專利名稱：含苯甲酰苯脲的殺真菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯甲酰苯脲衍生物的新用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于對(duì)抗真茵感染的苯甲酰苯脲衍生物。
背景技術(shù)：
真菌是各種淺表皮膚損傷的起因。真菌生活在皮膚表面并用角蛋白作為主要營(yíng)養(yǎng)源。真菌發(fā)現(xiàn)于各種皮膚區(qū)域，包括腿部、生殖器區(qū)、指甲下等。另外，真菌偶爾，尤其是在免疫缺乏個(gè)體中，可生長(zhǎng)于各種其他組織，例如口腔粘膜上。此外，還偶發(fā)系統(tǒng)性真菌感染。
真菌細(xì)胞通常被細(xì)胞壁圍繞著，其細(xì)胞壁含有復(fù)合多糖，主要是殼多糖、脫乙酰殼多糖、葡聚糖和甘露聚糖。
美國(guó)專利4798837公開了N-苯甲酰-N’-2，5-二氯-4-六氟丙氧基-苯脲，并發(fā)現(xiàn)它可有效地作為殺蟲劑，尤其是用于控制螨目昆蟲。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物之一，通用名為氯芬奴隆的化合物是控制跳蚤(f1ees)的獸藥(瑞士Novartis生產(chǎn)，商品名為PROGRAMTM)(該化合物的化學(xué)名為N-[2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-苯氨基羰基]-2，6-二氟苯甲酰胺)。為預(yù)防動(dòng)物被跳蚤侵染，給動(dòng)物口服丸劑或懸浮劑形式的氯芬奴隆。使用該藥物的治療方案通常是數(shù)周給藥一次。發(fā)明的一般描述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)使用氯芬奴隆可有效地對(duì)抗和控制真菌感染，尤其是由皮真菌引起的感染。
因此，本發(fā)明首先提供藥物或獸藥組合物，它含有載體和作為活性成分的式Ⅰ化合物及其鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立地是氫、鹵素或甲氧基。
本發(fā)明還提供所述式Ⅰ化合物用于制備治療真菌感染的藥物或獸藥組合物的用途。
本發(fā)明還提供一種治療真菌感染的方法，包括對(duì)需此治療的患者施用有效量的所述式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物是其中R1和R2分別獨(dú)立地是氟、氯或甲氧基的化合物，尤其是R1和R2具有相同含義的化合物。式Ⅰ的最優(yōu)選的化合物是氯芬奴隆(其中R1和R2都是氟)。
式Ⅰ化合物的鹽可以是與有機(jī)堿陽(yáng)離子的鹽。有機(jī)堿陽(yáng)離子的實(shí)例如下(CH3)4N+，(C2H5)4N+，(n-C3H7)4N+，(i-C3H7)4N+，(n-C4H9)4N_，(C4H9)3N+H， 和[CH3-(CH2)n]3-N+-CH3，其中最后式中的n是8-12的整數(shù)。
載體應(yīng)是生理可耐受的并與式Ⅰ化合物或其鹽相容。載體的實(shí)例是本身已知的各種液體或固體，例如美國(guó)專利4798837中描述的那些，該文獻(xiàn)在此引作參考。
式Ⅰ化合物可配制成口服、非胃腸或局部應(yīng)用的制劑。優(yōu)選將式Ⅰ化合物配制成口服或非胃腸使用的制劑，以便于系統(tǒng)地發(fā)揮作用，尤其優(yōu)選口服制劑。
術(shù)語(yǔ)“有效量”應(yīng)理解為足以獲得療效的量，所述療效可以表現(xiàn)為所治療疾病長(zhǎng)期或者臨時(shí)的改善或者是真菌感染程度的降低。有效量尤其可依賴于治療方案、治療的感染類型(即，是系統(tǒng)性的或局部的等)、被治療對(duì)象的類型(即，是人或非人的動(dòng)物)以及動(dòng)物的類型和被治療對(duì)象的年齡等。
對(duì)于非胃腸給藥，本發(fā)明的藥物或獸藥組合物，例如呈粉末或凍干物等形式，用于與生理性溶液如生理鹽水混合。另一個(gè)實(shí)例是，本發(fā)明的藥物可配制為口服劑型，例如丸劑或膠囊形式。此外，對(duì)于某些應(yīng)用，本發(fā)明的藥物組合物也可配制為用于口服給藥的液體溶液形式。另外，本發(fā)明的組合物還可配成局部給藥形式。
本發(fā)明可治療各種真菌感染。它們包括系統(tǒng)性感染以及局部真菌感染。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明尤其可用于治療人和動(dòng)物的皮膚真菌感染、人的指甲或生殖器區(qū)真菌感染、人和動(dòng)物的眼部真菌感染或耳部真菌感染及其它。本發(fā)明可治療的真菌感染的具體實(shí)例是由皮真菌引起的，例如小孢子菌屬(如，犬小孢子菌)，它們可引起皮膚、指甲或毛發(fā)的各種皮膚真菌感染；曲霉屬真菌和酵母真菌，如馬拉色氏霉菌屬和念珠菌屬。
本發(fā)明可用于治療動(dòng)物，包括，但不限于，狗、貓、牛、羊、豬、家禽和其他動(dòng)物。
本發(fā)明通過(guò)下列非限制性實(shí)施例說(shuō)明。
在初診中，占所有監(jiān)測(cè)狗數(shù)2．13％的62只狗發(fā)生了皮膚真菌感染。在初診中，占所有監(jiān)測(cè)貓數(shù)3．9％的54只貓發(fā)生了皮膚真菌感染。
為預(yù)防皮膚跳蚤侵染，使429只狗(占所有監(jiān)測(cè)狗的14．7％)和102只貓(占所有監(jiān)測(cè)貓的7．5％)接受氯芬奴隆。
在隨后的門診中，測(cè)定所有動(dòng)物的真菌感染發(fā)生情況。在所有氯芬奴隆處理的貓和狗中，沒(méi)有顯示出真菌感染的癥狀。所有起初發(fā)生了真茵感染的情況(初診)都消失了。
僅有一只每月接受一次氯芬奴隆處理的狗在處理期間發(fā)生了曲霉真菌感染。在氯芬奴隆的劑量加倍后，在十四天內(nèi)治愈了該狗的真菌感染。
還監(jiān)測(cè)了用氯芬奴隆處理的動(dòng)物的酵母茵(念珠茵屬或馬拉色氏霉菌屬)感染，在所有處理的動(dòng)物中都沒(méi)有觀察到所述感染。
該狗用兩小丸ProgramTM(每丸含67．8mg氯芬奴隆)進(jìn)行治療，每?jī)芍芤黄?。開始治療后十四天，所有的真菌感染癥狀都消失了。
隨后，對(duì)該狗用Program(1小片)進(jìn)行治療，十天后，觀察到愈合跡象，并在真茵感染部位觀察到有毛發(fā)生長(zhǎng)。
該狗用一大丸ProgramTM(含409．8mg氯芬奴隆)進(jìn)行治療，每?jī)芍芤淮?。開始治療后十天，甚至在第二片給藥前，感染皮膚已顯示出完全康復(fù)的跡象并生長(zhǎng)出毛發(fā)。
權(quán)利要求
1.一種抗真菌的藥物或獸藥組合物，其含有作為有效成分的下式I化合物以及式Ⅰ化合物的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立地是氫、鹵素或甲氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1和R2分別獨(dú)立地是氟、氯或甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1和R2相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中R1和R2都是氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，配制為口服給藥形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，配制為非胃腸給藥形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，用于治療系統(tǒng)性真菌感染。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，用于治療局部真菌感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，用于治療皮真菌引起的真菌感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)的組合物，用于治療由小孢子菌屬、毛癬菌屬、曲霉屬或酵母菌引起的感染。
11.式Ⅰ化合物及式Ⅰ化合物的鹽用于制備抗真菌藥物或獸藥組合物的用途， 其中R1和R2分別獨(dú)立地是氫、鹵素或甲氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中R1和R2分別獨(dú)立地是氟、氯或甲氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中R1和R2相同。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中R1和R2都是氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)的用途，用于制備口服的藥物或獸藥組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)的用途，用于制備非胃腸給藥的藥物或獸藥組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求11-16任一項(xiàng)的用途，用于制備治療系統(tǒng)性真菌感染的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-16任一項(xiàng)的用途，用于制備治療局部真菌感染的組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中的局部真菌感染是皮真菌引起的。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19任一項(xiàng)的用途，其中的真菌感染是選自小孢子菌屬、毛癬菌屬、曲霉屬或酵母菌的真菌引起的。
21.一種治療真菌感染的方法，包括給需此治療的患者施用有效量的下式Ⅰ化合物及式Ⅰ化合物的鹽， 其中R1和R2分別獨(dú)立地是氫、鹵素或甲氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中R1和R2分別獨(dú)立地是氟、氯或甲氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中R1和R2相同。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R1和R2都是氟。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項(xiàng)的用途，包括口服施用所述式Ⅰ化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項(xiàng)的用途，包括非胃腸施用所述式Ⅰ化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求21-26任一項(xiàng)的用途，用于治療系統(tǒng)性真菌感染。
28.根據(jù)權(quán)利要求21-26任一項(xiàng)的用途，用于治療局部真菌感染。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述局部真菌感染是由皮真菌引起的。
30.根據(jù)權(quán)利要求25-29任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是由選自小孢子菌屬、毛癬菌屬、曲霉屬或酵母菌的真菌引起的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物或獸藥組合物,其含有載體和作為活性成分的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的鹽,其中R
文檔編號(hào)A01P3/00GK1291862SQ99803491
公開日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1999年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月2日
發(fā)明者Y·本－茲歐尼, B·阿茲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司