專利名稱：芳基乙內(nèi)酰脲的制備方法
芳基乙內(nèi)酰脈是制備用于制藥的對映體純的芳基氨基酸的有用的中間產(chǎn)物。
芳基乙內(nèi)酰脲的制備方法已公知很長時間了，因此，例如，根據(jù)E.K.Harvill et al.，J.Org.Chem.9，26(1944)，通過對-羥基苯甲醛與含氰化鉀和碳酸銨及醇水溶液反應(yīng)可制備5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲。但是，由于氰化物有毒，因而在工業(yè)上應(yīng)盡量避免使用。
GB-A-2012756披露用尿素與α-芳基-α-羥基乙酸反應(yīng)可得到5-芳基乙內(nèi)酰脲。在水溶液介質(zhì)中、在堿金屬氫氧化物存在下，將二羥乙酸與一種芳基化合物反應(yīng)可制備α-芳基-α-羥基酸，但可形成不易分離的異構(gòu)體混合物，所以該反應(yīng)通常產(chǎn)率低。
GB-A-2053206披露在熱的酸性介質(zhì)中，將尿囊素和一種芳基衍生物反應(yīng)可制備5-芳基乙內(nèi)酰脲。但是，必須為此反應(yīng)先制備尿囊素。
根據(jù)GB-A-1572316，5-(4-羥基苯基)-乙內(nèi)酰脲可在酸性水溶液中，從簡單初始化合物制備，即從二羥乙酸、尿素和苯酚來制備。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由于其不易分離的異構(gòu)體5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物相當不純。
根據(jù)EP-A-0474112，二羥乙酸甲脂甲基半縮醛與尿素和一種芳基化合物在單釜中反應(yīng)可制備高純度的5-芳基乙內(nèi)酰脲。
但是，二十或多于二十小時的較長的反應(yīng)時間是工業(yè)方法所無法接受的。
現(xiàn)在已意外地發(fā)現(xiàn)，從簡單無毒的起始化合物經(jīng)過兩步反應(yīng)可得到高純度的5-芳基乙內(nèi)酰脲。在第一步反應(yīng)中，一種二羥乙酸烷基酯烷基半縮醛與尿素反應(yīng)得到尿囊酸烷基酯，將其分離出，并在第二步反應(yīng)中與一種芳基化合物反應(yīng)。在這兩步反應(yīng)中，反應(yīng)時間相當短。
因而本發(fā)明涉及如下通式的5-芳基乙內(nèi)酰脲的制備方法，
Ⅰ
其中R1、R2、R3相互獨立、分別為氫、C1-6的烷基或C1-6烷氧基、羥基、鹵素或被C1-8?；鵆1-6烷基或苯基取代的氨基，其包括將如下通式尿囊酸烷基酯
Ⅱ式中R4為C1-8烷基，與有如下通式的一種芳基化合物
Ⅲ
式中，R1、R2和R3同前述定義，在濃無機酸中，在室溫至150℃的溫度下，在有或無相轉(zhuǎn)移試劑的條件下進行反應(yīng)。
在通式Ⅰ中，R1、R2、R3相互獨立，分別為氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或被在反應(yīng)條件下呈惰性的基團取代了的氨基。烷基或烷氧基可為C1-6(優(yōu)選C1-3)的基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或己基;鹵素可為氟、氯或溴。被在反應(yīng)條件下呈惰性的基團保護的氨基是被C1-8?；?優(yōu)選乙?；?、C1-6烷基或苯基取代的氨基。優(yōu)選R1、R2、R3為相互獨立的氫、羥基、烷氧基、鹵素或取代氨基。特別優(yōu)選R1為氫和R2、R3為相互獨立的氫、羥基、烷氧基或被烷基取代的氨基。
在通式Ⅱ中，R4為C1-8烷基，該烷基是指直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、己基或辛基，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、丁基或己基。在烷基醇和無機酸的存在下可將二羥乙酸烷基酯烷基半縮醛與尿素反應(yīng)制備式Ⅱ化合物。例如，在無機酸和甲醇的存在下從二羥乙酸甲酯甲基半縮醛和制備尿囊酸甲酯的方法被披露在US-PS5，196，545。該反應(yīng)在數(shù)小時內(nèi)大體完成。
在通式Ⅲ中，R1、R2和R3有如下通式Ⅰ所述的定義。通式Ⅲ的化合物特別優(yōu)選為苯、苯酚、二羥基苯、苯甲醚、鄰甲氧基苯酚、鄰二甲氧基苯和三甲氧基苯。
為了進行本發(fā)明所定義的反應(yīng)，首先將式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物引入無機酸。通常每mol式Ⅱ化合物用1-6mol(優(yōu)選1-3mol)的式Ⅲ化合物。然而，在個別情況下用低于該摩爾量的式Ⅲ化合物對反應(yīng)有利。
礦物酸如鹽酸、硫酸或它們的混合物可被用作反應(yīng)中的無機酸。酸的用量決定于只在某些情況下微溶于這些酸的式Ⅲ化合物的性質(zhì)。為提高式Ⅲ化合物在這些酸中的溶解度，在適當?shù)那闆r下，使用相轉(zhuǎn)移試劑，如液態(tài)的有機酸，如乙酸或丙酸，優(yōu)選乙酸。
反應(yīng)混合物在室溫到150℃溫度下攪拌，優(yōu)選60-120℃，特別優(yōu)選70-100℃。在適當?shù)那闆r下，反應(yīng)在加壓下進行，常規(guī)使用壓力高達0.3-2MPa。
5-芳基乙內(nèi)酰脲(式Ⅰ)由此制備出來。反應(yīng)過程可借助于常規(guī)方法進行監(jiān)測，例如，氣相色譜或薄層色譜。該反應(yīng)出人意料地在極短的時間內(nèi)進行，有時僅進行2個小時。式Ⅱ的尿囊酸烷基酯與式Ⅲ芳環(huán)上反應(yīng)的位置決定于取代基R1、R2、R3的性質(zhì)和它們在式Ⅲ芳環(huán)上的特有位置，眾所周知，在芳環(huán)上取代基的性質(zhì)影響著分子上電荷密度的分布并且在誘導(dǎo)效應(yīng)和中介效應(yīng)的強度作用下，芳環(huán)上的取代基的位置進一步影響另一位置，該位置的取代基是通過反應(yīng)而被引入的。當芳環(huán)上取代基不是氫時，在芳環(huán)上反應(yīng)中心的位置決定于不同取代基特有的誘導(dǎo)效應(yīng)和中價效應(yīng)的強度。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當式Ⅲ的R1為羥基、R2和R3為氫時，反應(yīng)主要在對位進行。當反應(yīng)中心位置不能預(yù)先確定的特有情況下，可以通過所制備的產(chǎn)品的特征性預(yù)實驗就足夠了。
在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物。5-芳基乙內(nèi)酰脲可以結(jié)晶并通過常規(guī)方法進行分離。如，過濾或離心?，F(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)按本發(fā)明的制備的5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲可結(jié)晶成相對較大的晶體，因而極易且能迅速過濾。而通過現(xiàn)在已知的制備方法得到的5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲結(jié)晶顆粒細小以至于在固-液分離時遇到困難。
如果5-芳基乙內(nèi)酰脲不能結(jié)晶，可借助適當有機溶劑提取出反應(yīng)混合物。在中和和適當條件下蒸發(fā)濃縮后，可用此方法分離出5-芳基乙內(nèi)酰脲。中和是指調(diào)整pH值，使5-芳基乙內(nèi)酰脲形成但又未成鹽。通常將pH調(diào)至3-9之間。適合的有機溶劑為羧酸酯，如，乙酸乙酯或乙酸丁酯;醚，如，甲基叔丁基醚、二異丙基醚或四氫呋喃;酮，如丙酮或二異丁基酮;與水不混溶的醇或氯代烴，如二氯甲烷或三氯乙烯。優(yōu)選羧酸酯、醚或酮;特別優(yōu)選羧酸酯。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按前述方法分離的5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的純度通常超過99%，因此該純度對于使用是足夠的。當有特殊要求時，5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰酰脲的純度可在水中加熱至回流溫度而進一步得到提高。在其他情況下，可采用萃取、色譜方法或重結(jié)晶進行純化。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施中，在濃鹽酸或硫酸中，針對每mol通式Ⅱ化合物(其中R4為C1-6烷基)，約2-3mol的式Ⅲ化合物(其中R1、R2、R3為相互獨立的氫、羥基、烷氧基或被烷基取代的氨基)首先加到反應(yīng)釜中，加熱混合物到70-100℃，同時攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻。如果產(chǎn)物是以結(jié)晶形式得到，將其過濾，然后將過濾后的產(chǎn)物在水中加熱到回流溫度，在適當條件下冷卻并過濾。
如果產(chǎn)物不是以結(jié)晶形式得到，通過加氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至3-9之間，蒸發(fā)濃縮，殘留液用羧酸酯萃取，或在用氫氧化鈉調(diào)pH值至3-9之間后，在反應(yīng)混合物中加水，用有機的、與水不混溶的溶劑萃取該水溶液混合物。在適當條件下，干燥后，將有機溶劑蒸發(fā)除去，并用已知的方法(如重結(jié)晶法或色譜法)將殘留液進一步純化。
在本方法中，優(yōu)選在硫酸存在的條件下在甲醇中，通過二羥乙酸甲酯甲基半縮醛和尿素反應(yīng)來制備尿囊酸甲酯，本發(fā)明也涉及制備通式Ⅰ5-芳基乙內(nèi)酰脲，其是由二羥乙酸烷基酯烷基半縮醛和尿素起始第一步的反應(yīng)按照US-Ps5，196，545所披露的方法進行，得到式Ⅱ尿囊酸烷基酯，分離出式Ⅱ，然后在濃無機酸中、室溫-150℃溫度下、有或無相轉(zhuǎn)移試劑的存在下，將通式Ⅱ的尿囊酸烷基酯與通式Ⅲ的芳基化合物反應(yīng)。
按照所述方法可在短時間內(nèi)制備純度高、產(chǎn)率高的5-芳基乙內(nèi)酰脲，因而該方法代表了本領(lǐng)域的精華。
實例1A)將240g二羥乙酸甲酯甲基半縮醛(2.0mol)、400g尿素(6.66mol)、240g甲醇和100g含8%甲醇濃硫酸的混合物加熱至回流，在攪拌下持續(xù)5小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以無色沉淀分離出，過濾，用甲醇洗滌，在70℃真空干燥。
通過此反應(yīng)得到尿囊酸甲酯334.1g，為理論產(chǎn)量的88%。
1HNMR(DMSO)δ＝3.63(S，3H，COOCH3)，5.32(t，1H，J＝8Hz，CH)5.82(S，4H，NH2).
6.92(d，2H，J＝8Hz，NH)B)將125.1g的尿囊酸甲酯(0.66mol)、187.5g的苯酚(1.99mol)和225mol36%的濃鹽酸在83℃加熱4小時。15-20分鐘后，沉淀開始從原澄清無色溶液中析出結(jié)晶。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物至15℃并再攪拌2小時，沉淀經(jīng)過濾后，用熱水洗滌，以濕潤狀態(tài)懸浮在375ml水中，懸浮液攪拌回流2小時，經(jīng)冷卻后，過濾并用水洗滌，在80℃真空干燥沉淀。
通過此反應(yīng)可得到純度為99.4%、mp為267℃的D，L-5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲79.7g，為理論產(chǎn)量的63%。
1HNMR(DMSO)δ＝5.06(S，1H，CH)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.33(S，1H，NH)，9.6-10.6(S，br，NH)異構(gòu)體5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的含量為0.2%。以投入的二羥乙酸甲酯甲基半縮醛量計算，反應(yīng)步驟A)和B)的總產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的55%。
可用高壓液相色譜(HPLC)來測定所制備的化合物的異構(gòu)體純度數(shù)據(jù)系統(tǒng)Hewlett-Packard Chestation色譜柱Phengl Bondapak 10μm，Waters溫度室溫流動相水-乙腈88∶12流速0.6ml/分鐘檢測器UV，254nm在上述條件下，5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲和其異構(gòu)體5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的保留時間分別為9分鐘和11分鐘。
實例2將23.8g的尿囊酸甲酯(125mmol)、50g苯(0.64mol)和50g濃硫酸的混合物在80℃加熱2小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值至4，用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥蒸發(fā)。殘留物在水中重結(jié)晶。
通過此反應(yīng)，可得到m.p.為151℃的D，L-5-苯基乙內(nèi)酰脲10.5g，為理論產(chǎn)量的47.7%。
1HNMR(DMSO)δ＝5.21(S，1H，CH)，
7.35-7.50(m，5H，Ar)，8.46(S，1H，NH)，10.6-11.2(S，br，NH)實例3將83.4尿囊酸甲酯(0.44mol)、146.45g鄰苯二酚(1.33mol)和250ml36%濃鹽酸混合物在80℃加熱2.5小時，并劇烈攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，將澄清溶液冷卻，無結(jié)晶出現(xiàn)，加50%氫氧化鈉溶液將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)至4.4，并蒸發(fā)，殘留液在Soxhlet萃取器中用乙酸乙酯萃取完全，濃縮乙酸乙酯相，產(chǎn)物結(jié)晶。
通過此反應(yīng)，可得到m.p.為231-233℃的D，L-5-(3，4-二羥基苯基)乙內(nèi)酰脲61.8g，為理論產(chǎn)量的67%。
實例4往23.8g尿囊酸甲酯(0.125mol)、36.4gN，N-二甲苯胺(0.3mol)和12.5g乙酸的混合物中在30分鐘內(nèi)加入50g濃硫酸，同時將反應(yīng)混合物加熱至90℃，反應(yīng)混合物在90-95℃加熱5小時，5小時后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻后，用90ml30%的氫氧化鈉溶液調(diào)其pH至8，然后減壓蒸去水和過量的N，N-二甲苯胺，在Soxhle萃取器中，先用乙酸乙酯后用甲基異丁基酮將殘留液萃取完全。用柱色譜法(硅膠，氯仿∶甲醇＝49∶1)純化從甲基異丁基酮萃取出的物質(zhì)。經(jīng)過在丙酮和己烷中浸煮產(chǎn)物并在甲基異丁基酮中重結(jié)晶，可得到m.p.為228-230℃呈紅色晶體的D，L-5-(4-二甲基氨基苯基)乙內(nèi)酰脲。
1HNMR(DMSO)δ＝2.92(S，6H，N-CH3)，5.02(S，1H，CH)，16.76(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，8.28(s，1H，NH)，10.4-11.0(s，br，NH)實例5在23.8g尿囊酸甲酯(0.125mol)和50.0g1，2，3-三甲氧基苯(0.297mol)的混合物中，在劇烈攪拌下加入50g濃硫酸，同時將混合物加熱至40℃。將混合物95-98℃加熱5小時，冷卻后用30%氫氧化鈉將pH調(diào)至8。用己烷萃取過量的三甲氧基苯，減壓蒸發(fā)水相，其殘余物用丙酮萃取完全。硅膠過濾并用柱色譜法(硅膠，氯仿∶甲醇＝49∶1)純化從丙酮萃取出的物質(zhì)。經(jīng)過在丙酮和己烷中浸煮產(chǎn)物并在甲基異丁基酮中重結(jié)晶，可得到m.p.為153.5-154.5℃呈無色晶體的D，L-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙內(nèi)酰脲。
1HNMR(DMSO)δ＝3.79(S，3H，OCH3)，3.82(S，3H，OCH3)，3.84(s，J＝3Hz，OCH3)，5.11(s，1H，CH)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，8.10(s，1H，NH)，10.4-11.0(s，br，NH)。
實例6
A)將22.2g二羥乙酸乙酯乙基半縮醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、90g乙醇和7.5g8%乙醇濃硫酸的混合物加熱至回流4小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，分離出無色沉淀，過濾，用乙醇洗滌三遍，在70℃真空干燥，通過此反應(yīng)，得到尿囊酸乙酯24.5g，為理論產(chǎn)量的80%。
1HNMR(DMSO)δ＝1.19(t，3H，J＝7Hz，COOCH2CH3)，4.10(q，2H，J＝7Hz，COOCH2CH3)，5.29(t，1H，J＝8Hz，CH)，5.85(s，4H，NH2)，6.94(d，2H，J＝8Hz，NH)，B)將23.0g的尿囊酸乙酯(0.11mol)、31.2g的苯酚(0.33mol)和37.5ml36%的濃鹽酸在84℃加熱4小時。15-20分鐘后，沉淀開始從原澄清無色溶液中析出結(jié)晶。反應(yīng)結(jié)束后，在1小時內(nèi)將反應(yīng)混合物逐漸冷卻至15℃并再攪拌2小時。過濾沉淀，用75ml60℃的水洗滌兩遍，在63ml水中以濕潤狀態(tài)懸浮，回流狀態(tài)下攪拌懸浮液2小時。冷卻后過濾，用水洗滌后干燥，得到純度99.3%、m.p.267℃的D，L-5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲13.6g，為理論產(chǎn)量的57%，其異構(gòu)體5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的含量低于0.1%。
基于二羥乙酸乙酯乙基半縮醛，反應(yīng)步驟A)和B)的總產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的46%。
實例7A)將26.4g二羥乙酸丙酯丙基半縮醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、600g丙醇和7.5g8%丙醇濃硫酸的混合物加熱至回流4小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，分離出無色沉淀，過濾，用甲醇洗滌，并在80℃真空干燥，通過此反應(yīng)，得到尿囊酸丙酯結(jié)晶13.6g，為理論產(chǎn)量的42%。
1HNMR(DMSO)δ＝0.19(t，3H，J＝7.3Hz，CH2CH2-CH3)，1.90(m，2H，CH2-CH2-CH3)，4.02(t，2H，J＝6.4Hz，O-CH2-CH2-CH3)，5.31(t，1H，J＝8Hz，CH)，5.81(s，4H，NH2)，6.90(d，2H，J＝8Hz，NH)B)在85-90℃，加熱12.0g尿囊酸丙酯(0.06mol)、15.6g苯酚(0.17mol)和18.8ml36%濃鹽酸的混合物。5分鐘后沉淀開始從原澄清無色溶液中析出結(jié)晶。4小時后反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)混合物至15℃，再攪拌2小時。過濾沉淀，用75ml60℃的水洗滌兩遍，在32ml水中以濕潤狀態(tài)懸浮，攪拌回流懸浮液2小時。冷卻后過濾，用水清洗，在70℃真空干燥沉淀。通過此反應(yīng)，得到m.p.267℃，純度超過97%的D，L-5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲5.1g，為理論產(chǎn)量的44%，異構(gòu)體D，L-5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的含量約為0.2%。
實例8A)將30.6g二羥乙酸丁酯丁基半縮醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、300g正丁醇和7.5g8%丁醇濃硫酸的混合物加熱4小時，反應(yīng)結(jié)束后，將形成的懸浮液冷卻至室溫，分離出無色沉淀，過濾，用甲醇洗滌并在75℃真空干燥，通過此反應(yīng)，可得到結(jié)晶尿囊酸丁酯23.1g，為理論產(chǎn)量的66%。
1HNMR(DMSO)δ＝0.89(t，3H，J＝7.3Hz，CH2-CH2CH2-CH3)，1.34(m，2H，CH2-CH2-CH3)，1.54(m，2H，CH2-CH2-CH2-CH3)，4.05(t，2H，J＝6.4Hz，O-CH2-CH2-CH2-CH3)B)將25.5g尿囊酸丁酯(0.12mol)、31.2g苯酚(0.33mol)和37.5ml36%濃鹽酸在85-90℃加熱。約45分鐘后，沉淀開始從原澄清無色溶液中開始析出晶體。4小時后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，過濾沉淀，用熱水洗滌并在63ml水中以濕潤狀態(tài)懸浮。加熱回流懸浮液2小時，將形成的懸浮液冷卻至30℃，過濾，用冷水洗滌殘留液，并在70℃真空干燥。通過此反應(yīng)可得到純度幾乎達99%的D，L-5-(4-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲14.6g，為理論產(chǎn)量的53%。異構(gòu)體5-(2-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲的含量約為0.2%。
權(quán)利要求
1.如下通式5-芳基乙內(nèi)酰脲的制備方法
Ⅰ其中R1、R2、R3為相互獨立的氫、C1-6烷基或烷氧基、羥基、鹵素或被C1-8酰基、C1-6烷基或苯基取代的氨基，其包括如下通式尿囊酸烷基酯
Ⅱ其中R4為C1-8烷基，在濃縮無機酸中、在室溫到180℃、有或無相轉(zhuǎn)移試劑的條件下，與如下通式的芳基化合物反應(yīng)，
Ⅲ其中，R1、R2、R3如以上定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其包括通過如下通式二羥乙酸烷基酯烷基半縮醛
Ⅳ其中R4定義如權(quán)利要求1所述，與尿素在通式R4OH醇中，其中R4定義如上所述，在催化劑量的無機酸存在下反應(yīng)，制備權(quán)利要求1中的式Ⅱ尿囊酸烷基酯，分離式Ⅱ化合物，并應(yīng)用其于權(quán)利要求1的方法中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，包括使用通式Ⅱ或通式Ⅳ化合物，其中R4為C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，包括使用作為無機酸的鹽酸或硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，包括在60-120℃，進行通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物的反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，包括使用被一個或多個羥基、烷氧基或被烷基取代的氨基取代的苯酚作為通式Ⅲ的芳基化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，包括使用作為相轉(zhuǎn)移試劑的乙酸。
全文摘要
在濃無機酸中，在室溫到150℃、有或無相轉(zhuǎn)移試劑的條件下，通過尿囊酸烷基酯和芳基化合物反應(yīng)制備5-芳基乙內(nèi)酰脲的方法。
文檔編號C07D233/74GK1093358SQ9311475
公開日1994年10月12日 申請日期1993年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者W·亨得爾, E·克洛姆斯泰, K·菲茨格爾, A·維哈博克, K·海登格 申請人:林茨化學有限公司