專利名稱：：稠雜環(huán)吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及稠雜環(huán)吡啶，涉及它們的制備方法及其在藥物中的用途。US5169857公開了用于治療動脈硬化、脂蛋白血癥和血脂蛋白過多癥的7-(多取代吡啶基)-6-庚烯酸鹽。7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸鹽的制備另外在公開EP325130A2中進行了描述。本發(fā)明涉及通式(I)的稠雜環(huán)吡啶及其鹽和N-氧化物，其中A表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多5次的取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、或具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u烷基或烷氧基、或式-NR3R4的基團，其中R3和R4相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示式R5-X-或的基團其中R5和R6相互獨立地表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基、或具有6-10個碳原子的芳基、或5-7元的芳族、可選苯并稠合的、具有至多3個雜原子(選自S、N和/或O)的雜環(huán)，每個雜環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多5次的取代三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、羥基、羧基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠趸驶?、或其本身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或硫代苯基，或可選地用式-NR9R10的基團取代的環(huán)，其中R9和R10相同或不同，具有上述R3和R4的含義，X表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基，每個基團都可選地用羥基取代至多2次，R7表示氫或鹵素而R8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NR11R12的基團，其中R11和R12相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R7和R8與C原子一起形成羰基，E表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或用羥基取代，R1和R2一起形成具有至多6個碳原子的亞烷基鏈，該鏈中插有氧原子或硫原子或基團-SO2-或-NR13，這里R13表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或表示芐基或苯基，每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；虼嗽谶@里形成雜環(huán)，雜環(huán)也可以是苯并稠合的，并且含有雙鍵，必須總是用羰基基團或下式的基團取代，or-OR14，其中a表示數(shù)字1、2或3而R14表示氫或具有至多6個碳原子直鏈或支鏈烷基、羥基取代的烷基、酰基或烷氧基羰基，或表示式-SiR15R16R17的基團，其中R15、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而雜環(huán)和/或苯并稠合環(huán)(R1/R2)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多5次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、三氟甲基、鹵素、羥基、羰基或苯基(苯基部分可以用鹵素、三氟甲基、硝基、羥基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代)，和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多6次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基(其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，和/或可選地用下式連接螺環(huán)的基團取代or其中W表示氧原子或者硫原子，Y和Y’一起形成2-6元的直鏈或支鏈亞烷基鏈，c表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，d表示數(shù)字1或2，R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成下式的基團其中W具有上述含義，e表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7。本發(fā)明的稠雜環(huán)吡啶也可以以它們鹽形式存在。一般來說，這里可以提到有機或無機堿或酸的鹽。在本發(fā)明的內(nèi)容中，優(yōu)選生理上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸的鹽。生理上可接受的鹽也可以是本發(fā)明具有游離羧基的化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的這類鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，也可以是由氨或有機胺(諸如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯乙胺等)衍生的銨鹽。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，它們或者表現(xiàn)為像和鏡像(對映體)，或者不表現(xiàn)為像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體或非對映體，也涉及它們相應的混合物。這些對映體和非對映體的混合物可以用已知方法分離成立體異構(gòu)一致的組分。如果適當?shù)乇讲⒊砗希景l(fā)明的雜環(huán)一般表示飽和或不飽和的5-7元、最好是5-6元的雜環(huán)，它可以含有至多3個雜原子(選自S、N和/O)?？梢蕴岬降膶嵗沁胚峄?、異喹啉基、喹啉基、苯并[b]硫代苯基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。最好是喹啉基、吲哚基、吡啶基和苯并噻唑基。優(yōu)選的本發(fā)明通式(I)化合物是那些具有下述結(jié)構(gòu)特征的化合物及其鹽和N-氧化物，其中A表示萘基或苯基，其中每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸?、或式-NR3R4的基團，其中R3和R4相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示式R5-X-或的基團其中R5和R6相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氫化萘基，它們每個都可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、羧基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基、或可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或硫代苯基，或可選地用式-NR9R10的基團取代的環(huán)，其中R9和R10相同或不同，具有上述R3和R4的含義，X表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代至多2次，R7表示氫、氟或氯，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NR11R12的基團，其中R11和R12相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R7和R8與C原子一起形成羰基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或羥基取代，R1和R2一起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈中插有氧原子或硫原子或基團-SO2-或-NR13，這里R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；虮硎酒S基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，因此在這里形成雜環(huán)，雜環(huán)也可以是苯并稠合的，并且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，或-OR14，其中a表示數(shù)字1、2或3而R14表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的烷基或烷氧羰基，或表示式-SiR15R16R17的基團，其中R15、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而雜環(huán)和/或苯并稠合的環(huán)(R1/R2)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、羥基、羰基或苯基(其苯基部分可以用氟、氯、溴、三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代)，和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多4次的取代，也可選地用以下基團偕位取代環(huán)丙基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基、環(huán)己氧基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基(其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，和/或可選地用下式連接螺環(huán)的基團取代或其中W表示氧原子或者硫原子，Y和Y’一起形成2-5元的直鏈或支鏈亞烷基鏈，c表示數(shù)字1、2、3、4、5或6，d表示數(shù)字1或2，R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成下式的基團其中W具有上述含義，e表示數(shù)字1、2、3、4、5或6。特別優(yōu)選的本發(fā)明通式(I)化合物是那些具下述結(jié)構(gòu)特征的化合物及其鹽和N-氧化物，其中A表示苯基，可選地用以下基團進行取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示式R5-X-或的基團其中R5和R6相互獨立，表示環(huán)丙基、萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氫萘基，它們每個都可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、羧基、氨基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠趸驶换蚩梢杂梅?、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或硫代苯基，X表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代，R7表示氫或氟，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、氨基、三氟甲氧基或甲氧基，或R7和R8與C原子一起形成羰基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)戊基或環(huán)己基取代，R1和R2一起形成具有至多4個碳原子的亞烷基鏈，該鏈中插有氧原子或硫原子或基團-SO2-或-NR13，這里R13表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蛲榛?，或表示芐基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，因此在這里形成雜環(huán)，雜環(huán)也可以是苯并稠合的，并且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，或-OR14，其中a表示數(shù)字1、2或3以及R14表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基取代的烷基或烷氧基羰基，或表示式-SiR15R16R17的基團，其中R15、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而雜環(huán)和/或苯并稠合的環(huán)(R1/R2)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、羥基、羧基或苯基(其苯基部分可以用氟、氯、溴、三氟甲基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代環(huán)丙基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基(其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或甲氧基取代)，和/或可選地用下式連接螺環(huán)的基團取代其中c表示數(shù)字1、2、3、4或5，R18、R19、R20和R21相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成下式的基團其中W表示氧原子或者硫原子，而e表示數(shù)字1、2、3、4或5。非常優(yōu)選的通式(I)化合物是那些具下述結(jié)構(gòu)特征的化合物及其鹽和N-氧化物，其中A表示可選地用氟取代的苯基，而E表示環(huán)戊基或異丙基。另外我們已發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其特征在于，在通式(II)化合物中其中A、E、R1和R2具有上述含義，首先根據(jù)Grignard或Wittig反應，在惰性溶劑中用有機金屬試劑引入取代基D，如果合適，按照常規(guī)方法改變或引入上述A、E和/或R1和R2項下的取代基。本發(fā)明的方法可以用以下反應流程實例來說明適宜的溶劑是醚類(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚)、或烴類(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用提到的溶劑的混合物。最好是二氯甲烷和四氫呋喃?？赡苡糜诟鱾€步驟的堿是常規(guī)的強堿性化合物。這些強堿性化合物最好包括有機鋰化合物(諸如二(三乙基丁基)氨基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰)、或氨化物類(諸如二異丙氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷基氨基鋰)、或堿金屬氫化物(諸如氫化鈉或氫化鉀)或醇鹽(諸如叔丁醇鉀等)。最好使用正丁基鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀。適宜的有機金屬試劑是例如諸如Mg/一溴三氟甲苯和對三氟甲基苯基鋰等的體系。最好是Mg/一溴三氟甲苯體系。適宜的Wittig試劑是常規(guī)試劑。最好是溴化3-三氟甲基芐基三苯基鏻。適宜的堿一般是其中一個上述的堿，最好是二(三乙基丁基)氨基鋰或正丁基鋰。在各種情況下，堿的用量相對于1mol起始化合物為0.1-5mol，最好為0.5-2mol。與Wittig試劑反應的溫度一般為0-150℃，最好為25-40℃。Wittig反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或升壓下(例如在0.5-5巴的范圍內(nèi))進行。還原一般使用還原劑進行，優(yōu)選使用那些適于還原酮成為羥基化合物的還原劑。本文中特別適宜的是用金屬氫化物或復合金屬氫化物，在惰性溶劑中進行還原，如果合適，在三烷基硼烷中進行。優(yōu)選使用復合金屬氫化物(諸如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰或氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁(DIBAH))進行還原。最優(yōu)選使用硼氫化鈉或DIBAH，在有三乙基硼烷的存在下進行還原。還原劑的用量相對于1mol待還原的化合物一般為4-10mol，最好為4-5mol。還原一般在-78℃至+50℃、優(yōu)選在-78℃至0℃、特別優(yōu)選在-78℃進行，在各種情況下取決于還原劑和溶劑的選擇。還原一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行。按照常規(guī)方法，在稀有金屬催化劑(諸如Pd/C、Pt/C或Raney鎳)的存在下，在一種上述溶劑中、最好在醇(諸如甲醇、乙醇或丙醇)中，在-20℃至+100℃、最好為0℃至+50℃，在常壓或較高壓力下使用氫氣進行氫化。作為實例可能提到的衍生反應是以下類型的反應氧化反應、還原反應、氫化反應、鹵化反應、Wittig/Grinard反應和酰胺化/磺酰胺化反應?？赡苡糜诟鱾€步驟的堿是常規(guī)的強堿性化合物。這些強堿化合物最好包括有機鋰化合物(諸如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰)、或氨化物類(諸如二異丙氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷氨基鋰)或堿金屬氫化物(諸如氫化鈉或氫化鉀)。最好使用正丁基鋰或氫化鈉。適宜的堿還可以是常規(guī)的無機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)、或堿金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉)。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。適用于各個反應步驟的溶劑也可以是醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇丁醇或叔丁醇。最好是叔丁醇?？赡鼙匦柙诒Ｗo性氣體下進行某些反應步驟。鹵化一般在一種上述鹵代烴中進行，最好是二氯甲烷。適宜的鹵化劑是例如三氟化二乙氨基硫(DAST)或SOCl2。進行鹵化的溫度一般為在-78℃至+50℃、優(yōu)選為-78℃至0℃、特別優(yōu)選為-78℃，在各種情況下取決于鹵化劑和溶劑的選擇。鹵化一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行。通式(II)化合物是新化合物，可以用下列方法制備，在該方法中[A]通式(III)化合物其中A和E具有上述含義，而R25和R26相同或不同，表示C1-C4-烷氧基羰基，在惰性溶劑中，如果合適在堿存在下，首先用三氯氧磷轉(zhuǎn)化為通式(IV)化合物其中A、E、R25和R26具有上述含義，然后根據(jù)R1和R2的上述含義，在惰性溶劑中(如果合適，在有堿的情況下)通過親核取代，將它們轉(zhuǎn)化為通式(V)化合物其中A、E、R1、R2和R25具有上述含義，或在該方法中[B]通式(VI)化合物其中A、E、R1和R2具有上述含義，而R26具有上述含義，首先通過氧化反應，轉(zhuǎn)化為通式(Va)化合物其中A、E、R1、R2和R26具有上述含義，然后再按照[A]中所述方法進行反應，如果合適，在所有階段中，諸如烷基化或鹵化或消除或保護性基團的引入等的衍生反應按照常規(guī)方法進行，在最后一個步驟中，烷氧羰基官能團(R26)按照常規(guī)方法反應，產(chǎn)生醛。本發(fā)明的方法可以用以下反應流程實例來說明適用于各步驟的溶劑是醚類(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚)、或烴類(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷或醇類(諸如甲醇、乙醇或丙醇)。也可以使用上述溶劑的混合物。最好是二氯甲烷、乙腈、乙醇和四氫呋喃。適宜的堿還可以是常規(guī)的無機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)、或堿金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉)或醇鹽(諸如甲醇鈉或叔丁醇鉀)。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀。在各種情況下，堿的用量一般相對于1mol通式(V)和(Va)化合物為0.5-5mol，最好為1-2.5mol。反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或升壓下(例如0.5-5巴)進行。通式(III)化合物在某些情況下是已知的或是新的，然而，可以由相應的2-氧-1，2，3，4-四氫吡啶通過氧化來制備。適用于氧化的試劑是醚類(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚)、或烴類(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮、硝基甲烷或水。也可以使用上述溶劑的混合物。最好是乙腈和水。適宜的氧化劑是例如硝酸鈰(IV)銨、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、四氧化鋨和二氧化錳。最好是硝酸鈰(IV)銨。氧化劑的用量相對于1mol通式(IV)化合物為1-10mol，最好為2-5mol。進行氧化的溫度一般為在-50℃至+100℃、最好為0℃至室溫。氧化一般在常壓下進行。然而，也可以在升壓或減壓下進行。通式(IV)化合物大部分是新的，可以按上述方法制備。通式(V)和(Va)化合物大部分是新的，可以按上述方法制備。通式(VI)化合物大部分是新的，可以如上所述用下述方法制備，該方法中通式(VII)的醛A-CHO(VII)其中A具有上述含義，在一種上述溶劑中(最好是乙醇)，在回流溫度和常壓下與通式(VIII)化合物以及通式(IX)化合物反應其中R1和R2具有上述含義，其中E和R26具有上述含義。通式(VII)、(VIII)和(IX)化合物本身是已知的，或可以用常規(guī)方法制備。本發(fā)明通式(I)化合物具有不可預見的一系列藥理學作用。本發(fā)明通式(I)化合物與現(xiàn)有技術(shù)的那些化合物相比，具有優(yōu)越的有用的藥理學性質(zhì)，特別是，它們是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)高度有效的抑制劑，并促進逆膽固醇轉(zhuǎn)運。本發(fā)明的活性化合物使得血液中LDL膽固醇水平降低，同時提高用HDL膽固醇水平。因此它們可以用于治療和預防血脂蛋白過多癥、血脂異常(dyslidaemias)、血甘油三酯過多癥、血脂過多癥或動脈硬化。在以下試驗中測定本發(fā)明物質(zhì)的藥理學作用CETP抑制試驗CETP的獲得通過差速離心和柱色譜，由人血漿中獲得部分純化形式的CETP，并用于實驗。為此，將人血漿的密度用NaBr調(diào)至1.21g/ml，于4℃以50,000rpm離心18小時。將底部部分(d＞1.21g/ml)裝到Sephadex苯基-凝膠4B(Pharmacia)柱上，用0.15MNaCl/0.001MTris-HClpH7.4洗滌，然后用蒸餾水洗脫。合并CETP活性部分，對50mM醋酸鈉pH4.5進行透析，再裝到CM-Sepharose(Pharmacia)柱上。柱子用線性梯度(0-1MNaCl)進行洗脫。合并的CETP部分對10mMTris-HClpH7.4透析，然后再用MonoQ色譜柱(Pharmacia)進行純化。放射性標記的HDL的獲得將50ml新鮮的人EDTA血漿的密度用NaBr調(diào)至1.12，然后于4℃在Ty65轉(zhuǎn)子(rotor)中以50,000rpm離心18小時。上層相用來獲得無放射性的LDL。下層相對3×41PDB緩中液(10mMTris-HClpH7.4，0.15mMNaCl，1mMEDTA，0.02％NaN3)透析。然后每10ml保留體積加入20μl3H-膽固醇(DupontNET-725；1μC/μl，溶于乙醇中)，混合物在N2下于37℃保溫72小時。然后將混合物的密度用NaBr調(diào)至1.21，于20℃在Ty65轉(zhuǎn)子中以50,000rpm離心18小時?；厥丈蠈酉?，通過梯度離心純化脂蛋白部分。為此，將分離的標記脂蛋白部分的密度用NaBr調(diào)至1.26。每份4ml的該溶液在離心管(SW40轉(zhuǎn)子)中，用一層4ml密度為1.21的溶液和4.5ml密度為1.063的溶液覆蓋(密度溶液來自PDB緩沖液和NaBr)，然后在SW40轉(zhuǎn)子中于20℃以38,000rpm離心24小時。位于密度為1.062和1.21的溶液之間、并含有標記的HDL的中間層，于4℃對3×100倍體積的PDB緩沖液透析。保留物含有放射性標記的3H-CE-HDL，將其調(diào)至5×106cpm/ml，用于實驗。CETP實驗測定3H-膽固醇從人HD脂蛋白至維生素化(biotinylated)的LD脂蛋白的轉(zhuǎn)移，以試驗CETP活性。加入抗生蛋白鏈菌素-SPA珠粒(Amersham)終止反應，用液閃計數(shù)器直接測定轉(zhuǎn)移的放射性活性。在試驗混合物中，將10μlHDL-3H-膽固醇酯(～50,000cpm)與10μl含生物素-LDL(Amersham)的50mMHepes/0.15MNaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3pH7.4和10μlCETP(1mg/ml)以及3μl待試驗物質(zhì)(溶于10％DMSO/1％RSA中)于37℃保溫18小時。然后加入200μl抗生蛋白鏈菌素-SPA珠粒溶液(TRKQ7005)，混合物再振蕩保溫1小時，然后用液閃計數(shù)器進行測定。而對照使用與10μl緩沖液、10μlCETP(4℃)以及10μlCETP(37℃)的相應的保溫混合物。37℃下，在對照混合物中CETP轉(zhuǎn)移的活性定為100％轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移減少一半的物質(zhì)濃度表示為IC50值。下面的表A指出CETP抑制劑的IC50值。表A本發(fā)明化合物的體外活性將室內(nèi)飼養(yǎng)的敘利亞金倉鼠在禁食24小時后麻醉(皮下注射0.8mg/kg阿托品，0.8mg/kgKetavet，30分鐘后，腹膜內(nèi)注射50mg/kg戊巴比妥鈉)。然后暴露頸靜脈并插套管。將試驗物質(zhì)溶于適宜的溶劑中(通常為Adalat安慰溶液60g甘油，100mlH2O，用PEG-400定容至1000ml)，通過插入頸靜脈的PE導管向動物給藥。對照組動物接受不含試驗物質(zhì)的等體積溶劑。然后扎上靜脈，讓傷口閉合。也可以口服給與試驗物質(zhì)，借助于胃管口服給予溶于DMSO并懸浮于0.5％Tylose的物質(zhì)。對照組動物接受不合物質(zhì)的等體積溶劑。在不同時間后(直至給藥后24小時)，通過眼眶后靜脈叢穿刺取動物血(約250μl)。于4℃保溫過夜以終止凝固，然后以6000×g離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通過改進的CETP試驗測定CETP活性。與上述CETP試驗相同，測定從HD脂蛋白至維生素化的LD脂蛋白的3H-膽固醇酯轉(zhuǎn)移。加入抗生蛋白鏈菌素-SPA珠粒(Amersham)終止反應，直接用液閃計數(shù)器測定轉(zhuǎn)移的放射性活性。按“CETP試驗”描述方法處理試驗混合物。對于血清的試驗，只用10μl相應的血清樣品取代10μlCETP。而對照組使用與未處理動物血清的保溫物。在對照混合物中用對照血清轉(zhuǎn)移的活性定為100％轉(zhuǎn)移。該轉(zhuǎn)移降低至一半式的物質(zhì)濃度指示為ED50值。表B體外活性的ED50值本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在測定口服藥物對脂蛋白和甘油三酯的作用的實驗中，借助于胃管口服給予室內(nèi)飼養(yǎng)的敘利亞金倉鼠溶于DMSO并懸浮于0.5％Tylose的試驗物質(zhì)。為了測定CETP活性，在實驗開始前通過眼眶后靜脈叢穿刺取動物血(約250μl)。借助于胃管口服給予試驗物質(zhì)。對照組動物接受不含試驗物質(zhì)的等體積溶劑。然后拿開飼料并在不同時間(直至給藥后24小時)，通過眼眶后靜脈叢穿刺取血。在4℃保溫過夜以終止凝固，然后以6000×g離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通過改進的市售酶的試驗(膽固醇酶14366，Merck公司，甘油三酯14364，Merck公司)測定膽固醇和甘油三酯的含量。血清用生理鹽水溶液進行適當?shù)叵♂尅?00μl血清稀釋液與100μl試驗物質(zhì)在96孔板中混合，然后在室溫下保溫10分鐘。用自動讀板儀在492nm的波長下測定光密度。借助于平行測定的標準曲線測定樣品中含有的膽固醇和甘油三酯的含量。用試劑混合物(Sigma352-4HDL膽固醇試劑)沉淀含ApoB的脂蛋白后，按照生產(chǎn)商的說明進行HDL膽固醇含量的測定。表C體內(nèi)實驗中HDL的升高122×312.37202×39.21</table></tables>在突變hCETP小鼠中的體內(nèi)活性向室內(nèi)飼養(yǎng)的突變小鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak；BBA(1995)，1295，301)給與飼料中的待試驗物質(zhì)。在實驗開始前通過眼眶后靜脈叢穿刺取小鼠的血，以測定血清中的膽固醇和甘油三酯。按上述用于倉鼠的方法，通過在4℃保溫過夜、隨后以6000×g離心獲得血清。1星期后，再次取小鼠的血以測定膽固醇和甘油三酯。測定的參數(shù)的變化與起始值相比，以百分比表示。表D實施例序號HDLLDL甘油三酯20(80ppm)+14.5％+6.7％-24.5％</table></tables>本發(fā)明還涉及通式(I)稠雜環(huán)吡啶與葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制劑(用于治療家族性血脂過多癥、肥胖(肥胖癥)和糖尿病)的組合物。本發(fā)明中的葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制劑是例如阿卡波糖、adiposine、voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。最好是阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose與一種上述本發(fā)明通式(I)化合物的組合物。本發(fā)明的化合物還可以與降低膽固醇的vastatin或降低ApoB的物質(zhì)一起使用，以治療血脂異常、混合性血脂過多癥、血膽固醇過多癥或血甘油三酯過多癥。提到的組合物也可以用于冠心病(例如心肌梗塞)的初級或次級預防。本發(fā)明中的vastatin是例如洛伐他丁、辛伐他丁(simvastatin)、pravastatin、fluvastatin、atorvastatin和cerivastatin。ApoB降低劑是例如MTP抑制劑。最好是cerivastatin或ApoB抑制劑與一種上述本發(fā)明通式(I)化合物的組合物。新的活性化合物可以用已知的方法，用惰性、無毒的藥學上可接受的適宜賦形劑或溶劑轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，諸如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮液和溶液劑等。這樣，在各種情況下，有治療活性的化合物存在的濃度都應該大約為總混合物重量的0.5-90％(重量)，即足以達到所示劑量范圍的量。例如用溶劑和/或賦形劑、如果合適使用乳化劑和/分散劑擴散活性化合物，以制備制劑，當用水為稀釋劑時，例如可選地使用有機溶劑作為輔助溶劑。以常規(guī)方式，通過靜脈內(nèi)、胃腸外、經(jīng)舌或最好是口服給藥。在胃腸外給藥時，可以使用適宜的液體賦形劑材料應用活性化合物溶液劑。一般來說，在靜脈內(nèi)給藥的情況下，已證明給藥量以大約0.001-1mg/kg為好，最好為大約0.01-0.5mg/kg體重，以達到有效的結(jié)果，而在口服的情況下，給藥劑量大約為0.01-20mg/kg，最好為0.1-10mg/kg體重。盡管如此，如果合適，偏離所述量可能是必要的，這主要取決于體重或給藥途徑、對藥物的個體差異、制劑的方式和給藥時間或給藥間隔。因此，在某些情況下，給藥低于上述最小量可能是足夠的，而在另一些情況下，可能必須超過所述的上限。在給藥量相對大的情況下，我們建議在1天內(nèi)將其分成幾個單獨的劑量。使用的縮寫DAST＝三氟化二甲氨基硫PST＝對甲苯磺酸PDC＝重鉻酸吡啶鎓PE/EA＝石油醚/乙酸乙酯THF＝四氫呋喃Tol/EA＝甲苯/乙酸乙酯實施例I3-乙基5-甲基6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氫吡啶-3，5-二羧酸酯將50g(300mmol)3-氨基-3-環(huán)戊基-丙-2-烯酸甲酯、78.7g(300mmol)2-(4-氟亞芐基)-丙二酸二乙酯、1.1g(20mmol)甲醇鈉和6ml乙醇邊攪拌邊在140℃加熱80小時。冷卻至室溫后，加入500ml乙酸乙酯，溶液用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌。有機相通過硫酸鈉干燥。真空濃縮后，將殘留物在300ml環(huán)己烷中邊攪拌邊加熱至沸騰，然后緩慢地冷卻至室溫。將沉淀的固體真空干燥至恒重。產(chǎn)量74.9g(理論值的65％)Rf＝0.41(PE/EA4∶1)實施例II3-乙基5-甲基6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-2-氧-1，2-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯將38g(98mmol)實施例I化合物溶于300ml乙腈中，在室溫下1小時內(nèi)用溶于300ml水中的120g硝酸鈰(IV)銨處理。然后混合物在室溫下攪拌3小時，白色固體沉淀出來。將混合物在5℃靜置16小時，以完成結(jié)晶。抽濾出固體，用100ml水少量多次洗滌。將白色固體真空干燥2天。產(chǎn)量31.6g(理論值的83％)Rf＝0.28(PE/EA4∶1)實施例III3-乙基5-甲基2-氯-6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯將30.5g(79mmol)實施例II化合物在80ml磷酰氯中于110℃攪拌18小時。冷卻至室溫后，真空除去磷酰氯，在冰冷卻下殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷提取兩次，每次150ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥，然后通過250g硅膠(230-400目)過濾。殘留物再用二氯甲烷洗滌兩次，每次250ml。真空濃縮后，在高度真空中干燥產(chǎn)物。產(chǎn)量24.8g(理論值的77％)Rf＝0.78(PE/EA4∶1)實施例IV3-乙基5-甲基2-芐氨基-6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯將26g(64mmol)實施例III化合物、14ml(130mmol)芐胺和17g(160mmol)碳酸鈉在220ml乙腈中回流攪拌2天。再加入6.9ml(64mmol)芐胺和6.8g(64mmol)碳酸鈉，然后混合物再回流攪拌20小時。冷卻至室溫后，通過硅膠抽濾出混合物，硅膠固體用100ml乙酸乙酯洗滌。真空濃縮后，邊攪拌邊用100ml石油醚處理部分結(jié)晶的殘留物。抽濾出沉淀的固體，用石油醚洗滌，并在高度真空中干燥。將留下的母液濃縮，并在硅膠柱(200g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為甲苯)上進行色譜分離。產(chǎn)量25.1g(理論值的82％)Rf＝0.54(PE/EA8∶1)實施例V3-乙基6-甲基1-芐基-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-4-氧-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘-3，5-二羧酸酯將8.1g(17mmol)實施例IV化合物在氬氣下溶于60ml無水THF中。于0℃將2.4g(21.2mmol)叔丁醇鉀加入該溶液中，混合物在該溫度下攪拌15分鐘。然后在0℃滴加2.30ml(21.2mmol)丙烯酸乙酯，混合物在室溫下攪拌16小時。再將0.39g(3.4mmol)叔丁醇鉀和0.37g(3.4mmol)丙烯酸乙酯加入該溶液中。再在室溫下攪拌20小時。然后將反應混合物加入100ml冰水中，用20ml2摩爾鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取兩次，每次100ml，合并的有機相通過硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(250g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯12∶1)產(chǎn)量7.64g(理論值的90％)Rf＝0.38(PE/EA8∶1)實施例VI8-芐基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-氧-5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-3-羧酸甲酯將7.64g(15.32mmol)實施例V化合物在乙醇中回流加熱3小時，同時加入9.8ml(36.78mmol)15％強度的氫氧化鈉溶液。冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，殘留物用50ml二氯甲烷和50ml水處理。水相用50ml二氯甲烷提取，合并的有機相通過硫酸鈉干燥。真空濃縮后，留下的殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(250g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯8∶1)產(chǎn)量5.74g(理論值的82％)Rf＝0.52(PE/EA4∶1)實施例VII8-芐基-2-環(huán)戊基-5，5-(1，2-二氧乙烷基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-3-羧酸甲酯在水分離器中將5.70g(12.4mmol)實施例VI化合物、10ml1，2-乙二醇和0.15g(0.79mmol)對甲苯磺酸在200ml苯中回流加熱20小時。冷卻至室溫后，混合物用50ml飽和碳酸氫鈉溶液處理。有機相用水洗滌1次，通過硫酸鈉干燥并真空濃縮。留下的固體用戊烷/乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)量5.47g(理論值的88％)Rf＝0.37(PE/EA8∶1)實施例VIII1-芐基-7-環(huán)戊基-4，4-(1，2-二氧乙烷基)-5-(4-氟苯基)-6-羥甲基-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘將5.47g(10.90mmol)實施例VII化合物在氬氣下溶于40ml無水THF中。在0℃將21.79ml氫化鋁鋰(在THF中1摩爾的溶液)滴加到該溶液中。隨后在室溫下攪拌20小時，然后冷卻至0℃。在該溫度下加入40ml水。水相用乙酸乙酯提取兩次，每次40ml。合并的有機相用40ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次，通過硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(250g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯8∶1)產(chǎn)量3.55g(理論值的69％)Rf＝0.46(PE/EA4∶1)實施例IX8-芐基-2-環(huán)戊基-5，5-(1，2-二氧乙烷基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-3-甲醛將3.20g(6.74mmol)實施例VIII化合物在氬氣下溶于30ml無水二氯甲烷中。于-10℃將3.24g(8.43mmol)重鉻酸吡啶鎓少量多次加入該溶液中。在室溫下攪拌5小時后，通過20g硅膠(230-400目)抽濾出反應混合物，用二氯甲烷洗滌兩次，每次30ml，然后真空濃縮。產(chǎn)量1.39g(理論值的44％)Rf＝0.66(PE/EA4∶1)實施例X3-乙基6-甲基1-芐基-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]-二氮萘-3，6-二羧酸酯在回流下將12.5g(23.7mmol)實施例V化合物和20g(230mmol)二氧化錳在250ml乙酸乙酯中劇烈攪拌2.5小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土濾出混合物，并真空干燥。產(chǎn)量10.75g(理論值的86％)Rf＝0.40(PE/EA2∶1)實施例XI3-乙基6-甲基1-芐基-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘-3，6-二羧酸酯將5.0g(9.46mmol)實施例X化合物在氬氣下溶于60ml無水THF中。于-78℃在30分鐘內(nèi)滴加3.5ml溴化甲基鎂溶液(在乙醚中3摩爾的溶液)?；旌衔镌?78℃下攪拌2小時，隨后在-50℃攪拌1小時。反應混合物用30ml磷酸鹽緩中液(pH7)處理，然后緩慢加熱至室溫。分離出有機相后，水相用50ml乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相通過硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(200g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯10∶1)產(chǎn)量2.25g(非對映體混合物)(理論值的46％)Rf＝非對映體A0.80(PE/EA8∶1)Rf＝非對映體B0.69(PE/EA8∶1)實施例XII[芐基-(2-氧-丙基)-氨基]乙酸乙酯將96.6g(500mmol)芐氨基乙酸乙酯和42.0g(500mmol)碳酸氫鈉在400ml乙醇中加熱至55℃，然后在1小時內(nèi)用46.6g(500mmol)氯丙酮處理?；旌衔镌?0℃攪拌18小時，隨后冷卻至室溫。抽濾出固體，用100ml乙醇洗滌。將濾液真空濃縮，留下的殘留物在冰冷卻下用125ml1摩爾氫氧化鈉溶液處理。然后加入17.4g(124mmol)苯甲酰氯，將混合物劇烈攪拌10分鐘。用1摩爾鹽酸將其酸化至pH1.5，然后用乙醚提取3次，每次50ml。合并的有機相用1摩爾鹽酸洗滌2次，每次50ml。將合并的水相用1摩爾氫氧化鈉溶液調(diào)至pH7.5，然用乙醚萃取3次，每次100ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產(chǎn)量77.3g(理論值的62％)Rf＝0.36(PE/EA4∶1)實施例XIII1-芐基-哌啶-3，5-二酮在氬氣下將38.3g(341mmol)叔丁醇鉀溶于500ml無水乙醚和500ml叔丁醇中。然后于-15℃加入含有77.3g(310mmol)實施例XII化合物的100ml乙醚溶液，混合物在室溫下攪拌18小時。將其在30℃的浴溫下濃縮至不太干，在氬氣下用500ml無水乙醚吸收殘留物。抽濾出固體，用100ml無水乙醚洗滌。然后將固體溶于260ml2摩爾乙酸中。加入90ml水后，沉淀出所需產(chǎn)物。讓混合物在5℃靜置18小時，以完成結(jié)晶。抽濾出固體，用50ml冰水洗滌，并在真空中通過五氧化二磷干燥24小時。產(chǎn)量46.1g(理論值的73％)Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇/冰醋酸3∶1∶0.1)實施例XIV7-芐基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-氧-1，4，5，6，7，8-六氫-[1，7]-二氮萘-3-羧酸甲酯在150ml乙醇中將15.4g(76mmol)實施例XIII化合物、9.4g(76mmol)4-氟苯甲醛和12.8g(76mmol)3-氨基-3-環(huán)戊基-丙-2-烯-酸甲酯加熱回流18小時。將混合物真空濃縮，殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(500g230-400目硅膠，d＝4.5cm，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯7∶3)。產(chǎn)量11.3g(理論值的32％)Rf＝0.11(PE/EA4∶1)實施例XV7-芐基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-氧-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘-3-羧酸甲酯將11.2g(24mmol)實施例XIV化合物溶于在300ml無水二氯甲烷中，用6.1g(26.7mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，通過400g硅膠(230-400目)抽濾出混合物。硅膠用51二氯甲烷洗滌，合并的有機相在真空中濃縮。產(chǎn)量7.9g(理論值的71％)Rf＝0.50(PE/EA6∶1)實施例XVI7-芐基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘-3-羧酸甲酯在氬氣下將5.5g(12mmol)實施例XV化合物溶于100ml甲醇中，在0℃用0.91g(24mmol)氫氧化鈉處理?；旌衔镌?℃攪拌20分鐘，隨后在室溫下攪拌1小時。反應溶液用100ml飽和氯化銨溶液處理，用乙酸乙酯提取3次，每次100ml。合并的有機相用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(400g230-400目硅膠，d＝4.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯4∶1)。產(chǎn)量4.6g(理論值的83％)Rf＝0.36(PE/EA6∶1)實施例XVII7-芐基-5-叔丁基二甲甲硅烷氧基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘-3-羧酸甲酯在氬氣下將4.6g(10.0mmol)實施例XVI化合物溶于40ml無水DMF中，在室溫下用2.5g(36mmol)咪唑、3.0g(20mmol)叔丁基二甲基氯甲硅烷和0.02g(0.2mmol)二甲氨基吡啶處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天，然后邊攪拌邊在100ml飽和氯化銨溶液和100ml甲苯之間進行分配。水相再用甲苯提取2次，每次100ml，合并的有機相用25ml水洗滌，通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(400g230-400目硅膠，d＝4.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯20∶1)。產(chǎn)量5.7g(理論值的99％)Rf＝0.21(PE/EA20∶1)實施例XVIII7-芐基-5-叔丁基二甲甲硅烷氧基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘在氬氣下將3.0g(5.2mmol)實施例XVII化合物溶于60ml無水甲苯中。在-78℃滴加15.7ml氫化二異丁基鋁溶液(在甲苯中1摩爾)，混合物在該溫度下攪拌18小時。隨后在-78℃加入5ml甲醇，然后加入20ml20％濃度的酒石酸鉀鈉溶液。將混合物緩慢加熱至室溫，用乙酸乙酯提取2次，每次50ml。合并的有機相用20ml水和20ml飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(200g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯6∶1)。產(chǎn)量1.67g(理論值的59％)Rf＝0.53(PE/EA4∶1)實施例XIX7-芐基-5-叔丁基二甲甲硅烷氧基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘-3-甲醛在室溫下，將1.6g(3.0mmol)在實施例XVIII化合物在15ml無水二氯甲烷中，用1.5g(15mmol)三乙胺和4ml二甲亞砜處理。將溶液冷卻至0℃，用1.9g(12mmol)三氧化硫-吡啶復合物處理?；旌衔镌?℃攪拌3小時，然后再用1.5g(15mmol)三乙胺、4ml二甲亞砜和1.9g(12mmol)三氧化硫-吡啶復合物處理。溶液在10℃攪拌1小時，然后用20ml冰水處理。相分離后，水相用20ml二氯甲烷提取1次。合并的有機相用10ml水和10ml飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(200g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯8∶1)。產(chǎn)量1.4g(理論值的86％)Rf＝0.91(PE/EA4∶1)制備實施例實施例11-芐基-7-環(huán)戊基-4，4-(1，2-二氧乙烷)-5-(4-氟苯基)-6-[羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘在氬氣下，將0.49g(20mmol)鎂屑在50ml無水THF中加熱至60℃，在20分鐘內(nèi)用含有1.89ml(13mmol)4-溴三氟甲苯的8ml純THF溶液處理。混合物回流加熱2小時，然后冷卻至室溫(Grignard試劑溶液)。在氬氣下，含有1.39g(2.94mmol)實施例IX化合物的溶液于0℃在20ml無水THF中用50mlGrignard試劑溶液處理。然后混合物在室溫下攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在100ml磷酸鹽緩沖液(pH7)和100ml乙酸乙酯中進行分配，分離出有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(200g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯6∶1)。產(chǎn)量1.7lg(理論值的94％)Rf＝0.42(PE/EA4∶1)實施例21-芐基-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-[羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-4-氧-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘在室溫下，將含有1.71g(2.76mmol)實施例1化合物的40ml無水丙酮溶液用27mg(0.14mmol)對甲苯磺酸和1ml水處理并攪拌1小時。反應溶液通過硫酸鈉干燥，并通過30g硅膠(230-400目)過濾。用50ml二氯甲烷洗滌，合并的有機濾液在真空中濃縮。產(chǎn)量1.51g(理論值的95％)Rf＝0.32(PE/EA4∶1)實施例31-芐基-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-[羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-[1，8]-二氮萘-4-醇在氬氣下，將0.80g(1.39mmol)實施例2化合物溶于30ml無水THF中，并在-78℃用4.17ml氫化二異丁基鋁(在THF中1摩爾溶液)處理?；旌衔镉?78℃攪拌1小時，然后用10ml飽和硫酸鈉溶液處理。緩慢加熱至室溫后，分離有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次30ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(100g230-400目硅膠，d＝2.5cm，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶1)。非對映體A的產(chǎn)量0.37g(理論值的45％)Rf＝0.46(PE/EA4∶1)非對映體B的產(chǎn)量0.39g(理論值的48％)Rf＝0.19(PE/EA4∶1)實施例47-芐基-5-叔丁基二甲甲硅烷氧基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘在氬氣下，將0.21g(7.7mmol)鎂屑在20ml無水THF中加熱至60℃，在20分鐘內(nèi)用含有1.7ml(7.7mmol)4-溴三氟甲苯的8ml無水THF溶液處理?；旌衔锘亓骷訜?小時，然后冷卻至室溫(Grignard試劑溶液)。在氬氣下，含在22ml無水THF中1.40g(2.6mmol)實施例XIX化合物的溶液于0℃用20mlGrignard試劑溶液處理。然后混合物在室溫攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在50ml磷酸鹽緩沖液(pH7)和50ml乙酸乙酯中進行分配，分離有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(250g230-400目硅膠，d＝3.5cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯6∶1)。非對映體A的產(chǎn)量0.68g(理論值的38％)Rf(非對映體A)＝0.55(PE/EA6∶1)非對映體B的產(chǎn)量0.50g(理論值的28％)Rf(非對映體B)＝0.33(PE/EA6∶1)實施例57-芐基-5-叔丁基二甲甲硅烷氧基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘在氬氣下，將200mg(0.3mmol)實施例4化合物(非對映體A)溶于6ml無水二氯甲烷中。在-30℃滴加0.06ml(0.45mmol)三氟二乙氨基硫，混合物在該溫度下再攪拌1小時。然后將反應溶液加入20ml冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷提取3次，每次20ml。合并的有機相通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產(chǎn)量193mg(理論值的93％)Rf＝0.82(PE/EA4∶1)實施例67-芐基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮萘-5-醇在室溫下將90mg(0.13mmol)實施例5化合物溶于3mlTHF和3ml甲醇中。將1.3ml3摩爾鹽酸加入該溶液中，并在室溫下攪拌18小時。將反應混合物加入10ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml。合并的有機相用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次，通過硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物在硅膠柱上進行色譜分離(10g230-400目硅膠，d＝2cm，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯6∶1)。產(chǎn)量28mg(理論值的37％)Rf＝0.60(PE/EA4∶1)列于表1、2、3、4、5、和6中的化合物以類似上述步驟的進程進行制備。表1表2實施例序號R27b異構(gòu)體Rf11F0混合物0.568Tol/EA(9∶1)12F00.584Tol/EA(9∶1)13F2混合物0.23Tol/EA(9∶1)14OH2混合物0.058Tol/EA(9∶1)15F2異構(gòu)體II0.183Tol/EA(9∶1)</table></tables>表3實施例序號R28R14R13異構(gòu)體Rf16HHCH2-C6H5消旋體0.35PE∶EA(8∶1)17OHHH非對映體10.21PE∶EA(2∶1)18HC2H5H消旋體0.54PE∶EA(2∶1)19HHH消旋體0.28PE∶EA(2∶1)</table></tables>表4</tables>表5表6列于表7的化合物以類似上述步驟的過程進行制備表權(quán)利要求2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式的稠雜環(huán)吡啶及其鹽和N-氧化物，其中A表示萘基或苯基，其中每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸⒒蚴?NR3R4的基團，其中R3和R4相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示式R5-X-或的基團其中R5和R6相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氫萘基，它們每個都可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、羧基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠趸驶?、或可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或硫代苯基，或可選地用式-NR9R10的基團取代的環(huán)，其中R9和R10相同或不同，具有上述R3和R4的含義，X表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代至多2次，R7表示氫、氟或氯，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NR11R12的基團，其中R11和R12相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R7和R8與C原子一起形成羰基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或羥基取代，R1和R2一起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈中插有氧原子或硫原子或基團-SO2-或-NR13，這里R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；虮硎酒S基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，因此在這里形成雜環(huán)，雜環(huán)也可以是苯并稠合的，并且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，或-OR14，其中a表示數(shù)字1、2或3而R14表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的烷基或烷氧基羰基，或表示式-SiR15R16R17的基團，其中R15、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而雜環(huán)和/或苯并稠合環(huán)(R1/R2)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、羥基、羰基或苯基(其苯基部分可以用氟、氯、溴、三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代)，和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多4次的取代，也可選地用以下基團偕位取代環(huán)丙基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基、環(huán)己氧基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基(其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，和/或可選地用下式連接螺環(huán)的基團取代或其中W表示氧原子或者硫原子，Y和Y’一起形成2-5元的直鏈或支鏈亞烷基鏈，c表示數(shù)字1、2、3、4、5或6，d表示數(shù)字1或2，R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成下式的基團其中W具有上述含義，e表示數(shù)字1、2、3、4、5或6。3.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式的稠雜環(huán)吡啶及其鹽和N-氧化物，其中A表示苯基，可選地用以下基團進行取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示式R5-X-或的基團其中R5和R6相互獨立，表示環(huán)丙基、萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氫萘基，它們每個都可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、羧基、氨基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧羰基；或可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或硫代苯基，X表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代，R7表示氫或氟，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、氨基、三氟甲氧基或甲氧基，或R7和R8與碳原子一起形成羰基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)戊基或環(huán)己基取代，R1和R2一起形成具有至多4個碳原子的亞烷基鏈，該鏈中插有氧原子或硫原子或基團-SO2-或-NR13，這里R13表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或表示芐基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，因此在這里形成雜環(huán)，雜環(huán)也可以是苯并稠合的，并且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，或-OR14，其中a表示數(shù)字1、2或3而R14表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的烷基或烷氧基羰基，或表示式-SiR15R16R17的基團，其中R15、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而雜環(huán)和/或苯并稠合環(huán)(R1/R2)可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、羥基、羰基或苯基(其苯基部分可以用氟、氯、溴、三氟甲基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下基團偕位取代環(huán)丙基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基(其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或甲氧基取代)，和/或可選地用下式連接螺環(huán)的基團取代其中c表示數(shù)字1、2、3、4或5，R18、R19、R20和R21相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或R18和R19或R20和R21在各種情況下都一起形成下式的基團其中W表示氧原子或者硫原子，而e表示數(shù)字1、2、3、4或5。4.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式的稠雜環(huán)吡啶，其中A表示可選地用氟、氯或溴取代的苯基，而E表示環(huán)戊基/異丙基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4、作為藥物的稠雜環(huán)吡啶。6.制備權(quán)利要求1-4的稠雜環(huán)吡啶的方法，其特征在于，在通式(II)化合物中其中A、E、R1和R2具有上述含義，首先根據(jù)Grignard或Wittig反應，在惰性溶劑中用有機金屬試劑引入取代基D，如果合適，按照常規(guī)方法改變或引入在A、E和/或R1和R2項下提到的取代基。7.包含至少一種權(quán)利要求1-4的稠雜環(huán)吡啶和藥學上可接受的制劑輔助劑的藥物。8.按照權(quán)利要求7的藥物，用于治療動脈硬化。9.按照權(quán)利要求1-4的稠雜環(huán)吡啶在藥物生產(chǎn)中的用途。10.按照權(quán)利要求9的用途，用來生產(chǎn)治療血脂異常的藥物。全文摘要通過相應的稠雜環(huán)吡啶醛與適當取代的Grignard或Wittig試劑反應,制備稠雜環(huán)吡啶。稠雜環(huán)吡啶適宜用作藥物(特別是用于治療血脂異常和動脈硬化的藥物)中的活性化合物。文檔編號C07D471/04GK1174196SQ9711456公開日1998年2月25日申請日期1997年7月8日優(yōu)先權(quán)日1996年7月8日發(fā)明者C·施梅克,M·穆勒·格雷曼,G·施米特,A·布蘭迪斯,R·安格波爾,M·洛格斯,K·D·布倫,H·比肖夫,D·施米特,J·舒米克申請人:拜爾公司