、異常脂肪血癥和代謝綜合征“X綜合征”。這些化合物還適合用于預(yù)防和治療動脈硬化癥狀。這些化合物可以單獨使用或與其它降血糖活性成分組合使用。
這些化合物的有效性試驗如下糖原磷酸化酶a活性試驗通過測定無機磷酸鹽的釋放來監(jiān)測糖原自葡糖1-磷酸的合成，從而反向測定所述化合物對活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)的活性的影響。所有反應(yīng)均在96-孔微量滴定板(half area板，Costar編號3696)中一式兩份地進(jìn)行測定，在Multiskan Ascent Elisa讀板器(Lab Systems，芬蘭)中于以下指定的波長下測定由于形成反應(yīng)產(chǎn)物所導(dǎo)致的吸收變化。
為了反向測定GPa酶活性，測定了葡糖1-磷酸向糖原和無機磷酸鹽的轉(zhuǎn)化，該測定采用了Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，CanJ Biochem 1970年7月；48(7)746-754)的通用方法，并作了以下修改將人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma DeutschlandGmbH)，溶于緩沖液E(25mMβ-磷酸甘油，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇)中)用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mMEDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋至濃度為10μg蛋白/ml并加入5mg/ml的糖原。供試物質(zhì)被制備成10mM的在DMSO中的溶液并用緩沖液T稀釋至50μM。向10μl該溶液中加入10μl溶解在緩沖液T中的37.5mM的葡萄糖和5mg/ml的糖原，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM的葡糖1-磷酸。通過加入10μl緩沖液T(0.1％DMSO)測定無供試物質(zhì)時糖原磷酸化酶a活性的基礎(chǔ)值。將混合物在室溫下溫育40分鐘，測定釋放出的無機磷酸鹽，該測定采用Drueckes等(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1995年9月1日；230(1)173-177)的通用方法，并作了以下修改將50μl 7.3mM鉬酸銨終止液、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS加至50μl酶混合物中。在45℃下溫育60分鐘后，在820nm下測定吸收。為測定背景吸收，在一個獨立的反應(yīng)中，加入葡糖1-磷酸溶液后立即加入終止液。該試驗在10μM的供試物質(zhì)濃度下進(jìn)行，以便測定各個供試物質(zhì)在體外對糖原磷酸化酶a的抑制作用。
表2生物學(xué)活性
由表中可以看出式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性，從而降低血糖水平。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中R1、R2各自獨立地為H、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH-(C1-C4)-烷基或N-[(C1-C6)-烷基]2取代，或為O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COOH或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基；R3、R4各自獨立地為F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；R5 為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；A 為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代；R6 為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-雜芳基或CO-雜芳基，并且其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4-烷基)、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代，其中的芳基和雜芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代；n為0、1、2或3；m為1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；Het 為4-至7-元雜環(huán)，其可以含有不超過4個N、O或S雜原子作為環(huán)成員，吡咯除外，并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；R7、R8和R9 各自獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亞烷基-芳基或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基；其中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代；并且其中R7、R8和R9中的2個基團(tuán)一起可以形成一個稠合至Het上的環(huán)；及其生理耐受的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1、R2為H；R3、R4各自獨立地為F、Cl或Br；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代；A 為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代；R6 為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-雜芳基或CO-雜芳基，并且其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4)-烷基、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代，其中的芳基和雜芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代；n為0、1或2；m為1；o為0或1；Het 為三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基、苯并咪唑基、呋喃基、三嗪基或 并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；R7、R8和R9 各自獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亞烷基-芳基或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基；其中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代；并且其中R7、R8和R9中的2個基團(tuán)一起可以形成一個稠合至Het上的環(huán)；及其生理耐受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中R1、R2為H；R3、R4各自獨立地為F、Cl或Br；R5 為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；A為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；n為0、1或2；m為1；o為0或1；Het 為三唑基、四唑基、噁二唑基、呋喃基、三嗪基或 并且該雜環(huán)可以被R7、R8和R9取代；R7、R8和R9 各自獨立地為H、(C1-C6)-烷基、OH、氧代、NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基或CON-((C1-C6)-烷基)2；其中的烷基可以被COOH取代；及其生理耐受的鹽。
4.權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的式I化合物，其中的化合物具有結(jié)構(gòu)Ia， 其中R5 為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；A 為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；R7 為H、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-炔基，并且其中的烷基、芳基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br單-或多取代；R8 為-(C＝O)-X；X 為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2；m 為1、2；n 為1、2；及其生理耐受的鹽。
5.權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的式I化合物，其中的化合物具有結(jié)構(gòu)Iaa， 其中R5 為H、F；A 為H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO-(C1-C6)-烷基、COOH、SO2-(C1-C6)-烷基；R7 為H、苯基；R8 為-(C＝O)-X；X 為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2；及其生理耐受的鹽。
6.包含權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物。
7.包含權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的一種或多種化合物和至少一種其它活性成分的藥物。
8.權(quán)利要求7所述的藥物，其包含一種或多種以下物質(zhì)作為其它活性成分抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合物膽酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動劑、β3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺重攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑或苯丙胺。
9.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物在制備降血糖藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物在制備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物在制備治療脂類和碳水化合物代謝病癥的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物在制備治療動脈硬化癥狀的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物在制備治療胰島素抗性的藥物中的用途。
14.制備式I化合物的方法，其包括使式2的脲或式3的苯胺衍生物與式4的芳酰基異氰酸酯、活性酸衍生物、?；然蛩狒磻?yīng)， 其中R3、R4、R5、R7、R8、A和X各自如以上所定義。
15.制備包含權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物的方法，其包括將活性成分與藥學(xué)上適宜的載體相混合并將該混合物轉(zhuǎn)變成適于施用的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的苯甲酰脲，還涉及其生理相容性鹽和有生理學(xué)作用的衍生物。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物，其中的基團(tuán)如說明書中所定義，還涉及其生理相容性鹽和制備所述化合物的方法。該化合物適合例如用于治療2型糖尿病。
文檔編號C07D271/113GK1668593SQ03816581
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月12日
發(fā)明者K·舍納芬格, E·德福薩, D·卡德萊特, E·馮勒德恩, T·克拉邦德, H－J·布格爾, A·赫林, K-U·文特 申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司