專利名稱：制備1－取代－乙內(nèi)酰脲的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1-取代-乙內(nèi)酰脲的方法。
已知1-取代-乙內(nèi)酰脲被用作制備農(nóng)業(yè)化學(xué)品和藥物的有用的中間體(例如，U.S.4176189和U.S.5308853等等)。
期望得到制備1-取代-乙內(nèi)酰脲的進(jìn)一步的方法。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過下面所示的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈與氫氧化物反應(yīng)，可容易地制備下面所示的式I的1-取代-乙內(nèi)酰脲，也發(fā)現(xiàn)了一種制備N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈的方法，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明提供1.一種制備式I的1-取代-乙內(nèi)酰脲的方法
其中R1代表可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)，本方法包括下面的步驟(a)式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R1如上所定義，且R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，與選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的氫氧化物反應(yīng)，然后
(b)所得產(chǎn)物用酸處理；和2.一種制備式II’的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法
其中R11代表可以被取代的伯或仲烴基，而R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，其中包括在堿的存在下使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表上文定義的含義，與式IV化合物反應(yīng)R11-X其中R11代表上文定義的含義，且X代表一個鹵原子或式OSO2Y基團(tuán)，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基，3.式V的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，和R3代表氫原子或烷基。
對上文定義的制備式I的1-取代-乙內(nèi)酰脲的方法進(jìn)行了說明，該方法包括(a)上文定義的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈與選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的氫氧化物反應(yīng)，然后(b)所得產(chǎn)物用酸處理。
R1所代表的可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)沒有特別的限定，因為該取代基對反應(yīng)步驟(a)和(b)沒有不利的影響。
可以被取代的烴基例如包括，烷基(C1-C8烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等)，鏈烯基(C3-C8鏈烯基如2-丙烯基2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基 1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，鹵代鏈烯基(C3-C8鹵代鏈烯基如2-氯代-2-丙烯基，3-氯代-2-丙烯基，3，3-二氯-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，炔基(C3-C8炔基如2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基等)，可以被取代的苯甲基[可以被取代的C7-C12苯甲基如苯甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基(對-甲氧基苯基)甲基等]，可以被取代的苯基(苯基，對-甲苯基，對-氯苯基，對-甲氧基苯基等)。
可以被取代的雜環(huán)基包括可以被取代的吡啶基，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基等。
R2所代表的烷基包括C1-C8烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等。
R2所代表的可以被取代的苯甲基包括可以被取代的C7-C12苯甲基如苯甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基，(對-甲氧基苯基)甲基等。
式II化合物的例子包括N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-芐氧羰基氨基乙腈，N-丁基-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙烯基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-氯-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-氯-2-丙烯基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-芐基-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-苯基-N-甲氧羰基氨基乙腈和N-(2-吡啶基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，在這些化合物中，其中R3是烷基或氫原子的式V化合物是新化合物。
R3所代表的烷基包括C1-C4烷基如甲基，乙基等。
式V化合物的例子包括N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-芐氧羰基氨基乙腈，N-(1-甲基-2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(1-甲基-2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在氯化氫受體存在下使式IV的N-取代的氨基-乙腈R1-NH-CH2-CN其中R1如上文所定義，與式VII的氯代甲酸酯反應(yīng)Cl(C＝O)OR2其中R2如上文所定義(詳細(xì)說明例如參見，JP-A-50-105829)。
上文所使用的式IVN-取代的氨基-乙腈，例如可以通過Strecker合成來制備，在所述Strecker合成中，其中R1如上定義的式R1-NH2的胺與甲醛和HCN(或KCN或NaCN)反應(yīng)[詳細(xì)說明參見J.Am.Chem.Soc.，2865，(1959)；Justus Liebig’s Annalen，639，102，(1961)]。
步驟(a)中使用的氫氧化物選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物。
堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉，氫氧化鉀等，堿土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇，氫氧化鈣等。
所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的量以1摩爾式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎(chǔ)一般分別為0.8-1.5摩爾和0.4-0.75摩爾。
反應(yīng)一般在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，水，醇，如叔丁醇等，醚，如四氫呋喃，1，4-二惡烷，1，2-二甲氧乙烷等，芳香烴如苯，甲苯，氯苯等，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺等，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度通常是-10至80℃。反應(yīng)完全后的反應(yīng)溶液可以用在下面的步驟(b)中。
在步驟(b)中，使用的酸包括氯化氫氣體，鹽酸，硫酸等，所述酸的量是足以中和該溶液的，或者以步驟(a)中使用的1摩爾堿金屬氫氧化物為基礎(chǔ)，通常為大約1摩爾。
反應(yīng)溫度通常是-10至80℃。
反應(yīng)完全后例如可以濃縮反應(yīng)溶液，殘余物可以用一種溶劑如醇包括甲醇，乙醇等，乙腈，丙酮等萃取，過濾去除無機(jī)鹽并濃縮，或者可選擇的，濃縮且殘余物可以直接從水等溶劑中重結(jié)晶以分離所需要的式I1-取代-乙內(nèi)酰脲，如果需要，其可以通過重結(jié)晶或各種色譜進(jìn)一步純化。
這樣獲得的式I乙內(nèi)酰脲的例子包括1-丁基乙內(nèi)酰脲，1-(2-丙炔基)乙內(nèi)酰脲，1-(1-甲基-2-丙炔基)乙內(nèi)脲，1-(2-丙烯基)乙內(nèi)酰脲，1-(2-氯-2-丙烯基)乙內(nèi)酰脲，1-(3-氯-2-丙烯基)乙內(nèi)酰脲，和1-苯甲基乙內(nèi)酰脲。
式I化合物的其它具體的例子包括1-苯基乙內(nèi)酰脲，和1-(2-吡啶基)乙內(nèi)酰脲。
接著將說明制備上文所述的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法，包括在堿存在下使上文定義的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈與上文定義的式IV化合物反應(yīng)。
對式IV中R11所代表的可以被取代的伯或仲烴基沒有特別的限制，因為該基團(tuán)對反應(yīng)沒有不利的影響。
可以被取代的伯或仲烴基包括伯或仲烷基(C1-C8伯或仲烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等)，伯或仲鏈烯基(C3-C8伯或仲鏈烯基如2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，鹵代伯或仲鏈烯基(C3-C8鹵代伯或仲鏈烯基如2-氯代-2-丙烯基，3-氯代-2-丙烯基，3，3-二氯-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，伯或仲炔基(C3-C8伯或仲炔基如2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基等)，和可以被取代的苯甲基[可以被取代的C7-C12苯甲基如苯基甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基，(對-甲氧基苯基)甲基等]，式III化合物具體的例子包括N-甲氧羰基氨基乙腈，N-乙氧羰基氨基乙腈，和N-芐氧羰基氨基乙腈。
式IV中X所代表的鹵原子包括氯原子，溴原子和碘原子。
OSO2Y基團(tuán)中Y代表可以被取代的烷基或苯基。
Y所代表的烷基包括C1-C5烷基如甲基，乙基，丙基等，和可以取代的苯基包括苯基，對甲苯基，對氯苯基，對甲氧苯基等。
式IV化合物具體的例子包括1-溴代丁烷，3-溴代-1-丙炔，3-氯代-1-丙烯，2，3-二氯-1-丙烯，甲磺酸2-丙炔酯，對甲苯磺酸2-丙炔酯，甲磺酸1-甲基-2-丙炔酯，和芐基氯。
使用式IV化合物的量，以1摩爾式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎(chǔ)，通常是1-5摩爾。
堿金屬氫化物如氫化鈉等，堿土金屬氫化物如氫化鈣等，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀等，堿金屬烷氧化物(例如C1-C5烷氧化物)如叔丁醇鉀等可以用作堿。
反應(yīng)溫度通常是-30至80℃。
所述堿的量以1摩爾式II的N-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎(chǔ)一般為1.0-1.5摩爾。
反應(yīng)一般在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括醇，如叔丁醇等，醚，如四氫呋喃，1，4-二惡烷。1，2-二甲氧乙烷等，芳香烴如苯，甲苯，氯苯等，二甲基亞砜。N，N-二甲基甲酰胺等，或它們的混合物。
為了提高反應(yīng)的速度和產(chǎn)率，可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化叔丁基銨，氯化苯甲基三甲基銨等。
所述相轉(zhuǎn)移催化劑量以1摩爾式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物為基礎(chǔ)一般為0.05-1摩爾。
反應(yīng)完全后反應(yīng)溶液一般要經(jīng)過后處理，即與水混合，用與水不互溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯，甲苯等萃取，濃縮萃取液，分離得到所需要的式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈。
如果需要，分離的產(chǎn)物可以通過重結(jié)晶或各種色譜進(jìn)一步純化。
上面使用的式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在一種作為酸受體的堿存在下使式VII氯甲酸酯與氨基乙腈或市售的其硫酸鹽，硫酸氫鹽或鹽酸鹽反應(yīng)而容易地制備(參見Arnerican Cherncal Journal，35，54，(1906))。
例如式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在一種作為酸受體的堿存在下將式VII氯甲酸酯加入到氨基乙腈硫酸鹽、硫酸氫鹽或鹽酸鹽的水溶液中而容易制備(參見制備參考實施例1和2)。
氯甲酸酯的量以1摩爾氨基乙腈硫酸鹽或鹽酸鹽為基礎(chǔ)，通常為0.7-1.4摩爾。
將氨基乙腈硫酸鹽，硫酸氫鹽或鹽酸通常溶解于水中，加入堿。將水溶液調(diào)至pH4-9，優(yōu)選4-7，加入的堿的量根據(jù)堿的類型以1摩爾氨基乙腈硫酸鹽、硫酸氫鹽或鹽酸鹽為基礎(chǔ)，通常在0.01-0.5摩爾的范圍內(nèi)。
然后，控制水溶液pH在4-9，優(yōu)選4-7，逐漸加入式VII氯甲酸酯。
如果需要，通過在反應(yīng)溶液中設(shè)置pH計并通過手工或自動方式加入堿進(jìn)行控制來調(diào)節(jié)pH。
控制反應(yīng)溶液pH使用的堿包括無機(jī)堿。例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等。一般使用水溶液形式的堿。其濃度是10％-50％重量。
反應(yīng)通常在含水溶劑中進(jìn)行，可以向含水反應(yīng)溶液中加入惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃，乙腈等。
反應(yīng)溫度一般在-5至30℃范圍內(nèi)。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液通常用有機(jī)溶劑如甲苯，乙酸乙酯等萃取，濃縮萃取液分離到所需要的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物。
在該方法中優(yōu)選使用R2代表甲基或乙基的氯甲酸酯，因為這些化合物易得且有好的反應(yīng)性。
根據(jù)本發(fā)明，不用特殊的純化處理如蒸餾就可以以好的令人滿意的產(chǎn)率和純度獲得所期望的化合物。
實施例通過實施例可具體詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不應(yīng)該理解為它們是對本發(fā)明范圍的限制。在實施例中，％表示重量百分比。
在實施例1-10中，一些得到的產(chǎn)物通過面積百分比方法，使用氣相色譜(GC)，或者通過面積百分比方法或內(nèi)參比方法，使用液相色譜(LC)，來測定其純度。分析方法說明如下。
GC分析條件柱子0.25mm直徑，30m長度的TC-70柱(由GC科學(xué)制備)；載氣氦氣，5ml/分鐘；檢測器FID，250℃；分流比1/10；柱溫以10℃/分鐘的速度由45℃升至250℃，并保持在250℃(10分鐘)；面積百分比方法由所需產(chǎn)物的峰面積與除稀釋溶劑帶來的溶劑峰外的總的峰面積之比來計算。
LC分析的條件柱子6mm直徑，15cm長度的YMC-Pack C8A-212柱(YMC制備)；流動相用磷酸調(diào)節(jié)到pH3的5mM庚磺酸鈉/30mM磷酸二鈉和乙腈的91的混合物，1ml/分鐘，恒定組分方法；檢測器UV(200nm)；柱溫40℃；面積百分比方法由所需產(chǎn)物的峰面積與總的峰面積之比來計算(分析期是所需產(chǎn)物的兩次洗脫期)；內(nèi)參比方法向要分析的樣品中加入預(yù)測量的內(nèi)參比物后進(jìn)行測量，通過測定分離和純化的產(chǎn)物與內(nèi)參比(對羥基-苯乙酮)的檢測到的強(qiáng)度之比，并測定所需產(chǎn)物峰面積與內(nèi)參比峰面積之比來計算。
在下面的實施例中，純產(chǎn)率(％)以產(chǎn)物的純度為基礎(chǔ)來計算。
(步驟(a)和步驟(b)的實施例)實施例1向100ml四口燒瓶中加入10.0g水和10.0g(純度98％；0.064mol)的N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈，并在40℃水浴上加熱。然后，在0.1小時內(nèi)向其中滴加5.5g(0.066mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在40℃水浴中反應(yīng)3小時。反應(yīng)進(jìn)行時反應(yīng)體系由兩相(上相水；下相N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變?yōu)榫鶆蛳唷７磻?yīng)完全后，混合物冷卻至大約30℃，并用7.4g35％鹽酸水溶液中和，其間結(jié)晶從溶液中沉淀出來。減壓下將混合物濃縮至干。殘余物與乙腈混合，混合物被攪拌并過濾以去除無機(jī)鹽。濾液用硅膠柱處理得到6.46g(純度87％，LC內(nèi)參比方法)淺黃色固體狀的1-(2-丙炔基)乙內(nèi)酰脲。
純產(chǎn)率62％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.35(1H，t，J＝2.5Hz)，4.03(2H，s)，4.21(2H，d，J＝2.5Hz)，8.7(1 H，br.s)mp127至129℃實施例2向100ml四口燒瓶中加入25.2g二惡烷，和2.66g氫氧化鉀(含量85％；0.040mol)，室溫下向其中滴加6.76g(純度90％；0.037mol)N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基-乙腈和19.6g水，接著，混合物在室溫下反應(yīng)20小時。反應(yīng)完全后，混合物用5.4g 35％鹽酸水溶液在室溫下中和，其間結(jié)晶從溶液中沉淀出來。減壓下將混合物濃縮至干。殘余物與10.7g水混合，將溫度升高至大約60℃而溶解。然后將溶液逐漸冷卻至5℃，過濾，收集沉淀的結(jié)晶，洗滌，得到2.86g(純度90％，LC內(nèi)參比方法)淺黃色固體1-(2-丙炔基)乙內(nèi)酰脲。
純產(chǎn)率51％。
實施例3向100ml四口燒瓶中加入15.0g水和15.0g(純度90％；0.072mol)N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈，在40℃水浴上加熱。然后，在0.1小時內(nèi)向其中滴加6.7g(0.080mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在40℃水浴中反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)進(jìn)行時，反應(yīng)體系由兩相(上相水；下相N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變?yōu)榫鶆蛳?。反?yīng)完全后，混合物用8.4g35％鹽酸水溶液中和。減壓下將混合物濃縮至干。殘余物與乙腈混合，混合物被攪拌并過濾以去除無機(jī)鹽，將濾液減壓下濃縮至干。殘余物與70g水混合，將溫度升高至大約60℃溶解，然后溶液逐漸冷卻至室溫，過濾，收集沉淀的結(jié)晶，洗滌，得到4.78g(純度90％，面積百分比方法)淺黃色固體1-(2-氯代-2-丙烯基)乙內(nèi)酰脲。
純產(chǎn)率37％1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)3.96(2H，s)，4.17(2H，br.s)，5.44(2H，br.s)，9.2(1H，br.s)mp117至119℃實施例4向100ml四口燒瓶中加入5.9g水和8.5g(假設(shè)純度是100％時是0.030mol)N-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈，在50℃水浴上加熱。然后，在0.1小時內(nèi)向其中滴加2.5g(0.030mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在50℃水浴中反應(yīng)2小時。反應(yīng)進(jìn)行時反應(yīng)體系由兩相(上相水下相N-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變?yōu)榫鶆蛳?。反?yīng)完全后，混合物用3.7g35％鹽酸水溶液中和，其間結(jié)晶從溶液中沉淀出來?；旌衔锱c15.5g水混合，將溫度升至大約75℃溶解。然后使溶液逐漸冷卻至室溫，過濾收集沉淀出的淺黃色固體，并用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到5.30g白色固體1-[(4-溴代苯基)甲基]乙內(nèi)酰脲，1H-NMR測定實際上是純的。
1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)3.79(2H，s)，4.49(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，9.2(1H，br.s)mp150至154℃
實施例5向500ml四口燒瓶中加入20.2g(0.505mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護(hù)下加入大約40g己烷。并傾析去除己烷。重復(fù)操作兩次。然后加入139.4g四氫呋喃，在冰-水浴中冷卻時，在1.5小時內(nèi)滴加溶于150.7g四氫呋喃中的52.2g(0.457mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液?；旌衔锷潦覝夭⒎磻?yīng)1小時。然后，在1.5小時內(nèi)室溫下向其中滴加59.7g(0.502mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應(yīng)14小時后，加入3.1g(0.010mol)溴化四丁基銨，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行另外7小時。反應(yīng)完全后，加入98.2g水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用活性炭處理并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到65.9g(純度98％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產(chǎn)率84％1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)2.40(1H，t，J＝2.5Hz)，3.74(3H，s)，4.24(2H，br.s)，4.35(2H，br.s)折射率nD=1.4620(27.5℃)實施例6向200ml四口燒瓶中加入14.9g(0.108mol)碳酸鉀，69.9gN，N-二甲基甲酰胺，和11.2g(0.098mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈，并在室溫下在1.5小時內(nèi)向其中滴加12.8g(0.108mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應(yīng)23小時后在65℃反應(yīng)8小時。然后加入80.0g甲苯和280.0g水使相分離。水相用甲苯萃取。合并的有機(jī)相用活性炭處理，用水進(jìn)一步洗滌，并濃縮得到5.7g(純度75％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產(chǎn)率29％實施例7向500ml四口燒瓶中加入17.2g(0.430mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護(hù)下加入大約30g己烷。并傾析去除己烷。重復(fù)操作兩次。然后加入115.4g甲苯，在冰-水浴中冷卻時，在0.8小時內(nèi)滴加溶于115.4g四氫呋喃中的40.0g(0.350mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，混合物升至室溫并反應(yīng)4.8小時。然后，在1.5小時內(nèi)室溫下向其滴加3.3g(0.010mol)溴化四丁基銨，接著滴加溶于41.9g甲苯中的47.2g(0.352mol)甲磺酸2-丙炔酯。使混合物在室溫下反應(yīng)17小時。反應(yīng)完全后，加入100ml水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到50.0g(純度；89％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產(chǎn)率84％實施例8向500ml四口燒瓶中加入17.2g(0.430mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護(hù)下加入大約30g己烷。并傾析去除己烷。重復(fù)操作兩次，然后加入115.4g四氫呋喃，伴隨在冰-水浴中冷卻，在1.8小時內(nèi)滴加溶于115.4g四氫呋喃中的38.5g(0.300mol)N-乙氧羰基氨基-乙腈溶液，混合物升至室溫并反應(yīng)0.5小時。然后，在0.5小時內(nèi)室溫下向其中滴加57.1g(0.480mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應(yīng)3.5小時后，加入1.8g(0.006mol)溴化四丁基銨，反應(yīng)再繼續(xù)21小時。反應(yīng)完全后，加入100ml水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到41.3g(純度90％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產(chǎn)率75％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(1H，t，J＝2.4Hz)，4.21(2H，q.J＝7.1Hz)，4.22(2H，br.s)4.32(2H，br.s)折光率nD1.4567(27.5℃)實施例9向1000ml四口燒瓶中加入20.7g(0.517mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護(hù)下加入大約60g己烷。并傾析去除己烷。重復(fù)操作兩次。然后加入101.3g四氫呋喃，在1.5小時內(nèi)室溫下滴加溶于140.3g四氫呋喃中的55.2g(0.484mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，使混合物反應(yīng)1.8小時后，加入3.9g(0.012mol)溴化四丁基銨，并接著在0.5小時內(nèi)在室溫下滴加70.5g(0.635mol)2，3-二氯-1-丙烯?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)21.7小時，加入0.8g乙醇使過量的氫化鈉失活。然后加入200ml水和乙醚使相分離。有機(jī)相用水洗滌，用活性炭處理并濃縮。得到63.6g(純度90％，GC面積百分比方法)N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產(chǎn)率62％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)3.79(3H，s)，4.18(2H，br.s)，4.26(2H，br.s)，5.43(2H，s)折光率nD1.4761(28.0℃)實施例10向200ml四口燒瓶中加入1.8g(0.045mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)和10.1g四氫呋喃，并向其中加入兩滴乙醇。然后在1.7小時內(nèi)滴加溶于10.8g四氫呋喃中的5.0g(0.044mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，使混合物反應(yīng)1.8小時后，在0.9小時內(nèi)室溫下向其中加入溶于15.0g四氫呋喃中的9.8g(0.039mol)對溴代芐基溴。繼續(xù)反應(yīng)43小時后，加入20ml水和40ml乙酸乙酯使相分離。水相用40ml乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并濃縮。殘余物用10ml己烷處理充分?jǐn)嚢瑁瞥鲇袡C(jī)層。濃縮殘余物得到10.8gN-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。其通過1H-NMR分析實際上純的。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)3.84(3H，s)，4.11(2H，br.s)，4.56(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)折光率nD1.5451(29.0℃)下面詳細(xì)說明其中R2是甲基或乙基的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物的制備實施例。在下面的條件下進(jìn)行氣相色譜(面積百分比方法)而測得產(chǎn)物的純度，純產(chǎn)率通過粗產(chǎn)物產(chǎn)率乘以所述純度而計算。
儀器shimadzu-GC-9A柱子裝有XE-60的1.6m玻璃柱入口溫度250℃柱溫在100℃保持3分鐘，以5℃/分鐘升至200℃，并在此溫度下保持20分鐘檢測器溫度250℃載體氣體N2，流速60ml/分鐘檢測FID制備參考實施例1使氨基乙腈硫酸鹽(H2NCH2CN.1/2H2SO4，121.5g1.156mol)溶解于水(230.9g)中，并將溶液冷卻至0-5℃，加入少量30％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至5-7，攪拌下保持pH5至7，在0至5℃在2小時內(nèi)連續(xù)滴加氯甲酸乙酯(108.5g，1.00ml)和30％氫氧化鈉水溶液。如果需要，通過加入30％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌2小時，30％氫氧化鈉水溶液的總量是294.3g.反應(yīng)混合物用甲苯萃取三次(485ml)。甲苯層用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)甲苯，并將殘余物冷卻至室溫，得到晶體(124.7g，0.968mol)N-氰基甲基氨基甲酸乙酯。
純產(chǎn)率97％；純度99.5％M.P.49.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)5.60(br.s，1H)4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1，3H)制備參考實施例2將氨基乙腈硫酸鹽(211.0g，2.01mol)溶解于水(280.7g)中，并在10-20℃，加入7.6g48％氫氧化鈉水溶液將PH調(diào)至4-5，攪拌下保持pH4-5在10-25℃在8小時內(nèi)連續(xù)滴加氯甲酸甲酯(198.9g，2.105mol)和48％氫氧化鈉水溶液，如果需要，通過加入48％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌1小時。48％氫氧化鈉水溶液的總量是346.6g。反應(yīng)混合物用甲苯(150g)和乙酸乙酯(150g)混合溶劑萃取。蒸發(fā)甲苯和乙酸乙酯，并將殘余物冷卻至室溫，得到晶體(210.4g，1.835mol)N-氰基甲基氨基甲酸甲酯。
純產(chǎn)率91％；純度99.5％M.P.49.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)5.60(br.s，1H)4.12(d，J＝6.0Hz，2H)， 3.75(s，3H)制備參考實施例3
將氨基乙腈鹽酸鹽(84.0g，0.907mol)溶解于水(98.2g)中，在5-10℃加入12.0g48％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至4-5。攪拌下保持pH4-5在5-15℃在2小時內(nèi)連續(xù)滴加氯甲酸甲酯(94.4g，1.00mol)和48％氫氧化鈉水溶液，如果需要，通過加入48％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌1小時。48％氫氧化鈉水溶液的總量是155.0g。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和水(30ml)，過濾去除反應(yīng)中沉淀出的結(jié)晶(氯化鈉)，分離乙酸乙酯層，含水層用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。從合并的乙酸乙酯層中去除乙酸乙酯，并將殘余物冷卻至室溫，得到晶體(98.9g，0.835mol)N-氰基甲基氨基甲酸甲酯。純產(chǎn)率95％，純度99.5％。
權(quán)利要求
1.一種制備式I1-取代-乙內(nèi)酰脲的方法
其中R1代表可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)，包括下面的步驟(a)式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R1如上所定義，且R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，與選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的氫氧化物反應(yīng)，然后(b)用酸處理所得產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是可以取代的烷基，鏈烯基，鹵代的鏈烯基，炔基，苯甲基，或可以取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表可以取代的伯或仲烴基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，包括在堿的存在下使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表可以取代的烷基或苯甲基，與式IV化合物反應(yīng)R1-X其中R1代表權(quán)利要求4中定義的含義，且X代表一個鹵原子或式OSO2Y基團(tuán)，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基，得到其中R1和R2如上所定義的式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈，并且進(jìn)一步使N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈進(jìn)行步驟(a)和(b)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中的堿是氫化鈉。
8.根據(jù)一種制備式II’的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法
其中R11代表可以被取代的伯或仲烴基，而R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，包括使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表上文定義的含義，與式IV化合物反應(yīng)R11-X其中R11代表上文定義的含義，且X代表一個鹵原子或式OSO2Y基團(tuán)，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的堿是氫化鈉。
10.式V的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈化合物
其中R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，和R3代表氫原子或烷基。
11.權(quán)利要求10的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈化合物，其中R2代表烷基或苯甲基，而R3代表氫原子。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式Ⅰ的1－取代－乙丙酰脲的方法,其中R
文檔編號C07C271/22GK1172804SQ9711486
公開日1998年2月11日 申請日期1997年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月24日
發(fā)明者永富利雄, 橫井重喜, 山田好美 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社