專(zhuān)利名稱(chēng)：抗雄性激素的單環(huán)烯烴和雙環(huán)烯烴的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含具有抗雄性激素活性的單環(huán)烯烴及雙環(huán)烯烴的新的化學(xué)組合物。本發(fā)明還涉及具有抗雄性激素活性的藥物組合物，以及治療哺乳動(dòng)物(包括人)的疾病和癥狀(其中抗雄性激素藥物對(duì)這些病癥有益)的方法。而且，本發(fā)明還涉及用抗雄性激素劑控制微生物和真菌的生長(zhǎng)。
早已知道雄性激素(男性激素)涉及某些疾病和不良癥狀如男性脫發(fā)、痤瘡和粘連的形成(特別是在腹部手術(shù)后)以及瘢痕瘤的發(fā)展。而且，雄性激素還促進(jìn)某些微生物和真菌的生長(zhǎng)。雄性激素拮抗劑，也叫作抗雄性激素劑，是這樣一些化合物，這些化合物阻斷由雄性激素激活的受體部位，而不在其受體部位引起類(lèi)似雄性激素的反應(yīng)。在先有技術(shù)中已經(jīng)認(rèn)識(shí)到雄性激素拮抗劑或抗雄性激素劑對(duì)治療或緩解上述癥狀和相關(guān)疾病和癥狀有良好的效果。
最近，隨著藥理學(xué)的日益完善，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到至少有兩種類(lèi)型(亞型)雄性激素受體，而且對(duì)于治療目的來(lái)說(shuō)，希望僅僅選擇性地阻斷涉及上述疾病或癥狀(痤瘡、男性禿發(fā)、瘢痕瘤等)的所謂非必需的雄性激素受體。本發(fā)明涉及僅僅對(duì)這些非必需雄性激素受體具有顯著選擇性拮抗效果的化合物，這些化合物因而可用于治療痤瘡、男性禿發(fā)、粘連和瘢痕瘤等，但沒(méi)有某些其它抗雄性激素藥物所具有的不良的抗雄性激素的效果(如男性性欲或男性性功能方面的疾病)。
美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)(Kasha等)描述了某些雙環(huán)烷烴，這些雙環(huán)烷烴具有抗雄性激素效果并可用于治療痤瘡、男性脫發(fā)、粘連和瘢痕瘤，同時(shí)也具有對(duì)某些微生物和真菌生長(zhǎng)的抑制效果。美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)描述的化合物包括[3.2.0]庚烷-7-酮部分和烷基部分。美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)描述的數(shù)種體外和體內(nèi)試驗(yàn)和測(cè)定方法也可用于試驗(yàn)和測(cè)定本發(fā)明化合物。
本發(fā)明涉及具有式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)的新的化合物，
其中R為H、具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)镃O-R2，其中R2是具有1至6個(gè)碳原子的烷基;
R1為H、CH3、或(CH2)m-CH3;
n為一個(gè)2至10的整數(shù)，并且
m為一個(gè)1至6的整數(shù)。
本發(fā)明化合物具有理想的抗雄性激素活性，因?yàn)檫@些化合物可有效地用于治療患有痤瘡、男性脫發(fā)、粘連和瘢痕瘤的哺乳動(dòng)物(包括人)。這些化合物也可有效地用于治療其它與雄性激素受體相關(guān)的疾病或癥狀，例如女性乳房增大手術(shù)后乳腺囊的不良形成和阿耳茨海默氏病的癥狀。這些化合物對(duì)某些微生物和同一種類(lèi)的真菌的新陳代謝也具有抑制作用，其中上述新陳代謝通常已知是可由抗雄性激素化合物控制的。這樣的微生物和真菌包括對(duì)農(nóng)業(yè)造成損害的鐮刀征屬的各菌種和病原有機(jī)體如假絲酵母屬、放線(xiàn)菌屬、諾卡氏菌屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、曲霉屬等等。本發(fā)明化合物具有僅對(duì)非必需雄性激素受體具有顯著選擇性的拮抗劑樣作用，因而基本上沒(méi)有常規(guī)抗雄性激素藥物的不良副作用(性欲和男性性功能降低)。
本發(fā)明書(shū)中的化學(xué)術(shù)語(yǔ)和名稱(chēng)涉及并包括其術(shù)語(yǔ)或名稱(chēng)在經(jīng)典有機(jī)化學(xué)中使用的定義范圍內(nèi)的化合物。本發(fā)明化合物含有雙鍵，因而可能有反式和順式(E和Z)異構(gòu)體。另外，本發(fā)明化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因而可以對(duì)映的和非對(duì)映異構(gòu)的形式存在。本發(fā)明的范圍打算包括所有這些異構(gòu)體本身，以及順式和反式異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和對(duì)映體(旋光異構(gòu)體)的外消旋混合物。
本發(fā)明的新化合物具有前述結(jié)構(gòu)，并如式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)所示。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物，關(guān)于式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中所用的符號(hào)，是其中R為H或低級(jí)烷基的那些化合物，更優(yōu)選地是其中所說(shuō)低級(jí)烷基為OCH3的化合物。
關(guān)于符號(hào)R1，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1為H或CH2CH3的化合物。而且，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中n為3的化合物。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物如下所示，為化合物Ⅰ至Ⅻ。
本發(fā)明化合物的合成方法一般而言，相應(yīng)于式(ⅰ)的本發(fā)明化合物是作為3-(乙酰氧基)-環(huán)己酮與從三苯基膦和溴代或(氯代)烷氧基烷烴衍生得到的三苯基鎓鹽之間的反應(yīng)產(chǎn)物之一而得到的。
相應(yīng)于式(ⅱ)的本發(fā)明化合物是作為3-氯環(huán)戊酮與由通式X-CH2CH＝CH(CH2)n-2CH(OR)R1化合物(其中X為鹵素，其它符號(hào)具有式(ⅱ)中所給出的定義)衍生的格氏試劑之間的反應(yīng)產(chǎn)物之一而獲得的。
按照反應(yīng)方案1獲得了相應(yīng)于式(ⅲ)的本發(fā)明化合物。在該反應(yīng)方案中可以看見(jiàn)，螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)-2-酮(化合物ⅩⅢ，由雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-二酮衍生的單縮酮)與式2格氏試劑(其中符號(hào)n和R如式(ⅲ)中所定義，“TBDMS”指叔丁基二甲基甲硅烷基)反應(yīng)，所得到的式3叔醇然后通過(guò)在吡啶中與亞硫酰氯反應(yīng)進(jìn)行脫水得到式4的烯烴混合物，通過(guò)用氫氟酸水溶液處理進(jìn)行脫保護(hù)，除去形成“乙二醇”部分的縮酮并除去叔丁基二甲基甲硅烷基，得到式5的烯烴混合物。用色譜法分離該烯烴混合物得到式(ⅲ)化合物，其中R基團(tuán)如(ⅲ)中所定義，為H。用習(xí)用方法，例如用酰氯、酸酐進(jìn)行?；饔没蛘哂猛榛u化物進(jìn)行烷基化作用，可以得到其中R為H的化合物的酰基化或烷基化衍生物。
反應(yīng)方案Ⅰ
根據(jù)反應(yīng)方案2中所說(shuō)明的反應(yīng)順序可以獲得反應(yīng)方案1的起始原料，即螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-酮(化合物ⅩⅢ)。按照該反應(yīng)方案，在乙酸中將3-氧代三環(huán)[3.3.0.02，8]辛-2-基羧酸乙酯(化合物ⅪⅤ)與硫酸反應(yīng)得到外型-6-乙酰氧基雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(化合物ⅩⅤ)。至于化合物ⅩⅣ，參見(jiàn)Callant等人在Tetrahedron37，2079-84(1981)中公開(kāi)的文獻(xiàn)方法，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。化合物ⅩⅤ的酮官能團(tuán)然后通過(guò)用乙二醇形成縮酮進(jìn)行保護(hù)，得到化合物ⅩⅥ。用堿處理除去化合物ⅩⅥ的乙?；?，所得到的仲醇(化合物ⅩⅦ)用重鉻酸吡啶鎓(PDC)氧化得到化合物ⅩⅢ。按照Corey等人，Tet.Lett.，399-402(1979)中的方法進(jìn)行重鉻酸吡啶鎓的氧化反應(yīng)，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。
反應(yīng)方案2
將側(cè)鏈引入本發(fā)明化合物中的試劑的制備，即用于合成式(ⅰ)化合物的溴代或氯代烷氧基烷烴、用于合成式(ⅱ)化合物的通式X-CH2CH＝CH(CH2)n-2CH(OR)R1化合物、和式2的試劑(參見(jiàn)反應(yīng)方案1)的制備，可以按照文獻(xiàn)中公開(kāi)的合成方法制備，這些試劑的制備是普通有機(jī)合成技術(shù)人員的技術(shù)可達(dá)到的。為了說(shuō)明，給出了以下實(shí)例。
1-溴-5-甲氧基庚烷(化合物ⅩⅩ)是用于制備優(yōu)選的化合物Ⅰ和Ⅱ的試劑。按照反應(yīng)方案3，從市售的2-甲基-1，3-環(huán)己二酮開(kāi)始制備化合物ⅩⅩ。因而，參見(jiàn)反應(yīng)方案3，2-甲基-1，3-環(huán)己二酮與堿(Ba(OH)2)反應(yīng)得到5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)。然后將5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)的氧代官能團(tuán)還原，所得的羥基與羧基一起進(jìn)行甲基化得到5-甲氧基庚酸甲酯(化合物ⅩⅩⅡ)。還原(LiAlH4)后來(lái)的羧酸酯基得到5-甲氧基-1-庚醇(化合物ⅩⅩⅢ)，然后化合物(ⅩⅩⅢ)與四溴化碳反應(yīng)得到1-溴-5-甲氧基庚烷(化合物ⅩⅩ)。
反應(yīng)方案3
1-溴-5-甲氧基戊烷(化合物ⅩⅩⅩ)是用于制備優(yōu)選的化合物Ⅲ和Ⅳ的試劑?；衔铫捎?-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)制備。依次地，5-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)可由5-溴戊醇-1-乙酸酯(化合物ⅩⅩⅫ)水解得到，而化合物ⅩⅩⅫ本身可按照美國(guó)專(zhuān)利2，922，788號(hào)中描述的方法(Parcel)由四氫吡喃制得，在此引用該專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)作為參考。
1-氯-5-甲氧基-2-庚烯(化合物XL，沸點(diǎn)93-95℃)是用于制備優(yōu)選的化合物Ⅴ和Ⅵ的試劑。化合物XL可用有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的技術(shù)由市售的5-羥基-1，4-庚二烯制得。例如，在強(qiáng)堿(金屬鈉)存在下，用溴代甲烷將后者進(jìn)行甲基化，然后用氯化氫加成至使一個(gè)雙鍵飽和?；衔颴L是該加成反應(yīng)的少數(shù)產(chǎn)物，但仍然可由蒸餾法或其它常規(guī)技術(shù)分離出。
1-氯-5-甲氧基-2-戊烯(化合物L(fēng))是用于制備優(yōu)選的化合物Ⅶ和Ⅷ的試劑?；衔風(fēng)可由市售的5-羥基-1-戊炔在強(qiáng)堿(金屬鈉)存在下首先與溴代甲烷反應(yīng)，然后對(duì)三鍵加成一分子氯化氫氣體而制得。加成反應(yīng)伴隨著雙鍵的遷移，并且化合物L(fēng)是少數(shù)產(chǎn)物，但仍然是可分離的產(chǎn)物(沸點(diǎn)82-84℃)。
式2的試劑(參見(jiàn)反應(yīng)方案1)用于制備相應(yīng)于式(ⅲ)的化合物，具有5碳鏈和7碳鏈的該試劑分別用于合成優(yōu)選的化合物Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ。這些試劑可用有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的技術(shù)，通過(guò)將合適的1-鹵代-羥基烷烴與叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應(yīng)而制得。例如，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-溴代戊烷或相應(yīng)的5-氯代化合物(用于合成優(yōu)選的化合物Ⅸ和Ⅹ的試劑)可通過(guò)將相應(yīng)的伯醇與叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應(yīng)制得。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照詳細(xì)地描述于美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)中的許多試驗(yàn)，可以證實(shí)本發(fā)明化合物有益的抗雄性激素活性。在此引用美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)的說(shuō)明書(shū)作為參考。以下描述了由本發(fā)明的新化合物獲得的試驗(yàn)結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)，同時(shí)還簡(jiǎn)述了本發(fā)明化合物所治療的疾病、癥狀的性質(zhì)以及應(yīng)用了本發(fā)明化合物的試驗(yàn)。
尋常性痤瘡已知雄性激素偶發(fā)性地加劇導(dǎo)致尋常性痤瘡和許多其它類(lèi)型痤瘡的一系列反應(yīng)。雄性激素刺激皮脂腺產(chǎn)生皮脂，然后通過(guò)人群中無(wú)處不在的細(xì)菌作用于皮脂產(chǎn)生游離脂肪酸，然后游離脂肪酸即扮演炎癥介體的角色。一些治療用藥程式可用于上述“痤瘡發(fā)展”階段的每一階段。例如，抗生素可局部和/或全身用藥以減少皮膚上細(xì)菌的數(shù)目，脫皮屑劑如過(guò)氧化苯甲?？捎靡越档推つw的油脂物，或者維生素A類(lèi)似物如全反維生素A酸(Ortho)或Acutane(Hoffman LaRoche)可用以減少油脂的合成。然而，這些先有技術(shù)治療的不利之處是現(xiàn)有治療方法損害脂肪酸代謝，這對(duì)皮膚、肝臟、特別是對(duì)發(fā)育的胎兒有嚴(yán)重的副作用。
在測(cè)定雄性激素與核受體結(jié)合的抑制試驗(yàn)中，皮脂腺試樣得自于由于美容緣故而進(jìn)行了痤瘡損傷切除術(shù)的病人，在這些得自于具有嚴(yán)重尋常性痤瘡病人的離析的皮脂腺試樣中，其中58-86%的雄性激素受體發(fā)現(xiàn)可被化合物Ⅱ阻斷。
尋常性痤瘡的臨床實(shí)驗(yàn)十五個(gè)志愿者，年齡為22-27歲，診斷有嚴(yán)重尋常性痤瘡史，他們都看過(guò)了皮膚科醫(yī)生，并對(duì)患處每日兩次施用0.5mg化合物Ⅰ(溶解在乙醇中)。所有這些受試人員中，在第二周治療后沒(méi)有出現(xiàn)新的痤瘡損傷，在第三周治療后得以緩解和消除。
男性脫發(fā)發(fā)有報(bào)道，隨著年齡增長(zhǎng)，男性前額頭發(fā)普遍脫落或變稀。在這種由遺傳決定的癥狀中，在經(jīng)歷了頭發(fā)移植術(shù)的男性患者中更清楚地確定了雄性激素新陳代謝的作用。本發(fā)明人的研究表明在禿發(fā)、前額組織和頭發(fā)生長(zhǎng)、枕骨組織之間的雄性激素受體蛋白間有顯著差別。
前額(禿發(fā))組織被用于試驗(yàn)受試者抗雄性激素劑的效果男性脫發(fā)的臨床試驗(yàn)十個(gè)志愿者，年齡為27-38歲，對(duì)其禿發(fā)(前額)部位施用化合物Ⅰ，每日兩次、每次施用0.5mg。化合物以乙醇溶液施用。用濾紙吸留落發(fā)計(jì)數(shù)，這些受試人員每日脫落的頭發(fā)為75-177根。經(jīng)上述療法治療六周后，每日落發(fā)少于七根。用藥十周后可看見(jiàn)末端頭發(fā)重新長(zhǎng)出，而且沒(méi)有副作用。
男性脫發(fā)在從經(jīng)歷了頭發(fā)移植手術(shù)的患者的禿發(fā)前額組織得到的組織樣品中，以下百分?jǐn)?shù)的過(guò)剩(非必需的)前額受體被本發(fā)明示例化合物阻斷?；衔? I 化合物 III 化合物 VII 化合物 XIICL*1:100 *1:100 *1:100 *1:100 *1:1000病人1 88 80 71 49 682 95 81 69 46 203 90 80 72 50 69
4 95 82 68 55 755 95 84 59 52 72＊二氫睪酮(DHT)與“抗雄性激素”受試化合物之比CL＝CYOCTOLTM化合物活性的生物學(xué)試驗(yàn)(核受體)雄性激素的核受體具有很大的溫度不穩(wěn)定性。除非組織被用作組織培養(yǎng)移出物，否則立即將其冷凍至0℃，然后立即切碎并置于合適的組織培養(yǎng)介質(zhì)中。從New England Nuclear或者Amersham獲得放射性標(biāo)記的甾族化合物。所有其它的化學(xué)制品是試劑級(jí)的，從市售渠道獲得。
向3H或14C放射性標(biāo)記的二氫睪酮(或其它性甾族化合物)加入含有核受體的懸濁液以使得放射性標(biāo)記的甾族化合物最終濃度至少達(dá)到2.0、1.0、0.6、0.3和0.15nM。應(yīng)當(dāng)注意到，在不同實(shí)驗(yàn)中有時(shí)使用其它濃度的甾族化合物。同時(shí)，如果需要，可預(yù)先用0.5% Dextran T-70-gelatin活性炭處理以除去外源性的性甾族化合物。
將放射性標(biāo)記的甾族化合物與受體試樣反應(yīng)，維持一個(gè)合適的時(shí)間間隔(1-24小時(shí))，除去未結(jié)合的放射性標(biāo)記的甾族化合物并以閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)等分試樣計(jì)數(shù)。通過(guò)加入200倍過(guò)量的未標(biāo)記的甾族化合物測(cè)定各個(gè)放射性標(biāo)記的甾族化合物濃度下的非特異性結(jié)合。
然后用經(jīng)McGuire建議完善后的Scatchard的方法測(cè)定特異性受體結(jié)合。
通過(guò)將受試化合物以各種最終比率加入到放射性標(biāo)記的甾族化合物中，通常比率為0∶1至104∶1，分別測(cè)定抗雄性激素活性。
抗雄性激素活性的組織培養(yǎng)測(cè)定法由手術(shù)移出物或市售渠道建立的組織培養(yǎng)系被作為最終“移植”而在實(shí)驗(yàn)之前接種在至少三個(gè)75cm3的燒瓶中。取出細(xì)胞并在計(jì)數(shù)后將其置于36孔組織培養(yǎng)盤(pán)上，每個(gè)濃度的受試甾族化合物使用一個(gè)36孔培養(yǎng)盤(pán)。通過(guò)加入200倍過(guò)量未標(biāo)記的甾族化合物測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)以0∶1至10∶1的比率將受試化合物加入到甾族化合物中分別測(cè)定抗雄性激素活性。培育后，用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。
如前面實(shí)例中那樣測(cè)定特異性結(jié)合。與甾族化合物結(jié)合測(cè)定法有關(guān)的進(jìn)一步信息可由美國(guó)專(zhuān)利4，689，345號(hào)的說(shuō)明書(shū)(在此引作為參考)中得到，也可由下面文獻(xiàn)得到，即Scatchard，G.The Attraction of protein for small molecules and Ions Ann.N.Y.Acad.Sci.51660-672，1949;Chamness，G.C.和McGuire，W.L.，Scatchard，plotsCommon Errors in Correction and Interpretation Steriods 26(4)538-542，1975。
抗真菌活性本發(fā)明人早期研究和一些其它研究人員的研究確定了在大多數(shù)真菌有機(jī)體內(nèi)存在性甾族化合物受體。
而且，目前臨床上可獲得的抗真菌藥物，如兩性霉素B，具有非常明顯的腎毒性及其它器官副作用。因此，能控制真菌生長(zhǎng)的本發(fā)明化合物在單獨(dú)使用或者與習(xí)用抗真菌化合物結(jié)合使用時(shí)都是有價(jià)值的。
抗真菌臨床研究7個(gè)志愿者，患有慢性(≥7次感染/每年)假絲酵母菌性陰道炎，將化合物I吸附在clortrimizole(100mg/栓劑)上用于陰道內(nèi)使用。將都經(jīng)歷了菌體培養(yǎng)和臨床治療的所有7個(gè)志愿者與只有2/7在進(jìn)入研究之前接受了菌體培養(yǎng)和相同藥物以相同給藥方法進(jìn)行的臨床治療的志愿者進(jìn)行比較。
抗真菌試驗(yàn)(續(xù))已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，作為向受試介質(zhì)中加入1×10-3M化合物Ⅱ的結(jié)果，由鐮刀征屬菌種產(chǎn)生的霉菌毒菌降低了79%。
在世界范圍內(nèi)谷物的腐敗和損耗的最重要的原因是谷物被霉菌毒菌污染。這些有機(jī)體，特別是鐮刀征屬的各菌種，具有很高水平的性甾族化合物結(jié)合蛋白。而且，一些這類(lèi)霉菌毒菌如zearalone、zearalenol也是雌性激素，因而進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這些真菌中性甾族化合物的作用。
體外抗真菌試驗(yàn)加入1×10-8M化合物Ⅱ，通過(guò)兩次以上連續(xù)稀釋試管法降低兩性霉素B抗新型隱球菌和Cocciodes immitis的最小殺真菌濃度(MFC)。同樣用抗新型隱球菌和Cocciodes immitis的本發(fā)明化合物的類(lèi)似濃度，發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的MFC降低。
另外，在上述有機(jī)體的分離體中，DHT抗雄性激素劑為1∶100的濃度時(shí)，特異性DHT結(jié)合被降低了57%至93%。
臨床皮膚試驗(yàn)(抗皺效果)十個(gè)志愿者，向這些患者側(cè)瞼裂每次施用0.1mg化合物Ⅰ，每日兩次。在該九十天的研究之前和最后，將活化后的牙印模聚合物輕輕壓迫研究部位。進(jìn)行掃描電子顯微術(shù)，所有病人的“孔洞”大小明顯減小并且在所有可測(cè)量區(qū)域內(nèi)皺紋表面積也減少40%以上。
十個(gè)志愿病人，年齡為30-55歲，向其恥骨弓上的區(qū)域施用化合物Ⅰ，每次0.5mg，每日施用兩次。選用該處區(qū)域是因?yàn)樵谶@些人群中該皮膚區(qū)域沒(méi)有被陽(yáng)光紫外輻射損傷。另外，該區(qū)域在雄性激素新陳代謝過(guò)程中很活潑并具有高的瘢痕瘤形成的發(fā)生率。在此研究之前和最后，病人經(jīng)受該區(qū)域的鉆取活組織檢查。將組織保藏于-70℃直至分析彈性蛋白和膠原為止。所有研究病人中，膠原的量不受影響，但是彈性蛋白的從頭形成(合成)是很顯著的。由于彈性蛋白的合成一般在25歲前停止，因此該數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明化合物極好的臨床反應(yīng)。
阿耳茨海默氏病(臨床效率)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)于在身體其它部位的成纖維細(xì)胞上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有許多功能。而且，本發(fā)明人的研究業(yè)已證實(shí)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在其細(xì)胞核內(nèi)具有雄性激素受體。
盡管尚不清楚阿耳茨海默氏病的病因及其許多病理生理學(xué)，但已確定了大腦皮層萎縮和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的“瘢痕形成”。
給五名一期阿耳茨海默氏病患者口服施用0.5mg化合物Ⅰ，每日兩次。志愿病人的家屬觀察到了通過(guò)兩周治療，這些患者的認(rèn)識(shí)、可動(dòng)性、識(shí)別能力和身體活動(dòng)得以改善，三個(gè)月的研究期后，患者病情消退。
骨關(guān)節(jié)炎的治療十二個(gè)患者，年齡為55-78歲，診斷患者骨關(guān)節(jié)炎，每日一次用1mg化合物Ⅰ治療。將試驗(yàn)物質(zhì)施用在腕、膝或者手周?chē)钠つw上。在腕或膝上施用時(shí)，用聚合物、彈性敷料覆蓋在皮膚上，或者當(dāng)在手上施用時(shí)，使用封閉的聚合物手套。將皮膚覆蓋1小時(shí)然后除去封閉的敷料。每四至七天，所有的患者均注意到了明顯的疼痛減輕，到第十四天，所有患者均增加了可動(dòng)性。另外，所有患者都能減少其非甾族抗炎藥物的劑量。
乳腺囊形成的抑制在為改造或美容指示而進(jìn)行的乳房增大手術(shù)后的乳腺囊的形成是這些手術(shù)最顯著和潛在的損形并發(fā)癥。這種囊形成于5-90%的患者中。在本發(fā)明人的早期研究中，由于病理組織學(xué)的表象和囊組織中很高濃度的非必需雄性激素受體蛋白的存在，這個(gè)問(wèn)題被看作為皮下瘢痕瘤。在本試驗(yàn)中手術(shù)移出物是從為合適的外科要求而進(jìn)行乳腺囊外科切除術(shù)的患者身上得到的。這些移出物在組織培養(yǎng)物中確定。
乳腺囊(臨床效率)五個(gè)志愿患者，以前經(jīng)受過(guò)乳房增大并隨后發(fā)展成雙側(cè)變形性囊的形成，以0.1%濃度的乙醇溶液局部施用化合物Ⅰ，每日兩次。30天后，在所有患者中乳腺囊大量減少以致輕輕壓擠即使其破壞?；颊呃^續(xù)施用該化合物，再維持60天，沒(méi)有進(jìn)一步的再囊化復(fù)發(fā)。
乳腺囊成纖維細(xì)胞-組織培養(yǎng)物被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)。
化合物 化合物 化合物 化合物#I #IV #VIII #IX患者 # 1:100 1:100 1:100 1:100 CL 1:10001 86 76 69 46 772 90 79 60 49 64
3 95 81 58 44 784 96 82 59 44 815 89 70 62 51 61CL＝CYOCTOLTM全細(xì)胞被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)化合物 化合物 化合物 化合物#I #IV #VIII #IX患者 # 1:100 1:100 1:100 1:100 CL 1:10001 86 72 62 42 662 89 73 60 46 713 79 64 57 49 554 87 76 49 51 735 78 49 53 50 48CL＝CYOCTOLTM生物學(xué)測(cè)定法-瘢痕瘤和囊瘢痕瘤是最常見(jiàn)的一類(lèi)傷口愈合疾病，是可追溯至公元前2500年被寫(xiě)在史密斯紙莎草紙上的最早被描述的一類(lèi)皮膚癥狀。幾項(xiàng)研究注意到了性激素在瘢痕瘤中的作用，但是是本發(fā)明人的研究證實(shí)了在這些組織中存在顯著高水平的雄性激素受體。
在瘢痕瘤手術(shù)移出物以及全瘢痕瘤組織的均漿體中測(cè)定了本發(fā)明化合物的效果。手術(shù)移出物是從經(jīng)受了手術(shù)取出其瘢痕瘤的病人身上無(wú)菌獲得的。按照標(biāo)準(zhǔn)方法在組織中確定了移出物。
化合物被指定為DHT對(duì)化合物的最終結(jié)合分別是1∶4、1∶10、1∶100、1∶1000、1∶10000。
化合物阻斷只在非必需受體中的DHT受體蛋白，即使在104∶1的劑量時(shí)也不阻斷在必需受體中的DHT受體蛋白。
在全組織試樣中得到了非常相似的結(jié)果。
瘢痕瘤被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)。
化合物 化合物 化合物 化合物#I #II #III #IX患者 # 1:100 1:100 1:100 1:100 CL 1:10001 98 88 72 33 802 95 88 66 39 833 98 81 68 46 794 90 74 69 35 685 98 82 72 41 81CL＝CYOCTOLTM瘢痕瘤(成纖維細(xì)胞)被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)。
化合物 化合物 化合物 化合物#I #II #V #X患者 # 1:100 1:100 1:100 1:100 CL 1:10001 95 87 79 46 772 95 85 70 51 723 95 80 69 49 684 97 82 70 51 845 98 83 72 39 78CL＝CYOCTOLTM
瘢痕瘤臨床試驗(yàn)以估計(jì)的瘢痕瘤體積的0.2mg/cm3計(jì)的劑量，將化合物Ⅰ對(duì)患有瘢痕瘤的志愿者進(jìn)行損傷內(nèi)注射。首次劑量1周后的第二次劑量后，3/5患者的瘢痕瘤完全消退。第三次損傷內(nèi)注射給藥后，剩余(2/5)患者的瘢痕瘤完全消退。
將化合物Ⅰ懸浮在基質(zhì)中，以0.01%的濃度每日兩次施用在5個(gè)志愿者的瘢痕瘤上。40-60天時(shí)瘢痕瘤減少50%，150-180天時(shí)消退至正常的cistothrix。這種用藥法的效果明顯比損傷內(nèi)注射法慢。
粘連的生物學(xué)測(cè)定法人類(lèi)女性中不隨意不孕的最常見(jiàn)的原因是慢性盆腔炎后遺癥。而且，上述實(shí)例中具有非常相似病理組織學(xué)表象的致密粘連也是長(zhǎng)期手術(shù)并發(fā)癥的最常見(jiàn)和重要的原因。
這些致密的粘連和瘢痕瘤或肥大(hypertroplice)瘢痕組織的病理組織學(xué)表象中所見(jiàn)到的膠原和成纖維細(xì)胞的致密庫(kù)并非不同。而且，和瘢痕瘤一樣，這些致密粘連具有升高水平的雄性激素受體蛋白，和“正?！彼降拇萍に睾驮型?progesterose)受體。
在體內(nèi)和體外都測(cè)定了本發(fā)明這些抗雄性激素的化合物對(duì)這些異常組織的效果。
將Hammill等人，A Rat Model of Unilateral Utero-Tubo-Ovarian Abscess，REVIEWS OF INFECTIOUS DISEASES，Vol.6，Supplement 1-5，March-April 1984中所述的輸卵管巢膿腫模型被用于評(píng)估大白鼠中這些化合物對(duì)粘連形成的效果。簡(jiǎn)言之，這種模型使用厭氧和需氧細(xì)菌，產(chǎn)生了其刺激與人類(lèi)臨床刺激非常相似的膿腫。
給大白鼠靜脈內(nèi)施用Primaxin(MSD)并腹膜內(nèi)施用本發(fā)明化合物。在第十二周時(shí)處死動(dòng)物，按照給盆腔炎分期評(píng)分的Gainsville方法為所得的瘢痕打分。應(yīng)當(dāng)注意到這些化合物在這些劑量時(shí)沒(méi)有抗菌活性，因而Primaxin(MSD)對(duì)于防止動(dòng)物因膿毒性休克而死亡是必不可少的。而且，也應(yīng)當(dāng)注意到，Primaxin(MSD)是因此臨床適應(yīng)癥而被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的。
顯然，本發(fā)明化合物能很有效地防止此輸卵管卵巢膿腫模型的粘連。
粘連的大白鼠模型粘連的評(píng)分等級(jí)Primaxin(MSD) Primaxin+化合物IIV,n=8 O,n=8III,n=2 I,n=2人體的手術(shù)粘連臨床明顯的致密粘連是從被診斷為從前有盆腔炎病史且因婦科適應(yīng)癥而進(jìn)行的婦科手術(shù)的病人身上藥得的。按照上述方法培養(yǎng)這些手術(shù)移出物。
很顯然，所有的受試化合物都以在臨床上能容易且方便達(dá)到的比率使用。
臨床致密的腹內(nèi)粘連的手術(shù)移出物是從診斷有這些粘連繼發(fā)性并發(fā)癥的一般手術(shù)病人身上獲得的。
被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)。
化合物 化合物 化合物 化合物#I #II #VI #IX患者 1:100 1:100 1:100 1:100 Cl 1:10001 88 72 58 37 70
2 86 74 57 41 703 88 79 59 46 694 91 75 62 49 745 78 69 60 35 51CL＝CYOCTOLTM粘連(成纖維細(xì)胞)被阻斷的過(guò)量(非必需的)雄性激素受體的百分?jǐn)?shù)化合物 化合物 化合物 化合物#I #II #VI #IX患者 1:100 1:100 1:100 1:100 Cl 1:10001 77 70 69 56 432 89 75 41 42 663 87 80 60 41 594 85 79 55 55 865 79 80 59 53 42CL＝CYOCTOLTM上述臨床試驗(yàn)已提供了本發(fā)明化合物的給藥實(shí)例。一般來(lái)講，依待治療或待減輕的疾病或癥狀的不同，本發(fā)明化合物可以以這樣的藥物組合物，即它們?cè)诒绢I(lǐng)域中通常用于所期望的給藥途徑，進(jìn)行局部或全身給藥。具體地講，洗發(fā)劑、軟膏劑和經(jīng)皮的緩釋組合物可用于本發(fā)明化合物的局部給藥。洗發(fā)劑在治療男性脫發(fā)中具有特別的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明化合物的全身給藥可以通過(guò)口服劑量單位，諸如片劑、膠囊劑及液體口服劑量單位。舌下給藥和經(jīng)頰栓劑給藥以及注射給藥也是可行的。用本發(fā)明化合物控制發(fā)酵過(guò)程可以通過(guò)在適宜溶劑(例如乙醇)中將能應(yīng)用的化合物加入到發(fā)酵過(guò)程中來(lái)實(shí)現(xiàn)。
一般來(lái)講，哺乳動(dòng)物(包括病人)中任何疾病或癥狀的治療將通過(guò)給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。治療濃度將是導(dǎo)致具體癥狀的減輕或阻礙其擴(kuò)大的濃度。在某些情況下，藥物有可能以預(yù)防的方式使用，以防止具體癥狀的發(fā)作。給定的治療濃度將因不同的癥狀而有所變化，并且在某些情況下，給定的治療濃度可以隨所治療的癥狀的嚴(yán)重程度和病人對(duì)治療的敏感性而變化。相應(yīng)地，給定的治療濃度最好在進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)的時(shí)間和其作用部位測(cè)定。然而，據(jù)預(yù)計(jì)對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，劑量為0.0001至約40mg/口服劑量單位形式的活性化合物將用于全身給藥，優(yōu)選口服劑量為約0.01mg至約2mg/口服劑量單位形式。對(duì)于局部(經(jīng)皮)施用來(lái)說(shuō)，據(jù)預(yù)計(jì)藥物組合物(例如軟膏劑、霜?jiǎng)⑷芤簞┑?將含有濃度為0.001-5%(重量)的本發(fā)明活性化合物。更優(yōu)選的濃度范圍是約0.05-約3%(重量)。
對(duì)于給藥途徑和方式、和治療方法的進(jìn)一步描述參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4，689，345號(hào)的說(shuō)明書(shū)(該專(zhuān)利在此列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn))。
具體實(shí)施例5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)使用了Ijima等人在Chem.Pharm.Bull.19，1053-5(1971)中所述變體方法。將2-甲基-1，3-環(huán)己二酮(40g，0.317mol，Aldrich)和Ba(OH2)·8H2O(360g)在水(840ml)中的溶液加熱回流48小時(shí)。在室溫下放置過(guò)夜和冷卻至0℃后，通過(guò)吸濾除去沉淀出的氫氧化鋇。向?yàn)V液中通入CO2氣(從干冰中產(chǎn)生)，以將任何剩余的氫氧化鋇沉淀為碳酸鋇。通過(guò)吸濾除去沉淀，在真空下除去水直至晶體開(kāi)始析出為止。將所得混合物酸化至pH值為1(用濃HCl)并用OEt2萃取(3×300ml)。將萃取液干燥(Na2SO4)，并在真空下除盡溶劑，得到5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)，為白色固體，(43.3-45.1g，95-99%，lit.112 69%)mp 48-49.5℃(lit.182 50℃);IR(KBr 壓片)cm-13000(非常寬)，1725，1710，1690，1460，1435，1420，1380，1340，1280，1210，1120，1085，985，910，770，685;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.2(寬，1H)，2.51(t，7.1Hz，2H)，2.43(q，7.3Hz，2H)，2.40(t，7.1Hz，2H)，1.91(寬的五重峰，2H)，1.06(t，7.3Hz，3H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ211.5，178.6，41.0，36.0，33.1，18.7，7.8;質(zhì)譜(16 eV)m/e(%基線(xiàn))144(M+，4.1)，126(61.3)，115(88.8)，98(40.0)，87(40.1)，70(21.3)，57(100);TLC(OEt2，I2)Rf＝0.37.
5-甲氧基庚酸甲酯(化合物ⅩⅫ)將5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)用Ijima等人在上面所報(bào)道的變體方法還原。向攪拌著的5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ，28.8g，0.20mol)在10%NaOH水溶液(200ml，0.50mol)中的溶液中分批加入NaBH4(10g，0.26mol)，并使溫度不超過(guò)55℃。將反應(yīng)在40℃攪拌12小時(shí)，然后冷卻至0℃。緩慢加入濃鹽酸(最初劇烈反應(yīng))至pH值為1。將該攪拌著的反應(yīng)恢復(fù)至室溫，然后迅速加熱至90℃。緩慢冷卻后，用OEt2萃取(4×250ml)所得兩相混合物。將萃取液干燥(Na2SO4)。除去OEt2得到30.3-31.5g含有少量懸浮固體的黃色油狀物。該混合物主要含有5-羥基庚酸(57)和6-乙基-四氫-2H-吡喃-2-酮(56)，使用時(shí)不用進(jìn)一步純化。(正如通過(guò)其每一分子中次甲基質(zhì)子的積分所見(jiàn)到的那樣，酸與內(nèi)酯的比率通常約為2∶3。酸中次甲基質(zhì)子共振的中心位于3.6ppm，而內(nèi)酯中次甲基質(zhì)子共振的中心位于4.2ppm。在蒸餾該混合物時(shí)，先收集到水然后收集到純內(nèi)酯，bp 55-7℃(0.2mm)，(lit.112bp 102-10℃(5mm));IR符合文獻(xiàn)1121H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.95-4.45(m，1H)，2.2-2.9(m，2H)，1.3-2.2(復(fù)雜峰，6H)，1.0(t，7Hz，3H).)將該混合物與無(wú)水MeOH(300ml)、HC(OMe)3(400ml)和H2SO4(10ml)混合，在室溫下攪拌2-3天，傾入飽和NaHCO3水溶液(2L)中，并用OEt2萃取(3×300ml)。將萃取液洗滌(250ml飽和NaHCO3;100ml鹽水)并干燥(Na2SO4)。除去溶劑得到微黃色油狀物(32-46g)。蒸餾得到初餾物，bp 35℃(52mm)，然后得到5-甲氧基庚酸甲酯(化合物ⅩⅫ，27.2-30.7g，78-88%)，為無(wú)色油狀物bp 117℃(36mm);IR(薄膜)cm-12960，2940，2880，2825，1745，1465，1440，1380，1370，1250，1200，1170，1130，1095，1030，1010，990，925，885，830;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.32(s，3H)，3.10(寬的五重峰，1H)，2.33(t，7.4Hz，2H)，1.4-1.85(復(fù)雜峰6H)，0.89(t，7.4Hz，3H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ174.1，81.7，56.4，51.5，34.2，32.4，25.8，20.9，9.3;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))174(M+，觀察不到)，159(1.4)，145(25.2)，113(38.6)，111(10.9)，83(13.1)，74(12.7)，73(100)，71(93.3);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e159.1035(M+-CH3.，計(jì)算值為159.10215-C8H15O3)，145.0852(M+-CH3CH2.，計(jì)算值為145.0865-C7H13O3).TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.60.
5-甲氧基-1-庚醇(化合物ⅩⅩⅢ)
將攪拌著的LiAlH4(15.2g，0.40mol)在無(wú)水OEt2(700ml)中的懸浮液冷卻至0℃。在1/2小時(shí)內(nèi)逐滴加入5-甲氧基庚酸甲酯(化合物ⅩⅫ，34.8g，0.20mol)在無(wú)水OEt2(100ml)中的溶液。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?2小時(shí)。過(guò)量氫化物的破壞是通過(guò)將飽和Na2SO4水溶液逐滴加入(極端劇烈地反應(yīng))到該迅速攪拌著的反應(yīng)混合物中直到灰色完全被破壞，而只剩下雪白色沉淀為止(進(jìn)一步加入飽和Na2SO4溶液會(huì)增加產(chǎn)物中水的含量，并在下一步反應(yīng)前必須干燥產(chǎn)品)。過(guò)濾沉淀，并用無(wú)水OEt2(5×300ml)洗滌。除去乙醚得到5-甲氧基-1-庚醇(化合物ⅩⅩⅢ，29.2g，100%)，為無(wú)色油狀物，該產(chǎn)物的純度足以進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)IR(薄膜cm-13390，2970，2945，2875，2830，1465，1440，1380，1200，1170，1135，1094，1060，1040，918;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.66(m，2H)，3.33(s，3H)，3.10(寬的五重峰 1H)，1.74(s，1H)，1.3-1.7(復(fù)雜峰，8H)，0.89(t，7.4Hz，3H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ82.2，62.4，56.4，32.8，32.8，25.8，21.6，9.4;高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e146(M+，觀察不到)，117.0918(M+-CH3CH2.，計(jì)算值為117.0916-C6H13O2);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.30.
1-溴-5-甲氧基庚烷(化合物ⅩⅩ)在惰性氣氛中將5-甲氧基-1-庚醇(化合物ⅩⅩⅢ，27.7g，0.19mol)、CBr4(116.7g，0.38mol)、吡啶(15.4ml，0.19mol)和無(wú)水OEt2(750ml)的溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌，并冷卻至0℃。在5小時(shí)內(nèi)逐滴加入溶于OEt2(500ml)中的pph3(105g，0.40mol)。在0℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中于0℃下除去溶劑得到粉紅色固體，該固體用戊烷萃取(4×500ml)。類(lèi)似地除去戊烷得到淡黃色油狀物(65g)及少量懸浮固體。溴仿及剩下的pph3和Opph3通過(guò)柱色譜法(共三份，每份11g，每份在2根300g硅膠的柱上進(jìn)行，用4∶1(體積/體積)己烷-OEt2洗脫)。蒸餾得到1-溴-5-甲氧基庚烷(31.7g，80%)，為無(wú)色油狀物bp 45-7℃(15mm);1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.42(t，6.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.09(m，1H)，1.88(m，2H)，1.4-1.6(復(fù)雜峰 6H)，0.89(t，7.4Hz，3H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ81.8，56.5，33.6，33.2，32.3，25.9，24.2，9.4.
5-溴代戊醇-1-乙酸酯(化合物ⅩⅩⅫ)使用了美國(guó)專(zhuān)利第2，922，788號(hào)。將乙酰溴(420g，3.4mol)與鋅(30目，3g，0.045mol)混合，在不斷攪拌的同時(shí)將其溫?zé)嶂良s60℃，在此溫度下保持30分鐘。在2小時(shí)內(nèi)逐滴加入四氫呋喃(275g，3.2mol)。在加入期間將反應(yīng)定期冷卻以保持溫度在60°～70℃之間。將溫度升至90℃，并在此溫度下保持30分鐘，冷卻，然后用CH2Cl2(500ml)稀釋。加入冰(200g)并將反應(yīng)劇烈搖動(dòng)數(shù)分鐘、將有機(jī)層洗滌(2×200ml飽和NaHCO3溶液;200ml鹽水)、干燥(MgSO4)，并在真空中除盡溶劑。分餾得到幾乎無(wú)色的油狀物(602.2g，90%)bp120-1℃(19mm)(lit.121109-11℃(14mm));IR(薄膜)cm-12950，2900，2870，1740，1465，1460，1435，1395，1370，1245(寬)，1045，735;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.08(t，6.3Hz，2H)，3.42(t，6.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.09(五重峰 7Hz，2H)，1.4-1.77(m，4H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ170.9，64.0，33.4，32.3，27.8，24.6，20.9;質(zhì)譜(70eV)m/e210，208(M+，觀察不到)，150，148(M+-HOAc，14.5，14.9)，73(8.0)69(66.0)，68(13.9)，67(6.1)，61(23.6)，55(9.6)，43(100.0);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e149.9868，147.9888(計(jì)算值為149.9868，147.9888-C5H9Br).
5-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)將5-溴戊醇-1-乙酸酯(化合物ⅩⅩⅫ)進(jìn)行如對(duì)氯化物所述的水解。分餾粗產(chǎn)物得到5-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)，為無(wú)色油狀物(84%)bp 60-70℃(0.4mm)(文獻(xiàn)Meyers等人1.Tetrahedron 27，5979-85(1971)62℃(0.5mm));IR(薄膜)cm-13340(寬)，2940，2875，1460，1440，1380，1275，1250，1230，1205，1140，1060，1020，990，955，890，740，645;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.68(t，6.2Hz，2H)，3.43(t，6.8Hz，2H)，2.38(s，1H)，1.90(五重峰7Hz，2H)，1.57(m，4H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ62.3，33.8，32.5，31.5，24.5;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))168，166(M+，觀察不到)，150，148(M+-H2O，1.6，1.6)，137，135(M+-.CH2OH，7.8，8.0)，82(5.2)，80(5.2)，69(100.0)，68(14.4)，67(5.9)，57(13.0)，56(13.0)，55(30.1);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e136.9783，134.9809(計(jì)算值為136.9789，134.9809-C4H8Br).
5-氯-1-戊醇使用了Meyers等人在Tetrahedron27，5979-85中所報(bào)道的方法。將5-氯戊醇-1-乙酸酯(33.9g，0.21mol)與EtOH(95%，75ml)和NaOH水溶液(2N，90ml)合并并搖動(dòng)直至均相為止。將該溶液在室溫下放置數(shù)小時(shí)，并在真空中除去EtOH。殘余物用OEt2萃取(3×150ml)。萃取液經(jīng)干燥(K2CO3)后，在真空中除盡溶劑并蒸餾，得到5-氯-1-戊醇，為無(wú)色油狀物，(21.1g，84%，lit.119 72%)bp 35-7℃(0.02mm)(lit.119 62℃(0.5mm));IR(薄膜)cm-13330(寬)，2945，2875，1455，1440，1315，1295，1265，1150，1075，1060，1020，1000，965，900，740，725，655;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.67(m，2H)，3.55(t，6.5Hz，2H)，1.82(五重峰7Hz，2H)，1.4-1.7(m，4H)，1.37(m，1H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ62.4，45.0，32.4，31.9，23.2;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))124，122(M+，觀察不到)，106，104(M+-H2O，0.7，1.3)，105(0.5)，93(7.1)，91(20.5)，69(13.7)，68(100.0)，67(13.6)，57(13.4)，56(41.4)，55(57.0).(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷在惰性氣氛中用咪唑(27.7g，0.407mol)的無(wú)水DMF(40ml)溶液處理叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(29.5g，0.196mol)和5-氯-1-戊醇(20g，0.163mol)的混合物。在室溫下將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后分配于水(200ml)和OEt2(300ml)中。水層用更多的OEt2萃取(2×100ml)，并干燥(Na2SO4)合并的萃取液。除去OEt2，并將殘余物進(jìn)行分餾。收集少量的初餾物(bp 57℃(16mm))，然后收集到[(5-氯-1-戊基)氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷，為無(wú)色油狀物(44.8g，97%)
bp 120-5℃(17mm)，IR(薄膜)cm-12960，2940，2900，2865，1475，1465，1390，1365，1290，1260，1110，1055，1030，1010，982，940，910，840，815，780，725，660;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.62(t，6.1Hz，2H)，3.54(t，6.7Hz，2H)，1.79(五重峰，7Hz，2H)，1.52(m，4H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ362.8，44.9，32.5，32.1，26.0(3C)，23.3，18.3(叔碳)，-5.3(2C);質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))238，236(M+，觀察不到)，181，179(M+-t-Bu.，1.0，2.7)，125(10.4)，123(28.3)，95(9.0)，93(20.3)，75(10.6)，73(10.3)70(7.6)，69(100.0);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e181.0636，179.0656(計(jì)算值181.0630，179.0660-C7H16OClSi).
外型-6-乙酰氧基雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(化合物ⅩⅤ)(由3-氧代三環(huán)[3.3.0.02，8]辛-2-基羧酸乙酯(化合物ⅩⅣ)制備)將3-氧代三環(huán)[3.3.0.02，8]辛-2-基羧酸乙酯(化合物ⅩⅣ，9.4g，0.10mol)和H2SO4(0.5ml)在HOAc(200ml)中的溶液攪拌并加熱至100℃，在此溫度下保持4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，在真空中濃縮，用OEt2(400ml)稀釋?zhuān)礈?用飽和NaHCO3洗至不再有CO2釋放出，再用鹽水洗)，干燥(Na2SO4)，并再在真空中濃縮。將該黃色油狀物(13.7g)進(jìn)行色譜分離(300g硅膠;用4∶1(體積/體積)己烷-OEt2梯度洗脫至1∶1)，得到四個(gè)色譜帶。蒸餾第三個(gè)色譜帶得到外型-6-乙酰氧基雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(化合物ⅩⅤ，10.6g，58%)，為無(wú)色油狀物
bp 90℃(0.25mm);IR(薄膜)cm-12950，2870，1745，1740，1445，1410，1380，1365，1250，1190，1155，1025，990，965，950，905，870，800;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.94(m，1H)，1.3-3.1(復(fù)雜峰，2.04(s);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ218.6，170.5，81.8，46.1，44.5，41.7，38.0，31.3，29.1，27.1;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))182(M+，0.3)，122(38.8)，96(7.9)，95(7.2)，94(7.2)，93(22.3)，83(10.2)，81(14.0)，80(100.0)，79(15.3)，78(9.9)，55(5.8);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e182.0951(計(jì)算值為182.0943-C10H14O3)，122.0733(M+-HOAc，計(jì)算值為122.0732-C8H10O);
TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.47.
外型-2-乙酰氧基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物ⅩⅥ)將6-乙酰氧基雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(化合物ⅩⅤ，10.0g，0.055mol)、乙二醇(50ml)、和對(duì)甲苯磺酸(數(shù)毫克)在苯(500ml)中的溶液在Dean-Stark分水器中加熱回流直到除去1相當(dāng)量的水為止。冷卻至室溫后，將反應(yīng)用OEt2稀釋?zhuān)礈?飽和NaHCO3溶液;鹽水)，干燥(Na2SO4)，并在真空中除盡溶劑，剩下無(wú)色油狀物(12.2g，98%)，該油狀物的純度足以進(jìn)行后面的反應(yīng)。
IR(薄膜)cm-12965，2880，1740，1460，1440，1380，1365，1340，1250，1210，1125，1105，1025，1000，985，950，910，870，810，735;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.91(m，1H)，3.91(s，4H)，2.70(m，1H)，2.49(寬的五重峰，1H)，1.4-2.15(復(fù)雜峰，2.02(s，3H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ170.6，118.0，81.9，64.7，64.0，47.0，41.5，39.3，38.7，30.7，30.3，21.3;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))226(M+，觀察不到)，167(M+-OAc，40.4)，166(M+-HOAc，100.0)，139(10.8)，125(45.2)，112(13.1)，99(26.5)，87(9.9)，86(26.7)，81(13.1)，80(10.8)，79(15.2)，55(20.7);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e166.0994(計(jì)算值166.0994-C10H14O2);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.50.
外型-2-羥基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物ⅩⅦ)在室溫下將外型-2-乙酰氧基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物ⅩⅥ，11.8g，0.052mol)與KOH的乙醇溶液(156ml，1N KOH在95%EtOH中的溶液，0.156mol)一起攪拌1/2小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水(500ml)中并用OEt2萃取(6X)。將萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(化合物ⅩⅦ，8.52g，89%)，為白色固體，該化合物的純度足以進(jìn)行隨后的反應(yīng)。
Mp 54-5.5℃;IR(KBr)cm-13270(寬)，2950，2875，1460，1450，1435，1350，1330，1310，1240，1205，1180，1120，1100，1040，1000，985，945，900，870，835，800，720，650，590，530，470;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.04(m，1H)，4.00(s，4H)，2.72(m，1H)，2.38(寬的五重峰，1H)，1.3-2.1(復(fù)雜峰，8H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ118.4，79.2，64.6，64.0，49.5，41.7，39.4，38.6，33.6，30.0;質(zhì)譜(70eV)m/e(%基線(xiàn))184(M+，21.6)，139(27.6)，126(14.0)，125(99.6)，99(100.0)，96(14.0)，86(40.6)，83(21.2)，81(16.5)，79(13.4)，67(10.1)，57(13.2)，55(38.7)，53(12.3);高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e184.1097(計(jì)算值為184.1100-C10H16O3);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.25.
重鉻酸吡啶鎓(PDC)按照Corey和Schmidt在Tet.Lett.399-402(1979)上所述的方法，由CrO3和吡啶在水中制備PDC。
螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-2-酮(化合物ⅩⅢ)(由PDC氧化制備)將2-羥基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物ⅩⅦ，0.50g，2.7mmol)加入到PDC(7.15g，19mmol)在DMF(50ml)中的溶液中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水(500ml)中并用OEt2萃取(3X)。將萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(0.27g，55%)TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.40.IR(薄膜)cm-12960，2895，1745，1440，1340，1305，1275，1210，1115，1025，1010，955，885，810，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.89(s，4H)，2.91(m，1H)，2.61(寬的五重峰，1H)，2.0-2.55(復(fù)雜峰，6H)，1.87(m，1H)，1.66(d of d，13.5，6Hz，1H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ221.6，117.5，64.4，64.3，49.2，41.6，38.6，37.2，37.0，26.4;高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e182.0945(計(jì)算值為182.0943-C10H14O3).
3-(5-甲氧基庚-1-烯基)-環(huán)己酮(化合物Ⅰ)和3-(5-羥基庚-1-烯)-環(huán)己酮(化合物Ⅱ)在惰性氣氛下將三苯基膦和1-溴-5-甲氧基庚烷(9.5g，21mmol)的加合物在15ml DMSO中的溶液全部加入到冷卻(0℃)的攪拌著的鈉的二甲亞砜溶液(22mmol在10ml DMSO中的溶液)中。在15分鐘時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀淮涡约尤?-(乙酰氧基)環(huán)己酮(3.5g，25mmol)，并在室溫下將反應(yīng)攪拌3天。該物質(zhì)用稀鹽酸水解，在400目硅膠的1.5×50柱上進(jìn)行色譜分離。硅膠在180℃活化過(guò)，在干燥器中冷卻。用己烷填充柱，并用Et2O和MeOH組成的梯度溶劑洗脫。
標(biāo)題化合物Ⅰ和Ⅱ的紅外光譜數(shù)據(jù)分別為IR(薄膜)cm-13450，2950，2865，2840，1705，1645，1630，1475，1350，1335，1260，1205，1130，990，930，840和IR(薄膜)cm-13425，2940，2860，2820，1720，1660，1650，1465，1455，1370，1270，1220，1195，1140，980，8803-(5-甲氧基-戊-1-烯基)-環(huán)己酮(化合物Ⅲ)和3-(5-羥基-戊-1-烯基)-環(huán)己酮(化合物Ⅳ)在惰性氣氛中將三苯基膦和1-溴-5-甲氧基戊烷(化合物ⅩⅩⅩ，9.0g，21mmol)的加合物在15ml DMSO中的溶液全部加入到冷卻(0℃)的攪拌著的鈉的二甲亞砜溶液(22mmol在10ml DMSO中的溶液)中。在15分鐘時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。一次性加?-(乙酰氧基)環(huán)己酮(3.5g，25mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌3天。該物質(zhì)用鹽酸水溶液水解，并以上面對(duì)于化合物Ⅰ和Ⅱ所述方式進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
化合物Ⅲ和Ⅳ的紅外光譜分別為IR(薄膜)cm-13450，2945，2865，2840，1705，1640，1625，1470，1370，1340，1260，1195，1190，1135，990，925，730，670和IR(薄膜)cm-13425，2950，2865，2840，1700，1680，1640，1625，1465，1365，1330，1265，1225，1190，1170，1130，935，725，655，
3-(5-甲氧基庚-1-烯基)-環(huán)戊酮(化合物Ⅴ)和3-(5-羥基-庚-1-烯基)-環(huán)戊酮(化合物Ⅵ)向裝有Friedrich冷凝器并保持在氮?dú)庵械娜i圓底燒瓶中，加入鎂金屬屑(7.2g，0.3mol)。向燒瓶中轉(zhuǎn)入四氫呋喃(300ml)并攪拌內(nèi)含物。分批加入1-氯-5-甲氧基-2-庚烯(化合物XL，48.1g，0.3mol)的澄清的無(wú)色溶液，并回流。加入這最后第三批后，將混合物攪拌3小時(shí)。將該暗黃色溶液冷卻至-70℃，撤掉冷凝器，并換之以加干冰漏斗。在1小時(shí)內(nèi)加入3-氯環(huán)戊酮(35g，0.3mol)的澄清溶液。將該粘稠溶液傾入到2升酸性甲醇中，并緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?duì)產(chǎn)物進(jìn)行如上對(duì)化合物Ⅰ和Ⅱ所述的色譜分離，得到標(biāo)題化合物Ⅴ和Ⅵ及其他產(chǎn)物?；衔铫鹾廷龅募t外光譜分別為IR(薄膜)cm-13435，2950，2905，2810，1730，1660，1620，1475，1440，1420，1380，1370，1180，1138，920，735，660和IR(薄膜)cm-13440，2940，2835，2800，1740，1660，1620，1450，1375，1360，1195，1155，1100，910，730，665，3-(5-甲氧基戊-1-烯基)-環(huán)戊酮(化合物Ⅶ)和3-(5-羥基戊-1-烯基)-環(huán)戊酮(化合物Ⅷ)向裝有Friedrich冷凝器并保持在氮?dú)庵械娜i圓底燒瓶中加入鎂金屬屑(7.2g，0.3mol)。向燒瓶中轉(zhuǎn)入四氫呋喃(300ml)并攪拌內(nèi)含物。分批加入1-氯-5-甲氧基-2-戊烯(化合物L(fēng)，40g，0.3mol)的澄清無(wú)色溶液，并回流。在加入這最后第三批后，將混合物攪拌3小時(shí)。將該暗黃色溶液冷卻至-70℃，撤掉冷凝器，換之以加干冰漏斗。在1小時(shí)內(nèi)加入3-氯環(huán)戊酮(35g，0.3mol)的澄清溶液。將該粘稠溶液傾入到2升酸性甲醇中并緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將產(chǎn)物以上面對(duì)化合物Ⅰ和Ⅱ所述的方式進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物Ⅶ和Ⅷ及其他產(chǎn)物。
化合物Ⅶ和Ⅷ的紅色光譜分別為IR(薄膜)cm-13450，2945，2865，2840，1705，1640，1625，1470，1370，1340，1260，1195，1190，1135，990，925，730，670和3425，2950，2865，2840，1700，1680，1640，1625，1465，1365，1330，1265，1225，1190，1170，1130，935，725，655，5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]戊-1-基溴化鎂在惰性氣氛中攪拌鎂屑(0.6g，24mmol)、[(5-溴-1-戊基)氧基]-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(0.5ml)和MeMgBr(0.2ml，3M)在無(wú)水OEt2(5ml)中的混合物，并將其加熱回流5分鐘。逐滴加入[(5-溴-10-戊基)氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(5.62g，20mmol)和MeMgBr(0.2ml，3M)在無(wú)水OEt2(20ml)中的溶液，加入速度可維持溫和、獨(dú)立的回流。加畢，將反應(yīng)加熱回流45分鐘。然后冷卻格氏試劑溶液并立即用于下一步反應(yīng)。
2-[5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]戊-1-基]-2-羥基螺-[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]將螺-[雙環(huán)[3.3，0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-2-酮(化合物ⅩⅢ，0.5g，2.7mmol)在無(wú)水OEt2(20ml)中的溶液逐滴加入到-78℃、攪拌著的5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]戊-1-基溴化鎂(14mmol在25ml OEt2中的溶液)的溶液中，所有操作均在惰性氣氛中進(jìn)行。將反應(yīng)在-78℃攪拌1/2小時(shí)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將其傾入飽和NaHCO3溶液中并用OEt2萃取(3X)。將萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中除盡溶劑，并進(jìn)行色譜分離(80g硅膠，用4∶1(體積/體積)己烷-OEt2至100% OEt2梯度洗脫)，得到四個(gè)色譜帶。第一個(gè)色譜帶是(1，1-二甲基乙基)二甲基(戊基氧基)甲硅烷(2.21g，78%(按起始溴化物計(jì)))該產(chǎn)物與所鑒定的物質(zhì)相同，TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf≈0.7，不可見(jiàn)。
第二個(gè)色譜帶為格氏加成產(chǎn)物，相應(yīng)于式3的化合物L(fēng)X(參見(jiàn)反應(yīng)方案1)(0.77g，74%)IR(薄膜)cm-13500(寬)，2950，2935，2885，2860，1475，1465，1445，1430，1405，1390，1365，1350，1330，1255，1220，1190，1100，1015，995，945，895，835，815，775，710，660;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.93(m，4H)，3.60(t，6.4Hz，2H)，6.20(s，1H)，2.55(m，1H)，2.37(t of d，10，2Hz，1H)，1.15-2.1(復(fù)雜峰，16H)，1.90(s，9H)，0.04(s，6H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ119.2，81.6，64.4，64.2，63.3，49.3 41.7，41.0，40.8，40.5，34.8，32.9，30.7，26.5，26.0(3C)，24.4，(22.1)，18.4，-5.2(2C)高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e384.2722(M+，1.2%的基線(xiàn)，計(jì)算值為384.2697-C21H40O4Si)，327.1994(M+-t-Bu.，98.4%的基線(xiàn)，計(jì)算值為327.1992-C17H31O4Si);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.53.
第三個(gè)色譜帶為起始物MeMgBr而引起的副產(chǎn)物，即2-羥基-2-甲基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](0.02g)1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.95(s，4H)，3.2(s，1H)，1.1-2.8(復(fù)雜峰10H)，1.25(s，3H);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.29.
第四個(gè)色譜帶是酮的還原產(chǎn)物，即2-羥基螺-[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](0.04g)1H NMR(60MHz，CDCl3)δ4.15(m，1H)，3.95(s，4H)，1.2-3.1(復(fù)雜峰11H);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.23.
在吡啶中用亞硫酰氯進(jìn)行2-[5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]戊-1-基]-2-羥基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物L(fēng)X)的還原在惰性氣氛下將攪拌著的2-[5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]戊-1-基]-2-羥基螺[雙環(huán)[3.3.0]辛-7，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](化合物L(fēng)X，0.91g，2.4mmol)在無(wú)水吡啶(40ml)中的溶液冷卻至-10℃，并用精制的SOCl2(5ml)逐滴處理。在-10℃下攪拌1/2小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至-25℃，傾入冰水(250ml水和100g冰)中，并用OEt2萃取(4X)。將萃取液干燥(Na2SO4)，在真空下除盡溶液，經(jīng)色譜分離(80g硅膠，用4∶1(體積/體積)己烷-OEt2洗脫)，得到式4的烯烴混合物(見(jiàn)反應(yīng)方案1)，為無(wú)色油狀物(0.741g，85%)IR(薄膜)cm-13040，2955，2935，2885，2860，1650，1475，1465，1435，1390，1360，1330，1255，1215，1105，1045，1025，1005，945，840，815，780，715，665;1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.05-5.25(m，＜1H)，3.90(m，4H)，3.60(t，6.5Hz，2H)，1.1-3.1(復(fù)雜峰，-16H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H);13C NMR(22.5MHz，CDCl3)復(fù)雜峰，主要的峰位于δ146.6，121.4，121.3，120.7，118.6，64.7，64.6，64.4，63.9，63.7，63.2，62.8，62.2，49.2，46.0，43.9，42.7，42.0，41.8，41.2，41.0，40.8，39.0，38.7，38.3，36.3，32.7，32.5，32.3，32.0，31.0，29.5，29.3，28.2，27.7，27.4，26.0，25.8，22.2，18.4，-5.2;高分辨質(zhì)譜(70eV)m/e366.2592(M+，計(jì)算值為366.2591-C21H38O3Si);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.65.
式4的烯烴混合物的脫保護(hù)在室溫下用48%HF水溶液在CH3OH(35ml)中的5%的溶液處理異構(gòu)體混合物達(dá)7分鐘。用飽和NaHCO3(50ml)和水(50ml)的混合物使反應(yīng)中止，然后用CHCl3萃取(100ml;2×50ml)。將萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，并進(jìn)行色譜分離(80g硅膠，用4∶1至1∶4(體積/體積)己烷-OEt2梯度洗脫)，得到三個(gè)色譜帶。第一個(gè)色譜帶為6-(5-羥基戊-1-基)雙環(huán)[3.3.0]辛-5-烯-3-酮(64mg，15%)IR(薄膜)cm-13400(寬)，2930，2860，1748，1460，1440，1395，1325，1275，1250，1225，1190，1130，1075，1060，10201H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.64(寬q，2H)，3.12(m，1H)，2.90(d，21Hz，1H)，2.67(d，21Hz，1H)，2.62(d of d，18，8.5Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.32(m，2H)，2.09(寬t，7Hz，2H)，1.88(d of d，18，10.5，1H)，1.1-1.7(復(fù)雜峰，7H)13C NMR(22.5MHz，CDCl3)δ218.7，136.2，135.3，62.8，48.0，47.4，38.9，37.6，33.0，32.6，29.5，27.7，25.7;TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.30.
在放置2天后，該第一個(gè)色譜帶的物質(zhì)部分異構(gòu)化為4-位烯烴。1H NMR(200MHz，CDCl3)顯示出在δ6.13、6.05和1.1-3.3(復(fù)雜峰)有新峰;IR(薄膜)表明在1700和1630cm-1處有新峰;UV(95%EtOH)nm292，229(ε223/9/ε292＝12);TLC(OEt2，香草醛浸漬)Rf＝0.32，0.12。
色譜帶2是三種烯烴的混合物。該混合物主要是6-(5-羥基戊-1-基)雙環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-3-酮，以及較少程度的該標(biāo)題化合物的Z和E異構(gòu)體，該標(biāo)題化合物為化合物X，即6-(5-羥基戊-1-烯基)雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(0.275g)。
將烯烴混合物進(jìn)行如對(duì)化合物Ⅰ和Ⅱ所述的色譜分離，得到標(biāo)題化合物X，IR(薄膜)3440，2860，1745，1472，1410，1250，1175，1060，735，660cm-1;產(chǎn)率2-3%。標(biāo)題化合物Ⅸ的IR光譜為3444，2860，1742，1405，1252，1175，1070，740，665cm-1。
用類(lèi)似于得到化合物Ⅸ和Ⅹ的方法可以得到化合物Ⅺ和Ⅻ。
化合物Ⅺ IR(薄膜)cm-1.2928，2940，2864，1744，1472，1459，1402，1252，1160，1070，730，635.
化合物Ⅻ IR(薄膜)cm-1.3428，2944，2858，1738，1765，1468，1409，1245，1165，1065，728，635.
權(quán)利要求
1.選自式(i)、式(ii)和式(iii)化合物的化合物，
其中R為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或CO-R2，其中R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R1為H、CH3，或(CH2)m-CH3；n是一個(gè)2-10的整數(shù)，以及m是一個(gè)1-6的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是3，R1是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R是OCH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是3，R1是CH2CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R是OCH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R為CO-R2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(ⅱ)結(jié)構(gòu)的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中n是3，R1是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R是OCH3。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中n是3，R1是CH2CH3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是OCH3。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R為CO-R2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(ⅲ)結(jié)構(gòu)的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中n是3，R1是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R是H。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R是OCH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中n是3，R1是CH2CH3。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R是H。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R是OCH3。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R為CO-R2。
26.阻斷哺乳動(dòng)物中雄性激素受體部位的方法，該方法包含向所述哺乳動(dòng)物給藥一種組合物，該組合物含有一種有效劑量的選自式(ⅰ)、式(ⅱ)和式(ⅲ)化合物的化合物，
其中R為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或CO-R2，其中R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基;R1為H、CH3，或(CH2)m-CH3;n是一個(gè)2-10的整數(shù)，以及m是一個(gè)1-6的整數(shù)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中組合物適于局部給藥，并進(jìn)行局部施用。
28.權(quán)利要求26方法，其中組合物適于體內(nèi)給藥，并進(jìn)行體內(nèi)給藥。
29.權(quán)利要求26方法，其中組合物是對(duì)患有痤瘡的哺乳動(dòng)物給藥的。
30.權(quán)利要求26方法，其中組合物是對(duì)患有男性禿發(fā)的人體給藥的。
31.權(quán)利要求26方法，其中組合物是對(duì)患有瘢痕瘤的哺乳動(dòng)物給藥的。
32.權(quán)利要求26方法，其中組合物是對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的，目的是促進(jìn)彈性蛋白的合成。
33.權(quán)利要求26方法，其中組合物是對(duì)具有異物性乳房插入物的女性給藥的，目的是減少在插入物周?chē)纬傻某衫w維細(xì)胞囊。
34.權(quán)利要求26方法，其中組合物是進(jìn)行局部給藥的，目的是治療人體的起皺紋的皮膚。
35.一種控制具有雄性激素受體部位的微生物或真菌生長(zhǎng)的方法，其中所述雄性激素受體部位的阻斷控制微生物或真菌的生長(zhǎng)，該方法包含向所述微生物或真菌給藥一種組合物的步驟，該組合物包含一種有效劑量的式(ⅰ)、式(ⅱ)和式(ⅲ)化合物，
其中R為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或CO-R2，其中R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基;R1為H、CH3，或(CH2)m-CH3;n是一個(gè)2-10的整數(shù)，以及m是一個(gè)1-6的整數(shù)。
36.選自式(ⅰ)、式(ⅱ)或式(ⅲ)的組合物在治療下列疾病之一方面的應(yīng)用痤瘡、男性禿發(fā)、瘢痕瘤、起皺紋的皮膚、阿耳茨海默氏病、酵母菌感染、或骨關(guān)節(jié)炎;或在目的為降低在異物性乳房插入物周?chē)纬傻某衫w維細(xì)胞囊，或在目的為促進(jìn)彈性蛋白的合成方面的應(yīng)用。
其中R為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或CO-R2，其中R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基;R1為H、CH3，或(CH2)m-CH3;n是一個(gè)2-10的整數(shù)，以及m是一個(gè)1-6的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(i)、式(ii)和式(iii)的化合物，其中R為H、1—6個(gè)碳原子的烷基、或CO-R
文檔編號(hào)C07C49/753GK1091733SQ9311471
公開(kāi)日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月15日
發(fā)明者L·C·福特 申請(qǐng)人:宇宙制藥公司