專利名稱：N－(4－芳基－噻唑－2－基)－磺胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式磺胺衍生物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途
其中R代表低級烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或噻吩基，其選擇性被一個或多個低級烷基、低級烷氧基、低級烷基-羰基-氨基、鹵素、環(huán)烷基、硝基、氨基、亞甲二氧基、苯氧基或芐氧基取代基所取代，芳環(huán)也可被硝基、鹵素或氨基取代；R1-R4代表氫、鹵素、羥基、低級烷基、硝基、氰基、氨基、低級烷氧基、芐氧基、三氟甲基或苯基，其選擇性被一個或多個低級烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，其中R1和R2或R2和R3一起可形成一個可選擇性被鹵素、三氟甲基、硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的苯環(huán)。
很久前2-噻唑基-磺胺已為已知。US2611770描述了例如N-(2-噻唑基)-2-羥基嘧啶-5-磺胺作為抗病毒疾病或由于微生物引起的疾病的活性化合物。
EP569193描述了具有內(nèi)皮素拮抗活性的異惡唑基-磺胺用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
WO94/27979專利說明書中描述了含有不同雜環(huán)的磺胺衍生物，其具有內(nèi)皮素拮抗活性。
許多具有抗真菌活性的特定2-芳基亞磺酰氨基-4-氟芳基噻唑描述在農(nóng)業(yè)生物化學(xué)40(6)，1129-1135，1976。
Jour.Indian Chem.Soc.，Vol.39，No.2，1962描述了許多具有殺蟲活性的特殊噻唑基-磺胺。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了式I的2-噻唑基-磺胺及其鹽具有意外高的犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑活性。犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑單獨或與犬尿氨酸或色氨酸一起可用于治療所有與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生的疾病。這些疾病不僅包括神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
而且，已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗菌活性，例如抗金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌。這使得這些化合物特別引人注意，因為在某些類型的疾病如由于AIDS癡呆綜合癥引發(fā)的細菌性腦膜炎或感染中使用兩倍量化合物是有益的。
本發(fā)明的目的是通式I化合物及其可藥用鹽在控制或防止上述疾病及制備相應(yīng)藥物中的用途、通式I的新化合物及其鹽用作治療活性物質(zhì)、生產(chǎn)該新化合物及其鹽的方法以及含有通式I化合物或鹽及生產(chǎn)相應(yīng)藥物的方法。
當(dāng)通式I化合物用于控制或預(yù)防上述類型疾病時，優(yōu)選其中R代表4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2-萘基且R1-R4代表氫、氟、硝基或三氟甲基或者R2和R3一起形成苯環(huán)的那些化合物。
以下是優(yōu)選化合物的實例4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺，N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語“低級”是指1-7，優(yōu)選1-4個碳原子。
術(shù)語“烷氧基”是指上述定義下通過氧原子鍵合的烷基。
本發(fā)明所用術(shù)語“離去基團”優(yōu)選包括金屬-烷基例如三丁基錫或金屬鹵化物基團如氯化鋅基團或硼酸基團。
“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
在通式I范圍內(nèi)的新化合物，即通式IA-IE化合物及其鹽也是本發(fā)明的目的
其中R1-R4代表如前含義，R5是氫原子或低級烷基，R6是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基或芐基，n是0或1，其中R5和R6一起可形成亞甲二氧基，前提是R5和R6不同時為氫；
其中R7-R9是氫、鹵素、低級烷氧基或4-硝基-苯氧基，前提是至少一個R7-R9是鹵素；
其中R10是氨基或-NHCOR12，R12是低級烷基，R1、R3和R4如前含義并且R11表示氫、羥基、硝基、氰基、氨基，三氟甲基、芐氧基或苯基，其選擇性被一個或多個低級烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，R11和R3一起可形成一個苯環(huán)；
其中R1-R4和R12如前含義；
其中R1-R4和R12如前含義。
通式I新化合物可如下制備a)將以下化合物
與式R-SO2X(III)適當(dāng)磺酰鹵化物反應(yīng)，其中R和R1-R4如前定義，X表示鹵素，b)將保護基從下式
其中R1-R4如前定義，R13表示磺酰胺保護基，c)將下式化合物
其中R如前定義，與下式的適當(dāng)化合物反應(yīng)而得通式I噻唑衍生物，
其中R1-R4和X如前定義，或者d)將通式IV的適當(dāng)化合物，其中R2或R3表示溴或碘且R1和/或R4不是溴或碘，與下式化合物反應(yīng)
其中L表示適當(dāng)離去基團，R14可相同或不同，表示低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基，e)將其中R表示被低級烷基-羰基-氨基取代的苯基并且R1-R4如前定義的通式I化合物水解成其中R表示被氨基取代的苯基的通式I化合物，和f)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
按照方法a)，用相應(yīng)的通式III磺酰基鹵化物處理通式I化合物并在吡啶存在下攪拌數(shù)小時。
以下是特別適用的磺?；u化物對甲苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、苯并[1，3]二氧-5-磺酰氯、5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯、3，5-二氯-4-硝基苯氧基-苯甲酰氯、萘基-2-磺酰氯、4-環(huán)己基-苯磺酰氯、4-異丙基-苯磺酰氯、4-乙酰氨基-苯磺酰氯、3，4-二甲氧基-苯磺酰氯、5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯、丁磺酰氯等。
按照方法b)，將通式IV化合物脫保護。適當(dāng)?shù)谋Ｗo基及其消除方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的，當(dāng)然，優(yōu)選的保護基是那些可通過在所述條件下通式IV化合物中其它結(jié)構(gòu)元素不受影響的方法消除。所有已知的磺胺保護基都適用作該磺胺保護基優(yōu)選甲氧基亞甲基(MOM)。酸性范圍可影響消除，例如可通過加入鹽酸。
方法c)，其中通式V化合物和通式VI化合物一起反應(yīng)形成噻唑環(huán)，該方法代表另一生產(chǎn)通式化合物的方法。方便起見，將溶于醇例如乙醇的適當(dāng)取代的磺?；螂寤衔镉眠m當(dāng)2-鹵代-1-苯基-1-乙酮化合物處理，將反應(yīng)混合物沸騰少許時間。
按照方法d)，將通式IV化合物與通式VII化合物反應(yīng)。方便起見，反應(yīng)在催化劑存在下進行，例如四(三苯膦)鈀和氯化鋰及芳基金屬化合物如在碳酸鉀存在下的苯基硼酸。甲苯適用作溶劑。如此得到其中R2是選擇性被一個或多個低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基取代的苯基的通式I化合物。
本發(fā)明方法f)的成鹽反應(yīng)是按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉和常用的方法進行的。通式I堿性化合物可轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽，例如用氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、檸檬酸、對甲苯磺酸等。通式I酸性化合物可用適當(dāng)堿形成可藥用鹽，例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，或者堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽。
制備通式I化合物所需的起始物式II、III、IV、V、VI和VII都是已知化合物或者可通過已知方法制備而得。這些方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的。另外，一些中間體的制備描述在實施例52-65中。
方案1表示通式II化合物的制備。
方案1
在此方案中，R1-R4如前定義，X代表鹵素。
如前所述，通式I的磺胺衍生物具有有益的藥理特性，因此它們適用于控制或預(yù)防與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
犬尿酸和喹啉酸，它們是色氨酸經(jīng)犬尿氨酸降解途徑的兩個體內(nèi)特異物質(zhì)，其影響了谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)結(jié)合位點。這兩種物質(zhì)的組織水平改變與神經(jīng)疾病和精神病有關(guān)。喹啉酸是強神經(jīng)毒性的，而犬尿酸具有神經(jīng)保護活性。犬尿氨酸-3-單氧化酶〔犬尿氨酸-3-羥化酶〕負責(zé)色氨酸降解途徑中犬尿氨酸轉(zhuǎn)化為3-羥基犬尿氨酸，其為喹啉酸前體。這一酶的抑制劑一方面可降低神經(jīng)毒素喹啉酸的形成，另一方面通過抑制介導(dǎo)的犬尿氨酸利用率增加可增加具有神經(jīng)保護作用的犬尿酸形成。
本發(fā)明的化合物具有如犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑一樣比已知抑制劑例如間硝基苯甲酰基丙氨酸、3，4-二氯-苯甲?；彼岷?或煙丙氨酸更高的活性。本發(fā)明化合物對嚙齒動物在腹膜內(nèi)注射后及口服給藥后都是有效的。體外及離體測定犬尿氨酸-3-羥化酶本發(fā)明化合物的犬尿氨酸-3-羥化酶抑制活性可用標(biāo)準方法體外及離體測試。待測制劑在如下試驗中檢測，其基于J.B.Erickson，E.M.Flanagan，S.Russo和J.F.Reinhard[Anal.Biochem.1992，205257-262]中公開的方法。體外酶源是未處理大鼠腎線粒體制劑，其置于比率為1∶70(重量/體積)含有EGTA的磷酸鉀緩沖液中，使用前保持在-80℃的冷凍狀態(tài)。體外測定的酶試驗不同于下述的離體測定，其用上述線粒體制劑替代組織勻漿作為酶源，同時在37℃酶與待測物質(zhì)預(yù)孵育15分鐘。離體將待測物質(zhì)以30umol/kg的劑量口服給予體重為100-140克的雄性大鼠。斷頭處死動物2小時后，除去動物的腎和部分肝臟，使用前于-80℃冷凍。為了測量酶活性，將該器官在含有TRIS/HCL，pH7.4和PMSF的蔗糖(比率1∶10，重量/體積)中均化。酶活性的測量典型的方法是在適當(dāng)大小的孵育管或微低板上進行的-25微升適當(dāng)濃度(體外)或勻化緩沖液(離體)的待測物質(zhì)-25微升含有0.4單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的磷酸鉀緩沖液0.2M-25微升線粒體制劑(體外)或者腎或肝勻漿(離體)-預(yù)孵育37℃15分鐘(僅在體外)-25微升含有L-3H-3-犬尿氨酸(0.1μCi)100μmol、氯化鎂4mmol、NADPH200μmmol、葡萄糖-6-磷酸3mmol(濃度數(shù)據(jù)為終濃度)的底物L(fēng)-犬尿氨酸-孵育37℃在振搖器上10分鐘(體外)或2分鐘(離體)-150微升10％活性炭(Norit A)的水懸浮液(為了除去未反應(yīng)的標(biāo)記底物)-振搖約一分鐘-在4000轉(zhuǎn)/分鐘離心4分鐘-將50微升不含炭的上清液轉(zhuǎn)移到計數(shù)容器中-加入150微升適當(dāng)閃爍劑來計數(shù)含氚水的放射性，這是測定存在酶活性的方法。
IC50值是由測試物導(dǎo)致的體外酶抑制強度測試值。它是50％抑制酶活性的測試物濃度。
ED50值(未完成)或者是給予單一劑量后的百分抑制是由測試物導(dǎo)致的離體酶抑制強度值。ED50值是可導(dǎo)致研究組織勻漿中50％酶抑制的測試物劑量。
從以下表可明顯看出，兩個選定化合物的抗菌活性可與已知抗菌化合物新諾明(SMZ)相比。而且，也可與甲氧芐定(TMP)相比
抗菌活性的測定方法通過微稀釋法測定最小抑制濃度(MIC ug/ml)，其中使用Isosensotest肉湯(Oxoid)，并且補充3％的含鏈球菌和利斯特菌屬的馬血。培養(yǎng)量約為5×105CFU/ml。在37℃培養(yǎng)18小時后，在650nm評價板。與對照相比，測定MIC為導(dǎo)致≥80％生長抑制的活性物質(zhì)最低濃度。
通式I化合物及其可藥用鹽可以例如藥物制劑形式用作藥物。該藥物制劑可口服給藥，例如片劑、包衣片、糖錠、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑形式。但是也可直腸給藥，例如栓劑形式，或者非腸道給藥，例如注射溶液形式。
通式I化合物及其可藥用鹽可與藥學(xué)惰性的無機或有機載體生產(chǎn)藥物制劑?？墒褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為如片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；取決于活性成分的特性，通常在軟明膠膠囊中不需要載體。生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)載體有如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。佐劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可作為通式I化合物水溶性鹽的注射水溶液，但通常是不必要的。栓劑的適當(dāng)載體有如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
這些藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧劑。還可含有其它治療有效的物質(zhì)。
如前所述，含有通式I新化合物或其可藥用鹽及治療惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的一個目的，而且制備含有使通式I新化合物或其可藥用鹽(如果需要，及一種或多種其它治療有效的物質(zhì))與一種或多種治療惰性載體制成蓋侖給藥制劑的藥物生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然應(yīng)適合特殊病例中的個體需要。一般來說，如果靜脈內(nèi)給藥時，每日約1毫克至1000毫克的劑量是合適的。
以最寬的方面而言，本發(fā)明的目的正如前所述是通式I化合物及其可藥用鹽作為在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途。
以下實施例更詳細的闡明本發(fā)明，但不是以任何方式限定本發(fā)明。
實施例1N-[4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺在26克4-苯磺?；螂宓?25毫升乙醇溶液中加入25.9克2-溴-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-乙酮，于室溫放置3天，然后沸騰少許。在真空中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后分配在水和乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯提取一次，合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在500克Kieselgel60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從50％乙醇中重結(jié)晶而得10.1克N-[4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的無色晶體。
熔點168-170℃(分解)。實施例2N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈和0.52克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從80毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.35克N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點＞250℃實施例34-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.42克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于10毫升乙醇和10毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.35克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點187-189℃實施例4N-[4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.27克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在40克Kieselgel 60上進行色譜，乙醚/己烷(2∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得0.35克N-[4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的無色晶體。
熔點152-155℃(分解)。實施例5N-[4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.23克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和15毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從50毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.33克N-[4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點158-161℃實施例6N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.33克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在35克Kieselgel 60上進行色譜，乙醚為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入2N氫氧化鈉溶液溶于40毫升50％乙醇中，在pH6用2N鹽酸沉淀。得到0.4克N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點85-87℃(分解)實施例7N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.5克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于熱的20毫升乙醇和50毫升水混合物中。冷卻分離得到0.06克N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺米色晶體。
熔點94-96℃實施例84-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.44克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.31克4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點157-159℃實施例94-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.45克4-氯苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.43克4-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點195-197℃實施例103，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.52克3，4-二氯苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從80毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.39克3，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點189-191℃實施例11苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.52克苯并[1，3]-二氯基-5-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從100毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.30克苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點221-224℃實施例125-異丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.46克5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.31克5-異丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點208-210℃實施例133，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.26克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.42克3，5-二氯-4-硝基苯氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于50毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從50毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.11克3，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點＞250℃實施例14N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.3克4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.22克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于熱的20毫升乙醇和30毫升水混合物中。冷卻分離得到0.05克N-[4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點237-239℃實施例15N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將4.0克4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和2.5克對甲苯磺酰氯的混合物與15毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入180毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并在100克Kieselgel 60上進行色譜，乙醚/己烷/二氯甲烷(1∶1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物從60％乙醇中重結(jié)晶兩次。冷卻分離得到0.8克N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點227-230℃實施例16N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.21克苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物，用活性炭再次處理。再用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從10毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.06克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點141-142℃實施例174-環(huán)己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.46克4-環(huán)己基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，分離有機相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物。加入20毫升乙醇，沸騰混合物并濾除不溶物。冷卻分離晶體，從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.15克4-環(huán)己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶體。
熔點180-182℃實施例184-異丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.36克4-異丙基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，分離有機相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物。將混合物與0.5克活性炭沸騰，濾除活性炭和不溶成分。冷卻分離晶體，從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.17克4-異丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點144-145℃實施例194-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.35克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物在60克Kieselgel 60上進行色譜，乙醚/乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物用20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物浸提。用濃鹽酸中和濾液分離產(chǎn)物。從50毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.10克4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點＞250℃實施例20N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克4-乙酰氨基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離到0.60克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺黃色晶體。
熔點＞250℃實施例213，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克3，4-二甲氧基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，分離有機相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物，用活性炭再次處理。再用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從25毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.12克3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點185℃實施例225-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克5-叔丁基噻吩-2-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物在50克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后并反復(fù)沸騰分離得0.20克5-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點176-178℃實施例23N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.37克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從30毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.24克N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺米色晶體。
熔點85-88℃(分解)實施例244-甲基-N-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.42克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.23克4-甲基-N-[4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點157-159℃實施例254-甲基-N-[4-(4-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.39克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用50毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.46克4-甲基-N-[4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點186-189℃實施例264-甲基-N-[4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.47克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升lN鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和并沸騰，冷卻分離得0.58克4-甲基-N-[4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點172-174℃實施例274-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將0.5克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從60毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.46克4-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點196-197℃實施例28N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.50克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而得0.33克N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點205-206℃實施例29N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.32克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而得0.50克N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點218-219℃實施例30N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.31克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離而得0.40克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點199-200℃實施例314-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.47克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基-氨磺酰]-苯基}-乙酰胺懸浮在10毫升6N鹽酸中并加熱至沸騰過夜。冷卻后的混合物用35毫升2N氫氧化鈉溶液處理。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從50毫升40％乙醇中重結(jié)晶而得0.16克4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點191-193℃實施例32N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.30克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.3克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.36克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點136-140℃實施例334-芐氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.51克4-苯基甲氧基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中。用乙酸乙酯提取混合物三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不合溶劑。將殘余物與30毫升乙酸乙酯沸騰，濾除不溶成分，將溶液與20毫升己烷沸騰。冷卻分離得0.5克4-芐氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶體。
熔點214-216℃實施例34N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.35克苯甲磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于25毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物并用乙酸乙酯提取含水殘余物兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在30克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分。將殘余物從5毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得60毫克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺無色晶體。
熔點219-221℃實施例35N-[4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.31克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得無定形產(chǎn)物。將殘余物在70克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液，濃縮含有產(chǎn)物的部分。從50％乙醇中重結(jié)晶而得0.22克N-[4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點197-199℃實施例36N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.38克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點165-167℃實施例37N-[4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.29克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌2小時。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯將含水殘余物提取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在60克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得0.28克N-[4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色無定形固體。NMR(CDCl3)ppm10.5(bs，1H)，7.83(d，2H)，7.48(＂d＂，1H)，7.34(m，6H)7.25(d，2H)，7.03(＂t＂，2H)，6.59(s，1H)，5.26(s，2H)，2.40(s，3H).實施例38N-[4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將3.0克4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和1.8克對甲苯磺酰氯的混合物與12毫升吡啶攪拌2小時。將所得紅色懸浮液倒入100毫升2N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于120毫升乙醇和120毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入2.4克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯將含水殘余物提取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在300克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得2.2克N-[4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色無定形固體。NMR(CDCl3)ppm9.6(bs，1H)，7.85(d，2H)，7.36(m，6H)7.24(d，2H)，7.01(m，3H)，6.50(s，1H)，5.08(s，2H)，2.39(s，3H).實施例39N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將1.5克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺的150毫升甲醇和70毫升乙酸乙酯溶液在加入0.15克在活性炭上的鈀(10％)后于室溫氫化。濾除催化劑，濃縮濾液。從乙酸乙酯/己烷(1∶1)結(jié)晶而得1.1克N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色固體。
熔點180-182℃實施例40N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺將0.29克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的6毫升四氫呋喃溶液在加入1.5毫升6N鹽酸后于室溫攪拌6小時。將反應(yīng)混合物加到40毫升水中，用乙酸乙酯提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。從10毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得120毫克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點153-155℃實施例41N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.33克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從30毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.26克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點112℃分解實施例424-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.38克4-乙酰氨基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中并在室溫攪拌30分鐘。將分離后的固體溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。將用濃鹽酸中和分離得的產(chǎn)物，4-乙酰氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺，懸浮在9毫升6N鹽酸中并沸騰36小時。冷卻混合物，用30毫升乙醇處理并用2N氫氧化鈉溶液中和。將產(chǎn)物從20毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.21克4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點150-152℃實施例43N-[4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.29克對甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌4小時。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.7克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，將殘余物在100克Kieselgel 60上進行色譜，乙醚為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.22克N-[4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點166-167℃實施例444-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將0.5克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物溶于25毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從10毫升乙酸乙酯和15毫升正己烷中重結(jié)晶而得0.19克4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點163-165℃實施例45N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.24克N-(氨基硫氧甲基)-4-甲基-苯磺酰胺氫溴酸鹽和0.2克2-溴-1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)乙酮的混合物溶于5毫升乙醇中并在回流下沸騰1小時。冷卻下分離而得0.26克N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺紅色晶體。
熔點252-254℃(分解)實施例463，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.38克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，將殘余物在40克Kieselgel 60上進行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從15毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.16克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點123-125℃實施例473-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將5.0克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和5.2克3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與20毫升吡啶攪拌3小時。將所得紅色懸浮液倒入300毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于300毫升乙醇和200毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入4.5克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離得4.4克3-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點200-202℃實施例48N-[4-(3-羥基-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將50毫克氫化鈉(60％)加到0.5克N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的5毫升二甲基甲酰胺溶液中。于室溫攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物在60克Kieselgel 60上進行色譜，二氯甲烷/丙酮/甲酸(90∶10∶2.5)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，與20毫升乙醚沸騰后得到0.17克N-[4-(3-羥基-4-甲氧基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺橙色晶體。
熔點210-212℃實施例493，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與30毫升吡啶攪拌18小時。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中。將分離的固體溶于400毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入8克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯回收殘余物，硫酸鎂干燥并濃縮。從200毫升乙酸乙酯中結(jié)晶而得11.5克3，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點132-133℃實施例503，4-二甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與40毫升吡啶攪拌18小時。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。將殘余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，從乙醇/水中重結(jié)晶分離得到11.1克3，4-二甲基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點114-117℃實施例514-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和7.4克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與40毫升吡啶攪拌16小時。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯回收，以硫酸鎂干燥并濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶一次而得10.2克4-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點98-100℃實施例523-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈將16.9克3-溴乙酰基-芐腈置于50毫升甲醇中，用8克硫脲于室溫處理。將混合物沸騰21/2小時，然后邊緩慢攪拌邊冷卻至0℃。濾除以鹽形式分離得的產(chǎn)物，加入100毫升2N氫氧化鈉溶液而轉(zhuǎn)化為堿。用700毫升二氯甲烷提取含水懸浮液，有機相用硫酸鎂干燥。濃縮而得9.6克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈。
熔點195-198℃實施例534-環(huán)己基-苯磺酰氯5℃在30分鐘內(nèi)將10.6毫升苯基環(huán)己烷的100毫升二氯甲烷溶液加到13.8毫升氯磺酸中。將混合物于5℃攪拌1小時，倒入400毫升20％氯化銨溶液中，每次用300毫升二氯甲烷提取共兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。分離得13.6克4-環(huán)己基-苯磺酰氯紅色油，其不必純化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm7.94(d，2H)，7.43(d，2H)，2.62(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)實施例544-異丙基-苯磺酰氯5℃在30分鐘內(nèi)將11.6毫升異丙苯的100毫升二氯甲烷溶液加到18.3毫升氯磺酸中。將混合物于5℃攪拌1小時，倒入500毫升冰水中，攪拌5分鐘后，用100毫升氯化銨處理。用二氯甲烷提取后(1×800毫升，1×500毫升)，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。分離得12.3克4-異丙基-苯磺酰氯紅色油，其不必純化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm7.96(d，2H)，7.46(d，2H)，3.04(m，1H)，1.30(d，6H)實施例554-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽將8.1克2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮的70毫升甲醇溶液在室溫下用3.2克硫脲處理并沸騰1小時。在冷卻至0℃時分離得4.1克4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點206-208℃實施例564-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽用類似方法從2-溴-1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-乙酮制備4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽。
熔點239-240℃實施例574-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽用類似方法從2-溴-1-(3，4-二芐氧基苯基)-乙酮制備4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽。
熔點166-167℃實施例582-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮室溫下在10分鐘內(nèi)用0.8毫升溴處理5.0克2-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室溫攪拌3小時后，棕色即消失。將反應(yīng)混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物重量為5.8克，含有約60％2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必純化直接使用。實施例594-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用2.2克硫脲處理5.8克2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的44毫升甲醇溶液，沸騰1小時。冷卻至0℃并加入15毫升乙醚后分離得到2.8克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點194-195℃實施例602-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮室溫下在10分鐘內(nèi)用0.94毫升溴處理5.8克3-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室溫攪拌2小時后，棕色即消失。將反應(yīng)混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物重量為7.2克，含有約60％2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必純化直接使用。實施例614-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用2.7克硫脲處理7.2克2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的60毫升甲醇溶液，沸騰1小時。冷卻至0℃并加入15毫升乙醚后分離得到5.2克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點219-221℃實施例624-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用7.6克硫脲處理21.7克2-溴-1-(2-芐氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸騰1小時。將反應(yīng)混合物體積濃縮至60毫升。冷卻至0℃并加入250毫升乙醚后分離得20.7克4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點194-196℃實施例634-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用7.8克硫脲處理22.5克2-溴-1-(3-芐氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸騰1小時。冷卻至0℃時分離得到16.1克4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點168-170℃實施例64N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺將0.72克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺和0.6毫升乙基二異丙胺的10毫升二氯甲烷溶液冷卻至0℃，加入0.13克氯甲基甲醚后，于0℃攪拌2小時。然后，用40毫升水處理混合物，用二氯甲烷提取。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。在60克Kieselgel 60上進行色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作為洗脫液，濃縮含有產(chǎn)物的部分。得到0.64克無色無定形N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺，不必純化直接使用。NMR(CDCl3)ppm7.89(s，1H)，7.85(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)7.31(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.18(s，1H)，5.51(s，2H)，3.47(s，3H)，2.42(s，3H).實施例65N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺用0.1克無水氯化鋰、60毫克四(三苯膦)鈀、0.23克苯基硼酸和2毫升2N碳酸鉀溶液順序處理0.5克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的8毫升甲苯溶液。將混合物沸騰過夜，冷卻，加入水后用乙酸乙酯提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在80克Kieselgel 60上進行色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，得到0.29克無色無定形N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺，不必純化直接使用。NMR(CDCl3)ppm7.99(s，1H)，7.86(d，2H)，7.72(d，1H)，7.6-7.2(m，9H)，6.80(d，1H)，5.53(s，2H)，3.48(s，3H)，2.38(s，3H).實施例A按常規(guī)方法制備以下組分的片劑mg/片白玉米淀粉 100乳糖粉 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重 250實施例B按常規(guī)方法制備以下組分的片劑mg/片白玉米淀粉 200乳糖粉 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重 400實施例C制備以下組分的膠囊mg/片白玉米淀粉 50乳糖晶體 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量 150將具有適當(dāng)粒度的活性成分、乳糖晶體和微晶纖維素彼此均勻混合，過篩，然后加入滑石和硬脂酸鎂混合。將所得混合物填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途
其中R代表低級烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或噻吩基，其選擇性被一個或多個低級烷基、低級烷氧基、低級烷基-羰基-氨基、鹵素、環(huán)烷基、硝基、氨基、亞甲二氧基、苯氧基或芐氧基取代基所取代，芳環(huán)也可被硝基、鹵素或氨基取代；R1-R4代表氫、鹵素、羥基、低級烷基、硝基、氰基、氨基、低級烷氧基、芐氧基、三氟甲基或苯基，其選擇性被一個或多個低級烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，其中R1和R2或R2和R3一起可形成一個可選擇性被鹵素、三氟甲基、硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的苯環(huán)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物中R代表4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2-萘基且R1-R4代表氫、氟、硝基或三氟甲基或者R2和R3一起形成苯環(huán)的那些化合物。
3.權(quán)利要求1的用途，化合物為4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺，N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺和
3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺。
4.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義，R5是氫原子或低級烷基，R6是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基或芐基，n是0或1，其中R5和R6一起可形成亞甲二氧基，前提是R5和R6不同時為氫。
5.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R7-R9是氫、鹵素、低級烷氧基或4-硝基-苯氧基，前提是至少一個R7-R9是鹵素。
6.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R10是氨基或-NHCOR12，R12是低級烷基，R1、R3和R4如權(quán)利要求1所定義并且R11表示氫、羥基、硝基、氰基、氨基，三氟甲基、芐氧基或苯基，其選擇性被一個或多個低級烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，R11和R3一起可形成一個苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義且R12如權(quán)利要求6所定義。
8.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義且R12如權(quán)利要求6所定義。
9.含有一個或多個權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求化合物及治療惰性賦形劑的藥物。
10.權(quán)利要求9的藥物，特別用于控制與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生的疾病，例如神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
11.生產(chǎn)權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求化合物的方法，該方法包括a)將以下通式化合物
與式R-SO2X(III)適當(dāng)磺酰鹵化物反應(yīng)，其中R和R1-R4如權(quán)利要求1定義，X表示鹵素，或者b)將保護基從下式
其中R和R1-R4如權(quán)利要求1定義，R13表示磺酰胺保護基，或者c)將下式化合物
其中R如權(quán)利要求1定義，與下式的適當(dāng)化合物反應(yīng)而得通式I噻唑衍生物，
其中R1-R4如權(quán)利要求1定義和X如該權(quán)利要求前面給定定義，或者d)將通式IV的適當(dāng)化合物，其中R2或R4表示溴或碘且R1和/或R4不是溴或碘，與下式化合物反應(yīng)
其中L表示適當(dāng)離去基團，R14可相同或不同，表示低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基，或者e)將其中R表示被低級烷基-羰基-氨基取代的苯基并且R1-R4如權(quán)利要求1定義的通式I化合物水解成其中R表示被氨基取代的苯基的通式I化合物，和f)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
12.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物，按照權(quán)利要求11或與其等價的方法制備。
13.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的用作治療活性物質(zhì)的化合物，特別是用于控制或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
14.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物作為治療活性物質(zhì)的用途。
15.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物在控制或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)中及分別生產(chǎn)相應(yīng)藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式磺胺衍生物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸－3－羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途:其中R和R
文檔編號C07D277/52GK1176101SQ9711471
公開日1998年3月18日 申請日期1997年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月19日
發(fā)明者A·塞蘇拉, S·胡佛 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司