專利名稱：取代的3－(苯甲酰脲基)－噻吩衍生物,其制備方法以及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3-(苯甲酰脲基)-噻吩衍生物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)功能衍生物。
EP 0300972描述了具有殺蟲，尤其是殺昆蟲和殺螨作用的苯甲酰脲基噻吩化合物。
本發(fā)明的目的是提供可用于預(yù)防和治療糖尿病的化合物。為此，這些化合物應(yīng)當(dāng)表現(xiàn)出治療學(xué)上可利用的降血糖作用。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物， 其中R5是F、Cl或Br；R1是H、F、Cl、Br；R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或者CONH2取代至多兩次；A是式2a、2b、2c或3的雜環(huán)基； X是O或NH；Y是OH或NH2；Z是OH、O(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
特別優(yōu)選的是其中一個或多個基團(tuán)的定義如下所述的式I的化合物R5是F、Cl或Br；R1是H、F；R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F或Cl取代至多兩次；R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；A是式2a、2b、2c或3的雜環(huán)基；
X是O或NH；Y是OH或NH2；Z是OH；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
特別優(yōu)選的是其中一個或多個基團(tuán)具有下面所述定義的式I的化合物R5是F；R1是F；R2是COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F取代至多兩次；R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F或(C1-C6)-烷基取代至多兩次；A是式2a或2b的雜環(huán)基； X是O或NH；Y是OH或NH2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
還優(yōu)選是其中R2、R3和R4中至少一個不是氫的式I的化合物。
本發(fā)明涉及其外消旋體、外消旋混合物和純對映異構(gòu)體形式的式I的化合物，并且還涉及其非對映異構(gòu)體以及其混合物。
取代基R2、R3和R4中的烷基可以是直鏈或支鏈的。
當(dāng)在式I的化合物中基團(tuán)或取代基出現(xiàn)一次以上時，例如A，它們可以彼此獨(dú)立地具有所述的定義，并且可以相同或不同。
藥學(xué)上可接受的鹽特別適于藥物應(yīng)用，因為它們的水溶性高于原始的或基礎(chǔ)化合物。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物適宜的藥學(xué)可接受的酸加成鹽有無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，并且還可以是有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的藥學(xué)可接受的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺鹽。
具有藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其可以用作制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽的有用的中間體和/或用于非治療性應(yīng)用，例如體外應(yīng)用。
此處使用的術(shù)語“生理學(xué)功能衍生物”意指本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，其在給予哺乳動物如人類后，能夠(直接或間接地)形成式I化合物或它們的活性代謝物。
生理學(xué)功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物質(zhì)。這樣的前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型存在，例如無定形和晶體多晶型。所有本發(fā)明化合物的多晶型均包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)并且是本發(fā)明的另一方面。
下面所給出的涉及“式I的化合物”的所有內(nèi)容均指上述式I的化合物，并且還涉及這里所述的其鹽、溶劑化物以及生理學(xué)功能衍生物。
在上下文中，芳基指的是苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α或β四氫萘酮、2，3-二氫化茚基或二氫茚-1-酮基。
所用的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”指的是得自其中一個或多個碳原子被一個或多個選自氧、硫和氮的原子代替的3至10元碳環(huán)的雜芳基和雜環(huán)烷基。
適宜的″雜環(huán)″和″雜環(huán)基″為吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹唑啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫呋喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、Phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
還包括這些化合物相應(yīng)的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
還包括這雜環(huán)的單或多苯并稠合的衍生物。
式(I)的化合物還可以與另外的活性成分聯(lián)合給藥。
可以達(dá)到所需的生理效果的式I化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的特定的化合物、預(yù)期的用途、給藥方式以及病人的臨床狀況。通常，日劑量范圍為每公斤體重0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈劑量可以為例如0.3mg-1.0mg/kg，最適當(dāng)?shù)妮斪⒔o藥的劑量范圍為每公斤體重每分鐘10ng-100ng。用于此目的的適當(dāng)?shù)妮斪⑷芤好亢辽梢园?，例?.1ng-10mg，通常為1ng-10mg。單一劑量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以經(jīng)口服給藥的單劑量制劑，例如片劑或膠囊包含，例如1.0-1000mg，通常為10-600mg。在治療上述疾病時，式I化合物可以以化合物本身使用，但它們優(yōu)選以含有可接受的載體的藥物組合物形式使用。當(dāng)然，載體必須是可接受的、與組合物的其它成分相容，并且對病人的健康無害。載體可以為固體或液體或二者均有，并且優(yōu)選與化合物一起配制為單劑量的制劑，所述單劑量例如片劑可以含有0.05％-95％重量的活性成分。還可以包含其它的藥物活性物質(zhì)，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法制備，所述方法主要包括將該成分與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是最適宜的給藥方式在各種情況中取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在各種情況中所用化合物的類型。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適當(dāng)?shù)目刮敢旱陌掳ㄒ宜崂w維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適用于口服給藥的藥用化合物可以是含有指定量式I化合物的獨(dú)立單位劑型，如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑；散劑或顆粒劑；水或非水液體的溶液或混懸液；水包油或油包水乳劑。如上所述，這些組合物可以通過任何適宜的制藥方法制備，所述方法包括將活性成分與載體(可含有一種或多種其它組分)接觸的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體和/或極細(xì)的固體載體均勻混合來制備，然后，需要時，將所述產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可通過將所述化合物的粉末或顆粒，需要時與一種或多種其它組分一起壓片或鑄型來制備。例如，壓制片可以通過將自由流動形式的化合物，如粉末或顆粒在適宜的機(jī)器中壓片制備，需要時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合。模制片可以通過在適宜的機(jī)器中將粉末形式并且用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物鑄型制備。
適用于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃芪膠的錠劑，和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的軟錠劑。
用于胃腸外給藥的適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物優(yōu)選包含式I化合物的無菌水溶液制劑，所述制劑優(yōu)選與所治療受體的血液等滲。盡管這些制劑也可以通過皮下、肌肉或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選通過靜脈給藥。這些制劑優(yōu)選通過將化合物與水混合并使得到的無菌溶液與血液等滲來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。
用于直腸給藥的適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物優(yōu)選以單劑量的栓劑形式存在。其可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可脂混合，并將得到的混合物模塑來制備。
適當(dāng)?shù)钠つw局部用藥的藥物組合物的優(yōu)選形式為軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？梢圆捎孟铝休d體石臘、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些成分的混合物?；钚猿煞值臐舛韧ǔ榻M合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以經(jīng)皮給藥。適當(dāng)?shù)慕?jīng)皮使用的藥物組合物可以以單一膏藥的形式存在，這種形式適合長時間與病人的表皮緊密接觸。所述膏藥適宜地在任選緩沖的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中的活性成分。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值臐舛葹榧s1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種特例，活性成分可以通過電遷移或離子電滲療法釋放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
用于組合制劑的其它有用的活性化合物如下在Rote Liste[紅色目錄]2001，第12章中提到的所有抗糖尿病藥物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用來改善協(xié)同作用。活性成分組合可以通過給病人分開施用幾種活性成分來給藥，或者以幾種活性成分存在于單一藥物制劑中的組合制劑的形式給藥。下面列出的大多數(shù)活性成分已經(jīng)在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中予以公開。
抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見美國專利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公開的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinide)、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公開的那些，胰島素增敏劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂代謝的化合物，例如抗高脂血癥的活性成分和抗脂血癥的活性成分，減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR的激動劑，以及作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅素他汀。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安或帕馬苷。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑組合施用，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型α/γ激動劑組合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US 11490或DE10142734.4中所公開的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合施用(參見例如美國專利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如JTT-705。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與高分子膽酸吸附劑組合施用，例如考來烯胺或考來維侖(colesevelam)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑組合施用(參見美國專利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布(avasimibe)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧劑組合施用，例如OPC-14117。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用，例如NO-1886。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合施用，例如SB-204990。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如Cl-1027或煙酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一個實施方案中，式I化合物與雙胍組合施用，例如二甲雙胍。
在一個實施方案中，式I化合物與美格列奈類組合施用，例如瑞格列奈。
在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會在WO97/41097中所公開的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一個實施方案中，式I化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合。
在另外一個實施方案中，式I化合物與下述物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-安非他明調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A，等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺，鹽酸鹽(CGP 71683A))；MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，鹽酸鹽(SB-334867-A))；H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動劑；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗劑(例如優(yōu)洛可定(urocortin))；優(yōu)洛可定激動劑；β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，鹽酸鹽(WO 01/83451))；MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動劑；CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)；鈴蟾肽激動劑；甘丙肽拮抗劑；生長激素(例如人生長激素)；生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)；解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑；瘦素激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激動劑作為治療肥胖的潛在途徑。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)；PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)；RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是瘦素；參見例如“瘦素的治療應(yīng)用前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一個實施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個實施方案中，附加的活性成分是西布曲明。
在一個實施方案中，附加的活性成分是奧利司他。
在一個實施方案中，附加的活性成分是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方案中，式I化合物與膳食纖維性物質(zhì)，優(yōu)選不溶性膳食纖維性物質(zhì)組合施用(參見例如，Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆?jié){制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的產(chǎn)品))。與Caromax的組合可以在單一制劑中實現(xiàn)，或通過分開施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)。Caromax還可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什錦早餐條中。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物(以及需要時與一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì))的每一種適當(dāng)組合都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

下述實施例是用來說明本發(fā)明的，并不限定本發(fā)明的范圍。
用相似的方式制備下面實施例的化合物

如下所述對這些化合物的效力進(jìn)行試驗糖原磷酸化酶活性測試通過測定無機(jī)磷酸鹽的釋放檢測從1-磷酸葡萄糖向糖原的合成，從而在反方向測定化合物對活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影響。所有反應(yīng)都在96孔微滴定平板(Half Area Plates，Costar No.3696)上測定，一式兩份，用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬蘭)在下面指定的波長測定由于生成反應(yīng)產(chǎn)物導(dǎo)致的吸收改變。
為了在反方向測定GPa的酶活性，根據(jù)Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970 July；48(7)746-754)的通用方法測定1-磷酸葡萄糖向糖原和無機(jī)磷酸鹽的轉(zhuǎn)化，但是進(jìn)行了下述改動將人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶解于緩沖溶液E(25mM β-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫蘇糖醇)中)用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋至濃度為10μg蛋白/ml并加入5mg糖原/ml。測試物制備成10mM的DMSO溶液，并用緩沖溶液T稀釋至50μM。向10μl該溶液中加入10μl溶解在緩沖溶液T中的37.5mM葡萄糖和5mg糖原/ml，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM 1-磷酸葡萄糖。通過加入10μl緩沖溶液T(0.1％DMSO)測定沒有測試物時的糖原磷酸化酶活性的基礎(chǔ)值?；旌衔镌谑覝胤跤?0分鐘，使用Drueckes等人(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem1955 Sep.1；230(1)173-177)的通用方法測定釋放出的無機(jī)磷酸鹽，但是進(jìn)行了下述改動將50μl含有7.3mM鉬酸銨、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS的終止溶液加入到50μl酶混合物中。在45℃孵育60分鐘后，在820nm測定吸收。為了測定背景吸收，在一個獨(dú)立的反應(yīng)中，在加入葡萄糖1-磷酸鹽后立即加入終止溶液。
為了測定試驗物質(zhì)對糖原磷酸化酶a各自的體外抑制作用，在10μM試驗物質(zhì)濃度下進(jìn)行試驗。
表2生物學(xué)活性
從該表可以看出，式I的化合物抑制了糖原磷酸化酶a的活性，從而十分適用于降低血糖水平。
在下面對一些實施例的制備進(jìn)行了詳細(xì)描述，并且可以以相似的方式獲得其余式I的化合物實驗部分實施例1a)3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼向1.3g 3-(叔-丁氧基羰基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯在10ml乙醇中的溶液中加入0.4g水合肼并將該混合物加熱回流5小時。在40℃下減壓除去揮發(fā)性級分后，將剩余的油狀物用柱色譜純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
收率740mg m.p.146.5℃
b)[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯向240mg 3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼在5ml THF中的溶液中滴加4ml 20％光氣的甲苯溶液并將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在1小時后，將該混合物與10ml水混合，在短時間消化后，用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。在用硫酸鈉對該乙酸乙酯相進(jìn)行干燥后，將該混合物減壓濃縮并將剩余的殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
收率120mg m.p.180℃c)5-(3-氨基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮鹽酸鹽將100mg[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]氨基甲酸叔-丁酯和5ml 4M HCl溶液在二噁烷中的混合物攪拌1小時。其后，在減壓下除去揮發(fā)性級分并將殘余物與5ml叔-丁基甲基醚一起進(jìn)行攪拌，抽濾出產(chǎn)物并將其在減壓下干燥。
收率60mgm.p.211℃d)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]脲將5-(3-氨基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮鹽酸鹽(30mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩爾的2-氯-4，5-二氟-苯甲酰基異氰酸酯的乙腈溶液。在3小時后，抽濾出固體并將其在減壓下干燥。
收率50mg m.p.236.1℃實施例2a)2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基]氨基甲酸叔-丁酯將192mg 3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼在4ml乙腈中的溶液與0.17ml 5M溴化氰的乙腈溶液和60mg鉀堿進(jìn)行混合。將該混合物在室溫下攪拌4小時，將固體濾出并將濾液減壓濃縮。然后，將所需的產(chǎn)物用柱色譜純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
收率90mg m.p.樹脂b)5-(3-氨基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺鹽酸鹽將2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯(90mg)加入到5ml 4M HCl的二噁烷溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時。在將其減壓濃縮后，將殘余物與叔-丁基甲基醚一起進(jìn)行攪拌，抽濾出固體并將其減壓干燥。
收率60mg m.p.＞250°(分解)c)1-[2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲將5-(3-氨基噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺鹽酸鹽(30mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩爾的2-氯-4，5-二氟-苯甲?；惽杷狨サ囊译嫒芤翰⑵湓谑覝叵逻M(jìn)行攪拌。在3小時后，抽濾出固體并將其減壓干燥。
收率25mg m.p.樹脂實施例3a)3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸將500mg 3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯、160mg氫氧化鋰、2ml水、2ml THF和2ml甲醇的混合物在室溫下攪拌3天。在用15ml水稀釋后，通過用乙酸乙酯萃取來除去未被水解的酯。用鹽酸將水相的pH調(diào)至5并對其進(jìn)行攪拌，抽濾出沉淀的固體并干燥。
收率260mgm.p.145.2℃(粗品)b)3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸將3-氨基-5-(4-氟-苯基)噻吩-2-甲酸(50mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩爾的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ囊译嫒芤翰⒃摶旌衔镌谑覝叵逻M(jìn)行攪拌。在3小時后，抽濾出固體，再次用與甲醇一起進(jìn)行攪拌，抽濾濾出并將其減壓干燥。
收率46mg m.p.227.7℃實施例4a)1-(5-氯-4-硝基噻吩-2-磺?；?-哌啶和1-(5-哌啶-1-基-4-硝基噻吩-2-磺?；?-哌啶在對其進(jìn)行攪拌并用冰冷卻的情況下，向2.6g 5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯在8ml NMP中的溶液中滴加1.7g哌啶。將該混合物在室溫下再攪拌30分鐘并用30ml水稀釋，在攪拌后，將所形成的沉淀抽濾濾出。用柱色譜對所說的兩種產(chǎn)物進(jìn)行分離(硅膠，溶劑:乙酸乙酯∶正-庚烷＝1∶1)。
1-(5-哌啶-1-基-4-硝基噻吩-2-磺酰基)哌啶收率1.3g m.p.151.3℃1-(5-氯-4-硝基噻吩-2-磺?；?哌啶收率0.85g m.p.136.4℃b)1-(3-硝基-5-哌啶-1-磺?；绶?2-基)哌啶-4-甲酸將310mg 1-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺?；?-哌啶、250mg哌啶-4-甲酸和3ml NMP的混合物在85℃下攪拌1小時，冷卻，用15ml水稀釋并攪拌。將沉淀抽濾濾出，用水洗滌并用異丙醇/水(4∶1)重結(jié)晶。
收率310mg m.p.165.8℃c)1-[3-氨基-5-(哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]哌啶-4-甲酸將300mg 1-(3-硝基-5-哌啶-1-磺?；绶?2-基)哌啶-4-甲酸在20ml乙酸乙酯中的溶液與1.0g氯化亞錫(II)混合并將其在65℃下攪拌8小時。在冷卻后，將其與30ml水一起進(jìn)行攪拌并用硅藻土抽濾，除去乙酸乙酯相，干燥并將其減壓濃縮。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
收率320mg(粗品)m.p.樹脂c)1-[3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-5-(哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-哌啶-4-甲酸將1-[3-氨基-5-(哌啶-1-磺?；?噻吩-2-基]哌啶-4-甲酸(0.2g粗品)溶解于2ml乙腈中并將其與等摩爾的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ囊译嫒芤哼M(jìn)行混合，將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在3小時后，抽濾出固體并將其減壓干燥。
收率85mg m.p.219.9℃實施例36a)5-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基胺將0.65g 3-氨基-2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩、7.5ml二甲苯和0.93g三甲基錫疊氮化物的混合物在130-140℃下攪拌3小時。其后，將該混合物在40℃下減壓濃縮并將殘余物與加入了1％三氟乙酸的水一起進(jìn)行攪拌。抽濾出沉淀并將其在40℃下減壓干燥。
收率0.6gm.p.217.3℃c)1-[4-(4-氟苯基-2-(四唑-5-基)噻吩-3-基)-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲將5-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基胺(0.1g)溶解于2ml乙腈中并將其與等摩爾的2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ囊译嫒芤夯旌喜⒃摶旌衔镌谑覝叵逻M(jìn)行攪拌。在3小時后，抽濾出固體并將其在減壓下干燥。
收率73mg m.p.206.2℃式I的化合物可以通過將式5的脲或式6的3-氨基噻吩衍生物與式4的苯甲酸衍生物、酰氯或酸酐或苯甲酰基異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)來制備， 其中R1至R5各自如上所定義并且X1可以是Cl或NCO。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽， 其中R5是F、Cl或Br；R1是H、F、Cl、Br；R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或者CONH2取代至多兩次；A是式2a、2b、2c或3的雜環(huán)基； X是O或NH；Y是OH或NH2；Z是OH、O(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2。
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，其中R5是F、Cl或Br；R1是H、F；R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F或Cl取代至多兩次；R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；A是式2a、2b、2c或3的雜環(huán)基； X是O或NH；Y是OH或NH2；Z是OH。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，其中R5是F；R1是F；R2是COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2或基團(tuán)A；R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯環(huán)在各種情況中可以被F取代至多兩次；R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯環(huán)、哌啶環(huán)和哌嗪環(huán)可以被F或(C1-C6)-烷基取代至多兩次；A是式2a或2b的雜環(huán)基； X是O或NH；Y是OH或NH2。
4.一種包含如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物。
5.一種包含如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物和至少一種另外的活性成分的藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物，其還包含作為另外的活性成分的一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、高分子型膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食因子激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、優(yōu)洛可定激動劑、β3激動劑、MSH(黑色素細(xì)胞-刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙素拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑或安非他明。
7.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備用于降血糖的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備用于治療脂質(zhì)和糖類代謝疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備用于治療動脈硬化癥狀的藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備用于治療胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
12.一種制備包含如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物的方法，其包括將所說的活性成分與適宜的藥用載體進(jìn)行混合并將這種混合物轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式。
13.一種制備式I的化合物的方法，其包括將式5的脲或式6的3-氨基噻吩衍生物與式4的苯甲酸衍生物、酰氯或酸酐或苯甲?；惽杷狨ミM(jìn)行反應(yīng)從而得到式I的化合物， 其中R1至R5各自如權(quán)利要求1所定義并且X1可以是Cl或NCO。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其生理學(xué)上可相容的鹽，其中的基團(tuán)具有所述的含義。所述化合物例如可用作預(yù)防和治療2型糖尿病的藥物。
文檔編號C07D413/04GK1751036SQ200480004400
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月17日
發(fā)明者K·舍納芬格, E·德福薩, E·馮勒德恩, D·卡德萊特, A·赫林, H－J·布格爾, T·克拉邦德, K-U·文特 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司