專利名稱：治療hiv感染的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪衍生物、它們的制備方法、含有它們的組合物和它們的用途。
更確切地，本發(fā)明涉及哌嗪衍生物在HIV(例如HIV-1)和遺傳相關(guān)性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(和所致獲得性免疫缺陷綜合征，即AIDS)治療中的用途。
背景技術(shù)：
HIV-1進(jìn)入靶細(xì)胞需要細(xì)胞表面CD4和另外的宿主細(xì)胞輔因子。人們認(rèn)為為了高效進(jìn)入靶細(xì)胞，人免疫缺陷病毒需要趨化因子受體，例如CCR5或CXCR-4，以及初級受體CD4。由初級巨噬細(xì)胞-營養(yǎng)性HIV-1毒株的包膜糖蛋白所介導(dǎo)地進(jìn)入的主要輔因子是CCR5，它是β-趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體(Deng等，1996，Nature，38，661-666)。HIV通過其包膜蛋白的gp120區(qū)附著于靶細(xì)胞上的CD4分子。人們相信HIV gp120上的CD4結(jié)合位點相互作用于靶細(xì)胞表面上的CD4分子，經(jīng)歷構(gòu)象改變，這允許它與進(jìn)一步的細(xì)胞表面受體結(jié)合，例如CCR5或CXCR-4。這使病毒包膜靠近細(xì)胞表面，允許病毒包膜上gp41與宿主細(xì)胞表面上融合區(qū)之間發(fā)生相互作用，隨后與細(xì)胞膜融合，最終病毒核進(jìn)入細(xì)胞。因此，抑制gp120與CD4結(jié)合、由此防止HIV-1進(jìn)入靶細(xì)胞的化合物應(yīng)當(dāng)可用于治療HIV(例如HIV-1)和遺傳相關(guān)性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(和所致獲得性免疫缺陷綜合征，即AIDS)。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明的第一方面，提供了式(I)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中
R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自鹵代基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN的原子或基團(tuán)取代；
R2和R3獨立地是H或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是苯基；萘基；或者C-連接的、6至10元的、單環(huán)或二環(huán)的、芳族或部分飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)含有1至4個氮雜原子、1或2個氮與1個氧雜原子或者1或2個氮與1個硫雜原子；其中所述苯基、萘基或雜環(huán)可選地被1至3個原子或基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OC1-C6氟代烷基、C0-C2亞烷基NR6R7、鹵代基、C0-C2亞烷基CN、C0-C2亞烷基CO2R8、C0-C2亞烷基CONR6R7、C0-C2亞烷基SR9、C0-C2亞烷基SOR9、C0-C2亞烷基SO2R9、C0-C2亞烷基SO2NR6R7、C0-C2亞烷基NR8COR9、C0-C2亞烷基NR8CONR6R7、C0-C2亞烷基NR8SO2R9或C0-C2亞烷基R10，或者其中R5是雜環(huán)、氧代基；
R6和R7獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基或R10；或者與它們所連接的氮一起構(gòu)成可選被取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉或硫嗎啉環(huán)；其中所述取代基是1或2個選自C1-C6烷基或C0-C6亞烷基NH2的基團(tuán)；
R8是H、C1-C6烷基或苯基；
R9是C1-C6烷基或苯基；
R10是咪唑基、吡唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并唑基或喹喔啉基，各自可選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
作為一個基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈基團(tuán)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語“鹵代基”表示氟、氯、溴或碘。
在進(jìn)一步的實施方式中，R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R1是苯基、氟苯基或吡啶基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R1是苯基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R2是C1-C4烷基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R2是甲基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R3是H。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R4是C1-C4烷基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R4是甲基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R5是可選被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并哌啶基或苯并唑基；其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代基、CN、CO2R8、CONR6R7或R10的原子或基團(tuán)。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R5是可選被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷氧基、CO2R8或CONR6R7的基團(tuán)。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R6是H或C1-C4烷基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R7是H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R8是C1-C4烷基。
在更進(jìn)一步的實施方式中，R10是咪唑基、吡唑基、三唑基或二唑基，各自可選地被1至3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
在更進(jìn)一步的實施方式中，提供了式(Ia)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R3、R4和R5是如上關(guān)于式(I)化合物所定義的，包括確切描述的其實施方式的所有組合。
在更進(jìn)一步的實施方式中，提供了式(Ib)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R4和R5是如上關(guān)于式(I)化合物所定義的，包括確切描述的其實施方式的所有組合。
不言而喻，本發(fā)明涵蓋上述確切的發(fā)明實施方式的所有組合，與式(I)化合物的定義相一致。
本發(fā)明化合物包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物(其中衍生物包括復(fù)合物、多晶型、前體藥物和同位素標(biāo)記的化合物，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽溶劑化物)，和它們的異構(gòu)體。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，特別是式(I)化合物。不言而喻，上述本發(fā)明化合物包括其多晶型和異構(gòu)體。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適合的酸加成鹽是從生成無毒性鹽的酸生成的。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、hibenzate、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
適合的堿鹽是從生成無毒性鹽的堿生成的。實例包括鋁、精氨酸、苯乍生、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
關(guān)于適合的鹽，參見″Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以借助下列三種方法的一種或多種加以制備
(i)使式(I)化合物與所需的酸或堿反應(yīng)；
(ii)使用所需的酸或堿從適合的式(I)化合物前體上除去酸-或堿-不穩(wěn)定性保護(hù)基團(tuán)或者打開適合的環(huán)狀前體的環(huán)，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺；或者
(iii)借助與適當(dāng)?shù)乃峄驂A的反應(yīng)或者借助適合的離子交換柱轉(zhuǎn)化式(I)化合物的一種鹽為另一種。
所有三種反應(yīng)通常都是在溶液中進(jìn)行的。鹽可以從溶液中沉淀出來，過濾收集，或者可以蒸發(fā)溶劑回收之。鹽的電離程度可以從完全電離到幾乎不電離不等。
本發(fā)明化合物可以存在未溶劑化和溶劑化形式。術(shù)語“溶劑化物”在本文中用于描述包含本發(fā)明化合物和一個或多個藥學(xué)可接受溶劑分子、例如乙醇的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑是水時，采用術(shù)語“水合物”。
復(fù)合物包括包合物，也就是藥物-宿主包合復(fù)合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和宿主是以計量量或非計量量存在的。也包括含有兩種或多種有機(jī)和/或無機(jī)組分的藥物的復(fù)合物，所述組分可以是計量量或非劑量量。所得復(fù)合物可以是電離的、部分電離的或不電離的。關(guān)于這類復(fù)合物，參見J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
本發(fā)明化合物可以具有以一種以上形式結(jié)晶的能力，這種特征被稱為同質(zhì)多晶，所有這類多晶形式(多晶型)都涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。同質(zhì)多晶一般可以響應(yīng)于溫度或壓力或者溫度與壓力的變化而發(fā)生，也可以由結(jié)晶過程的差異所導(dǎo)致。多晶型可以借助各種物理特征加以區(qū)分，通常利用化合物的X-射線衍射圖案、溶解行為和熔點來區(qū)分多晶型。
某些本身可能具有很少或沒有藥理活性的式(I)化合物衍生物在被給藥至機(jī)體之內(nèi)或之上時，能夠轉(zhuǎn)化為具有所需活性的式(I)化合物，例如借助水解性裂解作用。這類衍生物被稱為“前體藥物”。關(guān)于前體藥物用途的進(jìn)一步信息可以參見′Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi andW Stella)and′Bioreversible Carriers in Drug Design′，PergamonPress，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物例如可以這樣生產(chǎn)，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為“前體部分”的某些部分代替存在于式(I)化合物中的適當(dāng)官能度，例如，″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的一些實例包括
(i)若式(I)化合物含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)，則包括它的酯，例如用(C1-C6)烷基代替氫；
(ii)若式(I)化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)，則包括它的醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基甲基代替氫；和
(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)，則包括它的酰胺，例如用(C1-C10)烷?；嬉粋€或兩個氫。
根據(jù)上述實例的代替基團(tuán)的進(jìn)一步實例和根據(jù)本發(fā)明的其他前體藥物類型的實例可以參見上述參考文獻(xiàn)。
而且，某些式(I)化合物本身可以充當(dāng)其他式(I)化合物的前體藥物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式(I)化合物的代謝產(chǎn)物，也就是藥物給藥后體內(nèi)生成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些實例包括
(i)若式(I)化合物含有甲基，則包括它的羥甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)若式(I)化合物含有烷氧基，則包括它的羥基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)若式(I)化合物含有叔氨基，則包括它的仲氨基衍生物(-NR1R2->-NHR1或-NHR2)；
(iv)若式(I)化合物含有仲氨基，則包括它的伯氨基衍生物(-NHR1->-NH2)；
(v)若式(I)化合物含有苯基部分，則包括它的苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；和
(vi)若式(I)化合物含有酰胺基團(tuán)，則包括它的羧酸衍生物(-CONH2->-COOH)。
鑒于R4的定義，式(I)化合物含有一個或多個不對稱的碳原子，因此存在兩種或多種旋光異構(gòu)體。若式(I)化合物含有烯基或亞烯基，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的，若化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分，則可能存在互變異構(gòu)化(互變異構(gòu))。由此可見，單一的化合物可以表現(xiàn)一種以上的異構(gòu)化類型。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變形式，包括表現(xiàn)一種以上異構(gòu)化類型的化合物，和一種或多種它們的混合物。也包括其中抗衡離子有旋光活性的酸加成鹽或堿鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)可以分離順式/反式異構(gòu)體，例如色譜和分步結(jié)晶。
個別對映體的常規(guī)制備/分離技術(shù)包括始于適合的光學(xué)純前體的手性合成或者例如利用手性高效液相色譜(HPLC)拆分外消旋物(或者鹽或衍生物的外消旋物)。
作為替代選擇，可以使外消旋物(或外消旋前體)與適合的旋光活性化合物反應(yīng)，例如醇，或者在其中式(I)化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與酸或堿反應(yīng)，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非對映混合物可以借助色譜和/或分步結(jié)晶分離，借助技術(shù)人員熟知的手段可以將一種或兩種非立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的純對映體。
在不對稱樹脂上利用色譜法、通常HPLC可以得到本發(fā)明手性化合物(及其手性前體)的對映體-富集形式，移動相由烴組成，通常庚烷或己烷，含有0至50％異丙醇，通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常0.1％二乙胺。濃縮洗脫液，得到所富集的混合物。
立體異構(gòu)的外消旋混合物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)加以分離，例如參見″Stereochemistry of Organic Compounds″byE L Eliel(Wiley，New York，1994)。
本發(fā)明也包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其中一個或多個原子被具有相同的原子數(shù)，但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。
適合于包括在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素標(biāo)記的式(I)化合物(例如結(jié)合有放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)就這種目的而言是特別有用的，因為它們?nèi)菀讚饺牒蜋z測。
被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供某些治療上的益處(例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因而在有些環(huán)境中可能是優(yōu)選的。
被正電子發(fā)射性同位素、例如11C、18F、15O和13N取代可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究，以檢查底物受體占用性。
同位素標(biāo)記的式(I)化合物一般可以這樣制備，借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者類似于實施例和制備例所述過程，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替前面采用的非標(biāo)記的試劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
優(yōu)選的式(I)化合物包括實施例1-94化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。特別優(yōu)選的式(I)化合物包括
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基)]-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基酰胺；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環(huán)丙基酰胺；
及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
在下列通用過程和流程中R1至R9是如前文所定義的，另有規(guī)定除外；X是鹵代基或羥基；Y是離去基團(tuán)，例如氯、溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或羥基；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亞砜；THF是四氫呋喃；WSCDI是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DCC是N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺；HOAT是1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt是1-羥基苯并三唑水合物；HBTU是0-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽；PyBOP是苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸鹽；PyBrOP是溴代-三吡咯烷子基-六氟磷酸鹽；Hunigs堿是N-乙基二異丙基胺；Mukaiyama試劑是碘化2-氯-1-甲基吡啶。
式(I)化合物可以借助類似結(jié)構(gòu)化合物的制備所已知的任意方法加以制備。
式(I)化合物及其中間體可以按照下列流程制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，式(I)化合物或其中間體的制備流程所述某些工藝可能不適用于一些可能的取代基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步領(lǐng)會到，可能有必要或者需要以不同于所描述的順序進(jìn)行流程所述轉(zhuǎn)化作用，或者修改一種或多種轉(zhuǎn)化作用，以提供所需的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步領(lǐng)會到，正如下列流程所闡述的，可能有必要或者需要在式(I)化合物的任意合成階段保護(hù)分子中的一個或多個敏感基團(tuán)，以防止不需要的副反應(yīng)。特別是可能有必要或者需要保護(hù)氨基。用在式(I)化合物制備中的保護(hù)基團(tuán)可以按常規(guī)方式使用。例如參見′Protective Groups in Organic Synthesis′by TheodoraW Green and Peter G M Wuts，第三版，(John Wiley and Sons，1999)所述那些，特別是第7章第494-653頁(“氨基的保護(hù)”)，引用在此作為參考，其中也描述了除去這類基團(tuán)的方法。
氨基保護(hù)基團(tuán)boc、芐氧羰基、芐基和乙酰基特別用在式(I)化合物及其中間體的制備中。
流程1
具體參照流程1，本文所描繪的轉(zhuǎn)化作用可以如下進(jìn)行
(a)-(e)酸-胺偶聯(lián)反應(yīng)
通常，在溶劑中，例如鹵代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫下，使式(V)、(VI)或(VIII)酰氯或酰溴和適當(dāng)?shù)氖?IV)、(VII)或(IX)哌嗪反應(yīng)，可選地還有過量的酸受體，例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺，時間1-24小時。反應(yīng)可以方便地這樣進(jìn)行，使有關(guān)哌嗪與1.1當(dāng)量有關(guān)酰氯在二氯甲烷中、在室溫下反應(yīng)1小時。
在進(jìn)一步的實施方式中，在溶劑中，例如鹵代烷烴(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或DMF，在室溫下，使被適合的試劑、例如WSCDI/DCC和HOBt/HOAt激活的式(V)、(VI)或(VIII)酸、適當(dāng)?shù)氖?IV)、(VII)或(IX)哌嗪和過量的酸受體、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺反應(yīng)4-48小時。反應(yīng)可以方便地這樣進(jìn)行，使有關(guān)哌嗪、1.4當(dāng)量WSCDI、1.4當(dāng)量HOBt、2.2當(dāng)量三乙胺和1.1當(dāng)量有關(guān)羧酸在二氯甲烷中、在室溫下反應(yīng)18小時。
在更進(jìn)一步的實施方式中，可以在溶劑中，例如鹵代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫下，使式(V)、(VI)或(VIII)酸、適當(dāng)?shù)氖?IV)、(VII)或(IX)哌嗪和HBTU、PyBOP、PyBrOP或Mukaiyama試劑之一、和過量的酸受體、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺反應(yīng)4-24小時。反應(yīng)可以適宜地這樣進(jìn)行，使有關(guān)哌嗪、1.0當(dāng)量有關(guān)羧酸和1.5當(dāng)量HBTU在二氯甲烷或DMF中、在室溫下反應(yīng)14小時。
(f)親核取代
i)當(dāng)Y＝Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯時
通常，在溶劑中，例如鹵代烷烴(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或丙酮，在室溫與回流之間的溫度下，使式(II)和(III)化合物與酸受體、例如三乙胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺或堿金屬碳酸鹽反應(yīng)1-24小時。反應(yīng)可以適宜地這樣進(jìn)行，使式(II)和(III)化合物與1.0當(dāng)量碳酸銫在丙酮中、在回流下反應(yīng)14小時。
ii)當(dāng)Y＝OH時
通常，在溶劑中，例如鹵代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫與回流之間的溫度下，使式(II)和(III)化合物、三苯膦或三-鄰-甲苯膦、與偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之一反應(yīng)1-24小時。反應(yīng)可以適宜地這樣進(jìn)行，使式(II)和(III)化合物與1.2當(dāng)量三苯膦和1.1當(dāng)量偶氮二羧酸二異丙酯在THF中、在室溫下反應(yīng)14小時。
反應(yīng)步驟(a)和(d)中的式(VI)化合物可以按照下列流程1a制備。
流程1a
其中R是低級烷基，例如C1-C6烷基。
(g)親核取代
親核取代可以按照上文步驟(f)所述條件進(jìn)行。
(h)酯水解
通常，將式(XI)化合物、堿金屬氫氧化物水溶液或鹽酸水溶液、和可選的助溶劑、例如乙醇或二烷在60與100℃之間的溫度下加熱1-18小時。反應(yīng)可以適宜地這樣進(jìn)行，將式(XI)化合物在1N氫氧化鈉水溶液和二烷中、在60℃下加熱2小時。
某些上述中間體是新穎的化合物，不言而喻本文所有新穎的中間體構(gòu)成本發(fā)明進(jìn)一步的方面。式(II)、(IV)和(VII)化合物是關(guān)鍵的中間體，代表本發(fā)明的確切方面。
式(III)、(V)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是已知的化合物或者可以借助常規(guī)化學(xué)法制備。
按照另一方面，本發(fā)明提供下列制備式(I)化合物的方法。
按照第一方法(A)，式(I)化合物可以這樣制備，在常規(guī)酸-胺偶聯(lián)條件下，偶聯(lián)式(V)酸
與式(IV)哌嗪。
適宜地，酸-胺偶聯(lián)是在上文關(guān)于流程1步驟(a)-(e)所述條件下進(jìn)行的。
按照第二方法(B)，式(I)化合物可以這樣制備，在常規(guī)酸-胺偶聯(lián)條件下，偶聯(lián)式(VI)酸
與式(VII)哌嗪。
適宜地，酸-胺偶聯(lián)是在上文關(guān)于流程1步驟(a)-(e)所述條件下進(jìn)行的。
按照第三方法(C)，式(I)化合物可以這樣制備，在常規(guī)條件下，將式(II)化合物
用式(III)醇R5OH親核取代。適宜地，親核取代是在上文關(guān)于流程1步驟(f)所述條件下進(jìn)行的。
按照第四方法(D)，式(I)化合物可以從其他式(I)化合物制備，只要在常規(guī)條件下進(jìn)行官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化。例如，含有酯基團(tuán)的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為含有伯或仲酰胺基團(tuán)的對應(yīng)式(I)化合物，只要使前者分別與氨或伯胺反應(yīng)。
本發(fā)明化合物抑制gp 120與CD4的相互作用，因此用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。
因此，本發(fā)明在另一方面提供用作藥物的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
本發(fā)明在另一方面提供用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或AIDS的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
本發(fā)明在另一方面提供式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物制造藥物的用途，該藥物用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或AIDS。
本發(fā)明在另一方面提供治療患有HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或AIDS的哺乳動物的方法，包含將所述哺乳動物用有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物處理。
本發(fā)明化合物可以作為結(jié)晶性或無定形產(chǎn)物給藥。例如借助沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法，可以得到它們的固體塞、粉末或薄膜形式。微波或射頻干燥可以用于這種目的。
它們可以單獨給藥或者與一種或多種其他本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥或者與一種或多種其他藥物聯(lián)合給藥(或者作為其任意組合)。一般而言，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑而給藥。術(shù)語“賦形劑”在本文中用于描述任意除本發(fā)明化合物以外的成分。賦形劑的選擇將在很大程度上依賴于特定給藥方式、賦形劑對溶解性與穩(wěn)定性的影響和劑型屬性等因素。
適合于本發(fā)明化合物遞送的藥物組合物和它們的制備方法將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。這類組合物和它們的制備方法例如可以參見′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
本發(fā)明化合物可以被口服給藥?？诜o藥可以牽涉吞咽，由此化合物進(jìn)入胃腸道，或者可以采用口腔含化或舌下給藥，由此化合物從口直接進(jìn)入血流。
適合于口服給藥的制劑包括固體制劑，例如片劑、含有顆粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼片、多粒子與納米粒、凝膠、固體溶液、脂質(zhì)體、薄膜(包括粘膜貼劑)、卵狀體、噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸液、溶液、糖漿和酏劑。這類制劑可以用作軟或硬膠囊中的填充劑，通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以借助固體例如從藥囊中的再生加以制備。
本發(fā)明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的劑型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liangand Chen(2001)所述那些。
就片劑劑型而言，依賴于劑量，藥物可以占劑型的1wt％至80wt％，更通常為劑型的5wt％至60wt％。除了藥物以外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占劑型的1wt％至25wt％，優(yōu)選5wt％至20wt％。
粘合劑一般用于賦予片劑以粘結(jié)性質(zhì)。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然與合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水的等等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑也可以可選地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80，和助流劑，例如二氧化硅和滑石。當(dāng)存在時，表面活性劑可以占片劑的0.2wt％至5wt％，助流劑可以占片劑的0.2wt％至1wt％。
片劑一般也含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占片劑的0.25wt％至10wt％，優(yōu)選0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
示范的片劑含有至多約80％藥物，約10wt％至約90wt％粘合劑，約0wt％至約85wt％稀釋劑，約2wt％至約10wt％崩解劑，和約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。
片劑摻合物可以直接或者被滾筒壓制成片。或者可以在壓片之前將片劑摻合物或摻合物的一部分濕法造粒、干法造?；蛉刍炝?、熔化凝結(jié)或者擠出。最終的制劑可以包含一層或多層，并且可以包衣或不包衣；它甚至可以是包封的。
片劑的配制參見″Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
固體口服給藥制劑可以配制成即時和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序釋放。
美國專利No.6,106,864描述了適合于本發(fā)明目的的適合的改進(jìn)釋放制劑。其他適合的釋放技術(shù)、例如高能分散體和滲透性包衣粒子的細(xì)節(jié)參見Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。WO 00/35298描述了利用口香糖實現(xiàn)控制釋放。
本發(fā)明化合物也可以被直接給藥進(jìn)入血流、肌肉或內(nèi)部器官。適合于腸胃外給藥的手段包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。適合于腸胃外給藥的裝置包括針式(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。
腸胃外制劑通常是水溶液，其中可以含有某些賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH 3至9)，但是就有些應(yīng)用而言，它們可能更適合被配制成無菌非水性溶液或干燥形式，與適合的載體結(jié)合使用，例如無菌、無熱原的水。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，可以容易完成腸胃外制劑在無菌條件下的制備，例如凍干。
利用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)可以提高用于制備腸胃外溶液的本發(fā)明化合物的溶解度，例如摻入溶解性增強(qiáng)劑。
腸胃外給藥制劑可以被配制成即時和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序釋放。因而，本發(fā)明化合物可以被配制成固體、半固體或觸變液體，作為植入藥庫給藥，提供活性化合物的改進(jìn)釋放。這類制劑的實例包括藥物-涂覆的斯滕特固定模和PGLA微球。
本發(fā)明化合物也可以被局部給藥至皮膚或粘膜，也就是皮膚或透皮方式。這種目的所典型的制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、撒布粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以摻入滲透增強(qiáng)劑，例如參見J Pharm Sci，88(10)，955-958 byFinnin and Morgan(October 1999)。
其他局部給藥手段包括借助電穿孔、離子電滲、光電滲、聲波電滲和微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射遞送。
局部給藥制劑可以被配制成即時和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序釋放。
本發(fā)明化合物也可以被鼻內(nèi)或吸入給藥，通常為干粉形式(單獨或者作為混合物，例如與乳糖的干燥摻合物，或者作為混合組分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂酰膽堿)從干粉吸入器中給藥，或者作為氣霧噴霧劑從加壓容器、泵、噴霧器、原子化器(優(yōu)選利用電流體力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的原子化器)或霧化器中給藥，使用或不使用適合的推進(jìn)劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻內(nèi)使用而言，粉末可以包含生物粘合劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、原子化器或霧化器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸液，例如包含乙醇(任選地，含水乙醇)或適合的替代試劑，供分散、增溶或延長化合物的釋放，還含有作為溶劑的推進(jìn)劑和可選的表面活性劑，例如脫水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用在干粉或懸液制劑中之前，將藥物產(chǎn)物微粉化為適合于吸入遞送的大小(通常小于5微米)。這可以借助任意適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒▉韺崿F(xiàn)，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工成納米粒、高壓勻化或者噴霧干燥。
用在吸入器或吹入器中的膠囊(例如由明膠或HPMC制成)、泡眼和藥筒可以被配制成含有本發(fā)明化合物、適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)與改性劑(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的或者一水合物的形式，優(yōu)選后者。其他適合的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合用在利用電流體力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的原子化器中的溶液制劑可以含有1μg至20mg本發(fā)明化合物每撳，每撳體積可以從1μL至100μL不等。典型的制劑可以包含本發(fā)明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢允褂么萌軇┐姹?，包括甘油和聚乙二醇。
可以向打算吸入/鼻內(nèi)給藥的那些本發(fā)明制劑加入適合的矯味劑，例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或者甜味劑，例如糖精或糖精鈉。
吸入/鼻內(nèi)給藥制劑可以被配制成即時和/或改進(jìn)釋放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序釋放。
在干粉吸入劑和氣霧劑的情況下，借助遞送計量量的閥門確定劑量單元。根據(jù)本發(fā)明的單元通常給予計量的劑量或“氣流”，含有1μg至10mg本發(fā)明化合物?？偟拿咳談┝客ǔ⒃?μg至200mg范圍內(nèi)，這可以在單一劑量中或者更通常作為分劑量在全天內(nèi)給予。
本發(fā)明化合物可以被直腸或陰道給藥，例如栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是酌情可以使用各種代用品。
直腸/陰道給藥制劑可以被配制成即時和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序釋放。
本發(fā)明化合物也可以被直接給藥至眼睛或耳朵，通常為在等滲的、經(jīng)過pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸液或溶液液滴的形式。其他適合于眼和耳給藥的制劑包括軟膏、生物降解性(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)與非生物降解性(例如硅酮)植入物、紙囊劑、隱形眼鏡和微?；蚰覡钕到y(tǒng)，例如niosome或脂質(zhì)體?？梢該饺刖酆衔?，例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如吉蘭(gelan)膠)，以及防腐劑，例如苯扎氯銨。這類制劑也可以借助離子電滲遞送。
眼/耳給藥制劑可以被配制成即時和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向或程序釋放。
本發(fā)明化合物可以與可溶性大分子實體聯(lián)合用于任意上述給藥方式，例如環(huán)糊精及其適合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它們的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
藥物-環(huán)糊精復(fù)合物例如一般用于大多數(shù)劑型和給藥途徑?？梢允褂冒虾筒话系膹?fù)合物。作為直接與藥物復(fù)合的替代選擇，可以使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，也就是作為載體、稀釋劑或增溶劑。最普遍用于這些目的的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，它們的實例可以參見國際專利申請WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由于可能需要與另一種治療劑聯(lián)合給予本發(fā)明化合物，例如出于治療特定疾病或病癥的目的，所以在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括適宜以適合于組合物共同給藥的試劑盒形式聯(lián)合兩種或多種藥物組合物，其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的化合物。
因而，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種含有式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，和單獨容納所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔包。這樣一種試劑盒的實例是熟悉的泡眼包裝，用于片劑、膠囊等的包裝。
本發(fā)明的試劑盒特別適合于給予不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，適合于按不同的劑量間隔給予單獨的組合物，或者適合于彼此滴定單獨的組合物。為了有助于順應(yīng)性，試劑盒通常包含給藥說明書，并且可以提供所謂的備忘錄。
就體重約65至70kg的人類患者給藥而言，本發(fā)明化合物的總每日劑量通常在1至10000mg的范圍內(nèi)，例如10至1000mg，例如25至500mg，這當(dāng)然依賴于給藥的方式、患者的年齡、狀況與體重，無論如何都將最終取決于醫(yī)師?？偯咳談┝靠梢栽趩蝿┗蚨鄤┲薪o予。
因此，本發(fā)明在另一方面提供藥物組合物，包括式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物具有下列優(yōu)點，它們比現(xiàn)有技術(shù)化合物更有選擇性、更迅速地起效、更有效力、更好地被吸收、更穩(wěn)定、更耐受于代謝、減少“食物效應(yīng)”、提高安全性或者具有其他更可取的性質(zhì)(例如關(guān)于溶解性或吸濕性)。
式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物可以被單獨給藥或者作為聯(lián)合療法的一部分給藥。因而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括這樣的實施方式，除了本發(fā)明化合物以外，還包含一種或多種其他治療劑的共同給藥，和還含有一種或多種其他治療劑的組合物。這類多藥制度經(jīng)常被稱為聯(lián)合療法，可以用于治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒、即HIV感染。這類聯(lián)合療法的用途尤其適用于治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒、即HIV和相關(guān)病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒在需要治療的患者內(nèi)或者面臨成為這樣一種患者危險的個體內(nèi)的感染和增殖。這類逆轉(zhuǎn)錄病毒病原體在相對短的時間階段內(nèi)進(jìn)化為耐受于任意已對所述患者給予的單一療法的毒株的能力在文獻(xiàn)中是熟知的。被推薦的HIV治療是一種聯(lián)合藥物治療，被稱為高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或HAART。HAART聯(lián)合了三種或多種HIV藥物。因而，本發(fā)明的治療方法和藥物組合物可以采用單一療法形式的本發(fā)明化合物，但是所述方法和組合物也可以使用聯(lián)合療法的形式，其中一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療劑聯(lián)合共同給藥，所述其他治療劑例如本文進(jìn)一步詳細(xì)描述的那些。
在進(jìn)一步的發(fā)明實施方式中，本發(fā)明的組合包括用式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和一種或多種選自如下的其他治療劑治療HIV蛋白酶抑制劑，包括但不限于印地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋、那非那韋(nelfinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、安潑那韋(amprenavir)、塔贊那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、AG1859和TMC114；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，包括但不限于奈韋拉平、地拉夫定(delavirdine)、卡普韋林(capravirine)、依法韋侖(efavirenz)、GW-8248、GW-5634和TMC125；核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括但不限于齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋二匹夫酯(adefovirdipivoxil、替諾福韋(tenofovir)、恩曲他濱(emtricitabine)和阿洛夫定；CCR5拮抗劑，包括但不限于N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟環(huán)己烷酰胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、1-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、-3-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、1-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、Sch-D、ONO-4128、GW-873140、AMD-887和CMPD-167；其他抑制gp120與CD4相互作用的藥物，包括但不限于BMS806和BMS-488043；其他抑制H IV進(jìn)入靶細(xì)胞的藥物，包括但不限于enfuviritide、T1249、PRO 542和PRO 140；整合酶抑制劑，包括但不限于L-870，810；和RNA酶H抑制劑。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及一種或多種其他治療劑的組合，所述其他治療劑獨立地選自增殖抑制劑，例如羥基脲；免疫調(diào)控劑，例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激生長因子(例如沙格司亭)和各種形式的干擾素或干擾素衍生物；其他趨化因子受體激動劑/拮抗劑，例如CXCR4拮抗劑(例如AMD-070)；速激肽受體調(diào)控劑(例如NK1拮抗劑)和各種形式的干擾素或干擾素衍生物；基本上抑制、破壞或減少病毒轉(zhuǎn)錄或RNA復(fù)制的藥物，例如tat(轉(zhuǎn)錄反式激活蛋白)或nef(負(fù)調(diào)節(jié)因子)的抑制劑；基本上抑制、破壞或減少被病毒表達(dá)的一種或多種除逆轉(zhuǎn)錄酶以外的蛋白質(zhì)(例如Tat或Nef)的翻譯(包括但不限于減量調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)或者拮抗一種或多種蛋白質(zhì))的藥物；影響、特別是減量調(diào)節(jié)CCR5受體表達(dá)的藥物；誘導(dǎo)CCR5受體內(nèi)在化的趨化因子，例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES及其衍生物；和其他通過不同機(jī)理抑制病毒感染或者改善HIV-感染個體狀況或結(jié)果的藥物。
影響(特別是減量調(diào)節(jié))CCR5受體表達(dá)的藥物包括免疫抑制劑，例如鈣神經(jīng)素抑制劑(例如他克莫司和環(huán)孢菌素A)；類固醇；干擾細(xì)胞因子產(chǎn)生或信號發(fā)送的藥物，例如雙面聯(lián)胎(Janus)激酶(JAK)抑制劑(例如JAK-3抑制劑，包括3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物；細(xì)胞因子抗體(例如抑制白介素-2(IL-2)受體的抗體，包括巴利昔單抗(basiliximab)和達(dá)克珠單抗(daclizumab))；和干擾細(xì)胞活化或細(xì)胞周期的藥物，例如雷帕霉素。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及一種或多種其他治療劑的組合，所述其他治療劑延緩本發(fā)明化合物的代謝速率，由此引起患者中的暴露增加。以這樣一種方式增加暴露被稱為強(qiáng)化。這具有增加本發(fā)明化合物的功效或者減少達(dá)到與未強(qiáng)化劑量相同的功效所需劑量的益處。本發(fā)明化合物的代謝包括由P450(CYP450)酶進(jìn)行的氧化過程，特別是CYP 3A4，以及被UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和硫酸酶綴合。因而，可以用于增加患者暴露于本發(fā)明化合物的藥物是能夠充當(dāng)至少一種細(xì)胞色素P450(CYP450)酶同種型的抑制劑的那些?？梢员挥幸嬉种频腃YP450同種型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。適合可以用于抑制CYP3A4的藥物包括但不限于ritonavir、沙奎那韋或酮康唑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，如上所述聯(lián)合藥物治療可以包含兩種或多種具有相同或不同作用機(jī)理的化合物。因而，僅供說明而言，組合可以包含本發(fā)明化合物和一種或多種NNRTI；一種或多種NRTI和PI；一種或多種NRTI和CCR5拮抗劑；PI；PI和NNRTI；等等。
對治療功效的要求可能使除本發(fā)明化合物以外的治療劑的使用成為必需，除此以外，可能還有其他原理強(qiáng)迫或強(qiáng)烈推薦本發(fā)明化合物與另一種治療劑的使用，例如用于治療直接從基本或基礎(chǔ)疾病或病癥導(dǎo)致或者間接伴有它們的疾病或病癥。例如，可能有必要或者至少需要治療丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、機(jī)會感染(包括細(xì)菌和真菌感染)、腫瘤和其他作為所治療患者無免疫應(yīng)答狀態(tài)結(jié)果而發(fā)生的病癥。其他治療劑可以與本發(fā)明化合物一起使用，例如用于提供免疫刺激或者治療伴有初期和基礎(chǔ)性HIV感染的疼痛和炎癥。
因此，與式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物聯(lián)合使用的治療劑也包括干擾素、聚乙二醇化干擾素(例如聚乙二醇干擾素α-2a和聚乙二醇干擾素α-2b)、拉米夫定、利巴韋林和恩曲他濱(emtricitabine)，用于治療肝炎；抗真菌劑，例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑(voriconazole)；抗細(xì)菌劑，例如阿奇霉素和克拉霉素；干擾素、柔紅霉素、阿霉素和紫杉醇，用于治療AIDS相關(guān)性卡波濟(jì)氏肉瘤；和西多福韋(cidofovir)、福米韋生(fomivirsen)、膦甲酸、更昔洛韋和valcyte，用于治療巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎。
按照本發(fā)明使用的進(jìn)一步組合包括式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物與下列藥物的組合CCR1拮抗劑，例如BX-471；β腎上腺受體激動劑，例如沙美特羅；皮質(zhì)類固醇激動劑，例如丙酸氟替卡松；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)；毒蕈堿拮抗劑，例如噻托溴銨；PDE4抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；COX-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔或羅非考昔；α-2-δ配體，例如加巴噴丁或普加巴林(pregabalin)；β-干擾素，例如REBIF；TNF受體調(diào)控劑，例如TNF-α抑制劑(例如阿達(dá)木單抗(adalimumab))；HMG CoA還原酶抑制劑，例如他汀類(例如托伐他汀)；或者免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯，例如他克莫司。
在上述組合中，式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和其他治療劑可以按照劑型給藥，單獨或者彼此聯(lián)合；按照它們的給藥時間給藥，同時或者先后。因而，一種組分的給藥可以先于、并行于或者后于另一種組分的給藥。
因此，本發(fā)明在另一方面提供藥物組合物，包含式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和一種或多種其他治療劑。
不言而喻，本文所有對治療的稱謂包括治愈、緩解和預(yù)防性處置。
具體實施例方式
下列實施例和制備例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，其中可能使用下列進(jìn)一步的縮寫
0.88氨＝濃氫氧化銨溶液0.88 SG
h＝小時
min＝分鐘
LRMS＝低分辨率質(zhì)譜
APCI+＝大氣壓化學(xué)電離
ESI+＝電子噴射電離
NMR＝核磁共振
tlc＝薄層色譜
Me＝甲基
實施例1
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽(制備例2)(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(0.94g，4.6mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.62g，6.9mmol)與三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(3×50mL)，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(1H，m)，8.60(1H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，6.85(1H，m)，5.15(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，1.70(3H，d)，0.90(3H，br s)ppm.
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+404.
實施例2
3-[2-((2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯
將碳酸銫(0.39g，1.2mmol)分批加入到1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮(制備例3)(0.41g，1.2mmol)與3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(Tet.Lett.(2000)，41(11)，1741)(0.2g，1.2mmol)的丙酮(10mL)溶液中，將混合物在回流下加熱14小時。冷卻反應(yīng)混合物，在減壓下蒸發(fā)至干，使殘余物在二氯甲烷(50mL)與水(10mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(6H，m)，7.15(1H，m)，6.95(1H，m)，4.95(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，3.90(3H，s)，2.40(3H，s)，1.65(3H，d)，1.20(3H，br s)ppm.
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+425.
使用相應(yīng)的式(VI)酸和式(VII)哌嗪，借助上述實施例1的方法制備實施例3-12。LRMS為APCI+，所引用的數(shù)據(jù)為[M+H]+。
使用相應(yīng)的式(II)化合物和R5OH，借助上述實施例2的方法制備實施例13-45。LRMS為APCI+，所引用的數(shù)據(jù)為[M+H]+，另有規(guī)定除外。
實施例46
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲氧基-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將制備例10化合物(125mg，0.26mmol)分批加入到攪拌著的一水合肼(25μL，0.52mmol)的冰乙酸(4mL)溶液中。將所得溶液在90℃下加熱3小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘余無色的油在二氯甲烷(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(8mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到無色泡沫。在減壓下干燥泡沫，得到標(biāo)題化合物，收率94％，110mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+450
實施例47
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將制備例17(100mg，0.53mmol)與25(180mg，0.53mmol)化合物和碳酸銫(172.7mg，0.53mmol)在丙酮(8mL)中、在回流下加熱3.5小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，在減壓下蒸發(fā)。使殘余物在二氯甲烷(30mL)與水(8mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到淺褐色油。該油經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱色譜處理，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫，收率89％，210mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+447
實施例48
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基-2-(2-甲基-3-[1，2，4]二唑-5-基-苯氧基)-丙-1-酮
將制備例29化合物(280mg，0.62mmol)在冰乙酸(3mL)與二烷(3mL)混合物中、在90℃下加熱3.5小時。然后使混合物冷卻，在減壓下蒸發(fā)，得到黃色的油。將該油溶于乙酸乙酯(50mL)，用10％碳酸鈉溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到無色泡沫。該泡沫經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫，收率44％，118mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-433
實施例49
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(114mg，0.56mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(167.5mg，0.56mmol)和三乙胺(78μL，0.56mmol)加入到制備例23化合物(130mg，0.56mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中，將所得溶液在室溫下攪拌48小時。然后將混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(10mL)、10％檸檬酸(10mL)、水(10mL)和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脫，得到無色泡沫。使該泡沫與二氯甲烷共沸，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，收率85％，198mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-417
實施例50
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
使用制備例24化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.43(23)，4499；2000)，借助上述實施例49的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-431
實施例51
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙-1-酮
將制備例33(30mg，0.16mmol)與制備例25(53.5mg，0.16mmol)化合物和碳酸銫(51.3mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中、在80℃下加熱18小時。使反應(yīng)混合物冷卻，然后在減壓下蒸發(fā)，使殘余物在二氯甲烷(30mL)與水(8mL)之間分配。分離水相，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為米色泡沫，收率74％，52mg 。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+449
實施例52至53
使用制備例25化合物和適當(dāng)?shù)姆?，借助上述實施?1的方法制備如下通式所示化合物。

實施例54至57
使用制備例25化合物和適當(dāng)?shù)姆?，借助上述實施?1的方法制備如下通式所示化合物。
實施例54酚是如制備例67所述制備的。
實施例55酚是如制備例68所述制備的。
實施例566-甲氧基-2-萘酚是商業(yè)上可獲得的。
實施例575-羥基-1-萘磺酰胺是商業(yè)上可獲得的。
實施例58
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮
將過硫酸氫鉀(215mg，0.35mmol)的水(2mL)溶液加入到實施例54(100mg，0.23mmol)的甲醇(4mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物在水(20mL)與二氯甲烷(20mL)之間分配。分離水層，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率76％，80mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例59
N-{4-[2-(2R)-(4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-甲磺酰胺
將三乙胺(0.08mL，0.57mmol)加入到制備例30化合物(150mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在冰浴中冷卻混合物。滴加甲磺酰氯(0.03mL，0.42mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。然后將混合物用進(jìn)一步的二氯甲烷(20mL)稀釋，用水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率49％，88mg。LRMS(APCI+)m/z[M+H]+476
實施例60
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例46化合物(1.8g，4.3mmol)的磷酰氯(5mL)溶液在100℃下加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將水相用1M氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯反萃取。合并有機(jī)萃取液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯20∶80、0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，收率31％，580mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.40(m，3H)，1.70-1.80(m，3H)，2.80-4.80(m，7H)，5.20(m，1H)，6.90(m，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.55-7.70(m，2H)，8.55(d，1H)
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例61至62
將實施例60化合物(30mg，0.069mmol)、氟化四丁基銨(18mg，0.14mmol)、三乙胺(96μL，0.69mmol)與適當(dāng)?shù)陌?0.69mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的混合物在100℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后直接經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到如下通式所示所需化合物
實施例63
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氯-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用制備例63化合物和磷酰氯，借助上述實施例60的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例64至65
將實施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基銨(27mg，0.2mmol)、三乙胺(140μL，1mmol)與適當(dāng)?shù)陌?1mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的混合物在130℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后直接經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到如下通式所示所需化合物
實施例66
(2S)-2-(2-氨基-喹啉-5-基氧基)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
將10％Pd/C(cat)和甲酸銨(10mg，0.15mmol)加入到制備例49化合物(15mg，0.03mmol)的乙醇(1mL)溶液中，將混合物在70℃下加熱2小時。加入另外的甲酸銨(10mg，0.15mmol)和Pd(OH)2(cat)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱另外18小時。然后冷卻混合物，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘余物經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率77％，9.7mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+419
實施例67
(2S)-1-[(2R-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例42化合物(30mg，0.07mmol)與N-氯琥珀酰亞胺(11mg，0.08mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在40℃下加熱48小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(5mL)，用水洗滌(2×5mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色殘余物。殘余物經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體，收率32％，9.7mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例68至69
使用適當(dāng)?shù)脑虾蚇-氯琥珀酰亞胺，借助上述實施例67的方法制備如下通式所示化合物。
實施例68和69經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫。
實施例70和71
利用與實施例67相似的制備方法，從制備例60化合物和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)制備這些化合物?；衔锝?jīng)過HPLC純化，采用Phenomenex Luna C18(2)柱150×15mm(10微米粒徑，100孔隙率)，用兩種溶劑洗脫劑洗脫∶乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.1)(溶劑A)和乙腈(溶劑B)。溶劑梯度如下表所示，流速20mL/min。
實施例72
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-甲基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例44化合物(200mg，0.4mmol)、甲基代硼酸(74mg，1.2mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(29mg，0.04mmol)與碳酸鉀(229mg，1.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃下加熱18小時。TLC分析顯示反應(yīng)是不完全的，因此加入另外的甲基代硼酸(74mg)和氯化雙(三苯膦)鈀(II)(29mg)，將混合物在100℃下攪拌另外24小時。然后將反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，用乙酸乙酯(25mL)和水(3×20mL)充分洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯反萃取。合并有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色殘余物。殘余物經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然后使適當(dāng)?shù)牟糠峙c二乙醚共沸，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率19％，33mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+418
實施例73
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[8-(2H-吡唑-3-基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
將4M鹽酸(2mL)加入到制備例45化合物(43mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)懸液中，將所得溶液在室溫下攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，用二氯甲烷洗滌兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色殘余物。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率68％，23mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+470
實施例74
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將實施例60化合物(50mg，0.11mmol)、3-氨基吡唑(29mg，0.33mmol)與三乙胺(48μL，0.33mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的混合物在90℃下加熱。18小時后，加入氟化銫(33mg，0.22mmol)，將混合物在100℃下加熱另外48小時。然后將反應(yīng)混合物過濾，在真空中濃縮，得到油性殘余物。殘余物經(jīng)過Phenomenex LunaC18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體3mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+485
實施例75
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-1H-喹啉-2-酮
將實施例60化合物(200mg，0.46mmol)和乙酸(3mL)溶于水，將該溶液在回流下加熱24小時。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷洗滌(3×10mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。該油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，收率40％，76mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+418
實施例76
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-8-氯-1H-喹啉-2-酮
使用實施例75化合物和N-氯琥珀酰亞胺，借助上述實施例67的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+454
實施例77
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將實施例60化合物(20mg，0.04mmol)與甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.7mL)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在70℃下加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)，用鹽水(5mL)和水(2×5mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。將殘余物溶于二甲基亞砜(0.5mL)，經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然后使適當(dāng)?shù)牟糠峙c二乙醚共沸，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率40％，7mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+434
實施例78
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基酯
將制備例65化合物(80mg，0.18mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(15mg，0.018mmol)和三乙胺(51μL，0.37mmol)溶于甲醇(5mL)，轉(zhuǎn)移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi-氧化碳?xì)怏w下攪拌42小時。然后將反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，收率43％，36mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+462
實施例79
5-{2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基酰胺
將制備例48化合物(20mg，0.05mmol)、甲胺(33％乙醇溶液，30mg，0.5mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2mg，0.08mmol)與三乙胺(62μL，0.5mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。向反應(yīng)混合物加入另外的甲胺(30mg，0.5mmol)和三乙胺(62μL，0.5mmol)，繼續(xù)攪拌另外18小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色殘余物。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率13％，3mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例80
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基酰胺
使用實施例78化合物和甲胺，借助上述實施例79的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例81
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
在ReactivialTM中，將制備例59化合物(100mg，0.2mmol)和甲胺(33％乙醇溶液，4mL)在90℃下加熱18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色泡沫，收率定量，100mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+494
實施例82
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例52化合物(60mg，0.12mmol)、鹽酸甲胺(86mg，1.2mmol)、氟化銫(39mg，0.24mmol)與三乙胺(0.18mL，1.2mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的混合物在微波中、在170℃下加熱8分鐘。然后將反應(yīng)混合物過濾，濾液經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然后使適當(dāng)?shù)牟糠峙c二乙醚共沸，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，收率19％，10.8mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+467
實施例83
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-甲基氨基-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用實施例63化合物和甲胺，借助上述實施例82的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+433
實施例84
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-二甲氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將制備例52化合物(50mg，0.1mmol)、二甲胺(86mg，1mmol)、氟化銫(32mg，0.2mmol)與三乙胺(0.15mL，1mmol)在二甲基亞砜(4mL)中的混合物在170℃下加熱18小時。然后將反應(yīng)混合物過濾，濾液經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，5mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+481
實施例85
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
將實施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基銨(27mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)與3-氨基吡唑(83mg，1mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的混合物在100℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/甲酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率39％，19mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+485
實施例86
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3，6-二甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮
將4M鹽酸的二烷溶液(1mL)加入到制備例77化合物(45mg，86μmol)的甲醇溶液中，將溶液攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，用1M氫氧化鈉溶液堿化至pH 12。然后使混合物穿過相分離柱，在真空中濃縮濾液。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，96∶4∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色泡沫，收率59％，20mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+421
實施例87
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例51化合物(150mg，0.5mmol)、吡啶甲酸(49mg，0.6mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.75mmol)與三乙胺(0.93mL，10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用另外的二氯甲烷稀釋，用氫氧化鈉(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率49％，99mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+405
實施例88
(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲?；?-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例51化合物(150mg，0.5mmol)、2-氟苯甲酰氯與三乙胺在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率73％，153mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+422
實施例89
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(22g，0.11mol)與(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲酰基-苯氧基)-丙酸(25g，0.1mol)(制備例5)的無水THF(250mL)溶液中加入1-N-羥基苯并三唑一水合物(20g，0.13mol)、1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)和二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。攪拌1小時后，加入另一部分1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)，繼之以另外的二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。另一小時后，加入另一部分1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)，繼之以另一部分二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。然后將混合物攪拌另外16小時。此后LCMS分析表明所有丙酸均已被消耗。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到粘性的油，用水(200mL)處理，繼之以緩慢加入濃鹽酸水溶液，直至混合物為pH 3。濾出所得灰白色沉淀，用水洗滌(3×100mL)。使固體從乙醇∶水(1∶1體積比，120mL)中重結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(6H，m)，7.27(1H，m)，6.9(1H，m)6.08(1H，br s)，5.1(11H，br m)，4.90-2.80(7H，m)，3.90(3H，br s)，3.00(3H，br s)，2.40(3H，s)，1.70(3H，br d)，1.40-0.9(3H，m)ppm.
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+440D-26.9°(1mg/ml于MeOH，25℃，波長589nM)
實施例90
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯
在0℃下，將偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承載的三苯膦(0.25g，0.75mmol)加入到攪拌著的(2R)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙-1-酮(制備例76)(0.083g，0.3mmol)與5-羥基-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(0.083g，0.45mmol)(Tetrahedron Letters，38，1297(1997))的二氯甲烷(3mL)溶液中。1小時后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，加入另外的偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承載的三苯膦(0.25g，0.75mmol)。在室溫下18小時后，將反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，用二氯甲烷(10mL)充分洗滌。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，然后分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷80∶20、再用乙酸乙酯、最后用乙酸乙酯∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.1g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+442
實施例91
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.2g，0.45mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(3mL)中的溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH3，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.18g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.90(3H，s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.
Found C，61.65；H，6.47；N，12.41.C23H28N4O5.0.1mol CH2Cl2理論值C，61.80；H，6.33；N，12.48％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+441D-15.5°(1mg/ml于MeOH，25℃，波長589nM)
實施例92
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.2g，0.45mmol)在濃氨水溶液(2mL)與甲醇(1mL)中的溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH3，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.16g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(9H，m)，3.95(3H，br s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.
Found C，59.67；H，6.11；N，12.49.C22H26N4O5.0.25mol CH2Cl2理論值C，59.78；H，5.97；N，12.54％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+427
實施例93
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.15g，0.34mmol)的乙胺(1mL)溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.14g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，4.00(3H，br s)，3.45(2H，q)，1.60-1.00(6H，m)，1.20(3H，t)ppm.
Found C，60.89；H，6.72；N，11.93.C24H30N4O5.0.25mol CH2Cl2理論值C，61.22；H，6.46；N，11.78％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+455
實施例94
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環(huán)丙基酰胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.12g，0.27mmol)的環(huán)丙胺(1mL)溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.09g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.70(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.85(1H，m)，1.60-1.00(6H，m)，0.8(2H，m)，0.6(2H，m)ppm.
Found C，63.02；H，6.63；N，11.83.C25H30N4O5.0.13mol CH2Cl2理論值C，63.20；H，6.39；N，11.73％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+467
制備例1
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
在-5℃下，將三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到攪拌著的偶氮二羧酸二異丙酯(1.47mL，7.56mmol)的THF(25mL)懸液中。然后加入5-羥基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，將溶液在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)、飽和碳酸鉀溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(4∶1)變?yōu)槲焱椤靡宜嵋阴?3∶2)的梯度系統(tǒng)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.30g)。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+232.
制備例2
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
將(S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯(制備例1)(1.30g，5.60mmol)與1N氫氧化鈉溶液(5.62mL)的二烷(40mL)溶液在60℃下加熱2小時。此后t1c分析表明有原料剩余，因此加入另外的1N氫氧化鈉溶液(1.4mL)，繼續(xù)在60℃下加熱1小時。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+218.
制備例3
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮
向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(4.06g，19.6mmol)在二氯甲烷(60mL)與N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入2-溴丙酸(3.0g，19.6mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.18g，21.6mmol)和三乙胺(2.74mL，19.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，然后用水(50mL)、10％w/v檸檬酸水溶液(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)變?yōu)槎燃淄椤眉状?95∶5)的梯度系統(tǒng)洗脫。產(chǎn)物然后進(jìn)一步經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(30∶70)變?yōu)橐宜嵋阴ァ枚燃淄?45∶55)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.80g)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+340.
制備例4
4-羥基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
向機(jī)械攪拌著的香草酸(84g，0.5mol)的無水THF(300mL)懸液分批加入羰基二咪唑(97g，0.6mol)。觀察到有氣體放出，大約5分鐘后混合物變得均勻。進(jìn)一步攪拌30分鐘后，有灰白色沉淀生成，在氮下維持?jǐn)嚢枇硗?小時。此后LCMS分析表明香草酸已被消耗，一次性加入2M甲胺的THF溶液(1000mL，2mol)，將混合物攪拌另外16小時，生成黃褐色沉淀。將沉淀過濾，用THF(2×250mL)、繼之以乙醚(300mL)洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物的N-甲基銨鹽(87g，82％)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+182.
在氮氣流下，將一部分銨鹽(1.06g，5mmol)在乙酸乙酯中回流2小時。蒸發(fā)反應(yīng)，得到油性固體，用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(750mg)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+182.
制備例5
(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲?；?苯氧基)-丙酸
在-5℃下，向攪拌著的三苯膦(42g，0.16mol)、4-羥基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(制備例4)(20g，0.11mol)與(R)-乳酸甲酯(12g，0.12mol)在無水THF(300mL)中的混合物歷經(jīng)30分鐘滴加偶氮二羧酸二異丙酯(32mL，0.16mmol)的無水THF(100mL)溶液。使溶液升溫至室溫，攪拌2小時。此后t1c分析表明起始的酚已被消耗。在減壓下蒸發(fā)粗反應(yīng)混合物，得到粘性的油。向攪拌著的該油的甲醇(150mL)溶液加入氫氧化鋰一水合物(5.4g，0.13mol)，將混合物攪拌48小時。此后LCMS分析表明中間體甲基酯已被消耗。蒸發(fā)粗反應(yīng)混合物，在乙醚(500mL)與水(150mL)之間分配。分離水相，用乙醚(2×300mL)和乙酸乙酯(2×300mL)洗滌。然后將水相用濃鹽酸水溶液酸化至pH 2，導(dǎo)致白色沉淀的生成。濾出該沉淀，用水洗滌(2×100mL)，從乙醇∶水(1∶1體積比，80mL/20g)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(21g，75％)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+254.
制備例6
3-甲氧基-4-[(1S)-1-甲氧基羰基-乙氧基]-苯甲酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(4mL，20mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液滴加到冰冷的香草酸甲酯(3.64g，20mmol)、(R)-乳酸甲酯(2.08g，20mmol)與三苯膦(5.24g，20mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二乙醚(50mL)與己烷(50mL)的混合物中攪拌。濾出所得沉淀，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯85∶15至75∶25洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率71％，3.8g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+269
制備例7
4-[(1S)-1-羧基-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯
將氫氧化鋰一水合物(4.2g，100mmol)分批加入到制備例6化合物(32g，120mmol)的甲醇(150mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，用二乙醚洗滌。將含水混合物用2M鹽酸酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。在減壓下干燥所得泡沫，得到標(biāo)題化合物，收率91％，23g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+255
制備例8
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯
將Hünig堿(1.8mL，10.5mmol)加入到制備例7化合物(1.8g，7mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.6g，7.7mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]與3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(2.75g，9.1mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中。將混合物攪拌4小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用10％碳酸鈉溶液(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯25∶75至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率95％，2.95g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+441
制備例9
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
在密封的容器中，將制備例8化合物(0.46g，1.04mmol)和2M氨的甲醇溶液(10mL)在120℃下加熱18小時。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至92∶8洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫，收率55％，243mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+426
制備例10
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-二甲氨基亞甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺
將制備例9化合物(240mg，0.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10mL)在回流下加熱7小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到淡橙色固體。該固體經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。然后使該油與二氯甲烷共沸，將所得泡沫在40℃下干燥3小時，得到標(biāo)題化合物，收率94％，255mg。
LRMS(ES+)m/z[M+Na]+503
制備例11至13
使用適當(dāng)?shù)耐投谆柞０范谆铱s醛，借助上述制備例10的方法制備如下通式所示化合物。
制備例11使用1-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮，它是如Tetrahedron 25(18)，4249；1969所述制備的。
制備例14
3-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將制備例11化合物(2.05g，9.35mmol)分批加入到甲基肼(547μL，10.28mmol)的乙酸(15mL)溶液中，將混合物在90℃下加熱2.5小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用10％碳酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油首先經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脫。繼之以進(jìn)一步用Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，收率31％，568mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+203
制備例15至16
使用適當(dāng)?shù)南┌泛鸵凰想?，借助上述制備?4的方法制備如下通式所示化合物。
制備例17
2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯酚
將三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，8.16mL，8.16mmol)滴加到冰冷的制備例14化合物(550mg，2.72mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。使所得溶液升溫至室溫，攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物小心地倒在冰上，用10％碳酸鈉溶液中和。將混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至97∶3洗脫，得到褐色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標(biāo)題化合物，為褐色泡沫，收率61％，310mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+189
制備例18至20
使用適當(dāng)?shù)募籽趸窖苌锖腿寤穑柚鲜鲋苽淅?7的方法制備如下通式所示化合物。
制備例18借助3-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，2389-2396；1984)的脫烷基化作用制備標(biāo)題化合物。
制備例21
(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(295μL，1.50mmol)滴加到冰冷的制備例20化合物(240mg，1.5mmol)、(R)-乳酸甲酯(156mg，1.50mmol)與三苯膦(393mg，1.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后用二乙醚(50mL)稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。該油經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二乙醚∶二氯甲烷80∶20至95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為粘性黃色的油，收率54％，200mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-245
制備例22
(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯
使用制備例19化合物和(R)-乳酸甲酯，借助上述制備例21的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-259
制備例23
(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸
將氫氧化鋰一水合物(80.9mg，1.93mmol)分批加入到制備例21化合物(190mg，0.77mmol)的甲醇(6mL)溶液中，將混合物在60℃下攪拌8小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，用二乙醚洗滌。將含水混合物用2M鹽酸酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。在減壓下干燥所得泡沫，得到標(biāo)題化合物，收率75％，135mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-231
制備例24
(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸
使用制備例22化合物和氫氧化鋰，借助上述制備例22的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-245
制備例25
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮
將2-溴丙酸(1.53g，10mmol)加入到N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(2.06g，10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，冷卻至-15℃。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后滴加(2R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(2.04g，10mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]的二氯甲烷(16mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-15℃下攪拌90分鐘，然后用二乙醚(100mL)稀釋，攪拌另外10分鐘。然后將混合物通過硅藻土過濾，用二乙醚充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率76％，2.5g。LRMS(ES+)m/z[M+H]+340
制備例26
3-{2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-2-甲基-苯甲酰胺
將制備例18(180mg，1.19mmol)與制備例25(403.9mg，1.19mmol)化合物和碳酸銫(387mg，1.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在80℃下加熱18小時。冷卻反應(yīng)混合物，然后在減壓下蒸發(fā)，使殘余物在二氯甲烷(50mL)與水(10mL)之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到無色泡沫。使泡沫與二氯甲烷共沸，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，收率98％，475mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+410
制備例27
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙-1-酮
使用制備例25化合物和2-甲氧基-5-硝基苯酚，借助上述制備例26的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+428
制備例28
3-{2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代乙氧基}-N-(二甲氨基)亞甲基]-2-甲基苯甲酰胺
使用制備例26化合物和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，借助上述制備例10的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+465
制備例29
3-{2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-羥基氨基亞甲基-2-甲基-苯甲酰胺
將氫氧化鈉溶液(1M，1.06mL，1.06mmol)滴加到鹽酸羥胺(73.6mg，1.06mmol)的乙酸(6mL)懸液中。然后分批加入制備例28化合物(410mg，0.88mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使油性殘余物在二氯甲烷(30mL)與水(6mL)之間分配，用10％碳酸鈉溶液中和。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫，收率78％，310mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-451
制備例30
2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
將25％Pd/C(150mg)和甲酸銨(443mg，7mmol)加入到制備例27化合物(600mg，1.4mmol)的乙醇(30mL)溶液中，將混合物在70℃下加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色固體，收率80％，443mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+398
制備例31
4-芐氧基-3-甲氧基-芐脒
將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，35.9mL，57.47mmol)滴加到六甲基二硅氮烷(11.64mL，55.17mmol)的二乙醚(60mL)溶液中，冷卻至-5℃，將反應(yīng)混合物在0℃恒溫下攪拌30分鐘。分批加入3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)-芐腈(5.5g，22.99mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物倒在冰冷的2M鹽酸(100mL)上，用二乙醚洗滌(2×100mL)。將水相用6M氫氧化鈉溶液堿化至pH 10，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率68％，3.99g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+257
制備例32
2-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑
將制備例31化合物(1g，3.90mmol)的氯仿(40mL)溶液加入到氯乙醛(336mg，3.90mmol)的氯仿(10mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。濾出所得白色沉淀，將濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液反萃取(2×50mL)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脫，得到褐色泡沫。該泡沫進(jìn)一步經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99.5∶0.5至98∶2洗脫，得到米色泡沫。然后使該泡沫與二氯甲烷共沸，在40℃下干燥，得到標(biāo)題化合物，收率16％，180mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+281
制備例33
4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚
向制備例32化合物(170mg，0.61mmol)的甲醇(10mL)溶液分批加入10％Pd/C(85mg)和甲酸銨(191mg，3.03mmol)。將混合物在回流下加熱2小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，通過Arbocel過濾，用二氯甲烷與甲醇的混合物(50∶50，250mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率91％，105mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
制備例34
2-甲氧基-4-(2H-吡唑-3-基)-苯酚
使用制備例16化合物，借助上述制備例33的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
制備例35
1-芐氧基-4-溴-2-甲氧基-苯
將4-溴-2-甲氧基苯酚(5g，24.63mmol)、芐基溴(4.21g，24.63mmol)與碳酸銫(8g，24.63mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在回流下加熱4小時。冷卻反應(yīng)混合物，然后在減壓下蒸發(fā)，使殘余物在二乙醚(200mL)與水(80mL)之間分配。分離水相，用二乙醚(200mL)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。使殘余物與二氯甲烷共沸，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率100％，7.19g。
LRMS(ES+)m/z[M+Na]+317
制備例36
1-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
將制備例35化合物(1.5g，5.12mmol)、吡唑(697mg，10.23mmol)、碘化銅(I)(195mg，1.02mmol)與碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在140℃下加熱18小時。冷卻反應(yīng)混合物，然后在減壓下蒸發(fā)，使殘余物在二氯甲烷(50mL)與水(30mL)之間分配。分離水相，用二乙醚(200mL)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率82％，1.18g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+281
制備例37
2-甲氧基-4-吡唑-1-基-苯酚
使用制備例36化合物，借助上述制備例33的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
制備例38
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
在-5℃下，將三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到攪拌著的偶氮二羧酸二異丙酯(1.47mL，7.56mmol)的四氫呋喃(25mL)懸液中。加入5-羥基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，將溶液在室溫下攪拌14小時。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)、飽和碳酸鉀溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯80∶20至60∶40洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率81％，1.30g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+232
制備例39
(2S)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
使用5-羥基異喹啉和(R)-乳酸甲酯，借助上述制備例38的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+232
制備例40
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
將制備例38化合物(1.30g，5.60mmol)與1M氫氧化鈉溶液(5.62mL)的1，4-二烷(40mL)溶液在60℃下加熱2小時。此后t1c分析表明有原料剩余，因此加入另外的1M氫氧化鈉溶液(1.4mL)，繼續(xù)在60℃下加熱1小時。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率定量。LRMS(ES+)m/z[M+H]+218
制備例41
(2S)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
使用制備例39化合物，借助上述制備例40的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+218
制備例42
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例40化合物(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(0.94g，4.6mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、0-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.62g，6.9mmol)與三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在室溫下攪拌14小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(3×50mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率49％，0.91g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+404
制備例43
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用制備例41化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000)，借助上述制備例42的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+404
制備例44
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-溴-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例42化合物(450mg，1.1mmol)與N-溴琥珀酰亞胺(795mg，4.4mmol)在乙腈(90mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水洗滌(2×20mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷33∶67至100∶0洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率98％，526mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+482/484
制備例45
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-{8-[2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基-]喹啉-5-基氧基}-丙-1-酮
將四(三苯膦)鈀(O)(6mg，cat)、1-[[(2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑基-5-代硼酸[(50mg，0.1mmol)，J.Med.Chem.412019-2028；1998]和碳酸鈉(175mg，1.6mmol)的水(0.5mL)溶液加入到制備例44化合物(50mg，0.1mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，將混合物在回流下加熱18小時。然后在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，用水(5mL)和鹽水(2×5mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+600
制備例46
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將間-氯過苯甲酸(1.54g，4.44mmol)加入到冰冷的制備例42化合物(1.5g，3.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸鉀水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率定量，1.8g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+420
制備例47
5-{2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基酯
將制備例66氯代化合物(130mg，0.3mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(24mg，0.03mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)溶于甲醇(3mL)與N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物，轉(zhuǎn)移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi一氧化碳?xì)怏w下攪拌42小時。然后將反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷75∶25至100∶0洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率41％，50mg。
LRMS(APCI+)m/z [M+H]+462
制備例48
5-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸
將1M氫氧化鈉溶液(130μL，0.135mmol)加入到制備例47化合物(40mg，0.09mmol)的二烷(3mL)溶液中，將混合物在60℃下加熱3小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水(20mL)，用乙酸乙酯洗滌。分離各相，棄去有機(jī)相。將水相用冰乙酸酸化，用乙酸乙酯反萃取。將剩余有機(jī)相(第2次洗滌)經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，收率67％，26mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+448
制備例49
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-芐氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將實施例60化合物(50mg，0.11mmol)、氟化四丁基銨(30mg，0.22mmol)、三乙胺(0.16mL，1.1mmol)與芐胺(0.13mL，1.1mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的混合物在120℃下加熱72小時。反應(yīng)混合物然后直接經(jīng)過Phenomenex Luna C18系統(tǒng)HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率34％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+509
制備例50
(3R)-3-甲基-4-[(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
將1-羥基苯并三唑水合物(249mg，1.87mmol)加入到制備例40化合物(400mg，1.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺懸液中，形成溶液。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(351mg，1.87mmol)和三乙胺(0.7mL，5.1mmol)，將溶液攪拌5分鐘。加入(3S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(335mg，1.7mmol)，將混合物攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，收率48％，332mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+400
制備例51
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；鹽酸鹽
將制備例50化合物(300mg，0.75mmol)在4M鹽酸的二烷溶液(3mL)中攪拌2小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，收率定量，348mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+300
制備例52
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2，8-二氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將實施例60化合物(200mg，0.4mmol)與N-氯琥珀酰亞胺(61mg，0.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在40℃下加熱48小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水洗滌(2×10mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率78％，169mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+472
制備例53
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將制備例51化合物(150mg，0.5mmol)、吡啶甲酸(49mg，0.6mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.75mmol)與三乙胺(0.93mL，10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用另外的二氯甲烷稀釋，用氫氧化鈉(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率49％，99mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+405
制備例54
(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲?；?-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)丙-1-酮
將制備例51化合物(150mg，0.5mmol)、2-氟苯甲酰氯與三乙胺在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率73％，153mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+422
制備例55
4-溴-2-三氟甲氧基-苯酚
將溴(449mg，2.81mmol)加入到2-(三氟甲氧基)苯酚(500mg，2.81mmol)與乙酸鈉(169mg，2.81mmol)的乙酸(5mL)溶液中，將溶液攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到無色的油。該油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯85∶15洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率23％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+255/257
制備例56
(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(414μL，2.14mmol)滴加到冰冷的制備例55化合物(500mg，1.95mmol)、(R)-乳酸甲酯(202mg，1.95mmol)與三苯膦(614mg，2.34mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸鉀溶液(2×10mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，收率76％，638mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+305/307
制備例57
(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸
將制備例56化合物(574mg，1.67mmol)與1M氫氧化鈉溶液(4.2mL，4.2mmol)在二烷(10mL)中的混合物在55℃下攪拌3小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水(30mL)。將水溶液用2M鹽酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率80％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+327
制備例58
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮
將制備例57化合物(150mg，0.46mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(93mg，0.46mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(260mg，0.69mmol)與三乙胺(0.13mL，0.92mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。水相用二氯甲烷(50mL)反萃取，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，收率90％，213mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+537/539
制備例59
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯
將制備例58化合物(190mg，0.37mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(30mg，0.04mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)溶于甲醇(10mL)，轉(zhuǎn)移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi一氧化碳?xì)怏w下攪拌42小時。然后將反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過Isolute快速二氧化硅柱純化，用二氯甲烷∶甲醇97∶3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，收率85％，155mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+495
制備例60至61
使用制備例25化合物和適當(dāng)?shù)牧u基喹啉或羥基異喹啉，借助上述制備例26的方法制備如下通式所示化合物。
制備例62至63
使用制備例60和61化合物和間-氯過苯甲酸，借助上述制備例46的方法制備如下通式所示化合物。
制備例64
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用制備例43化合物，借助上述制備例46的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+420
制備例65
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基-]2-(1-氯-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將磷酰氯(0.20mL，2.18mmol)加入到制備例64化合物(305mg，0.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒在水(75mL)上。將所得含水混合物用濃氨溶液堿化，用二氯甲烷萃取(2×75mL)。合并有機(jī)萃取液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，收率40％，127mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
制備例66
1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)丙-1-酮
使用制備例62化合物，借助上述制備例65的方法制備標(biāo)題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
制備例67
2-甲氧基-4-甲硫基-苯酚
將叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，14.5mL，24.6mmol)滴加到冷卻至-78℃的4-溴-2-甲氧基苯酚(2.00g，9.85mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然后升溫至-40℃，攪拌另外30分鐘。加入二甲基二硫醚(1.06mL，11.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時。然后向反應(yīng)加入水，所得混合物用2M鹽酸酸化至pH 1。分離水相，用乙酸乙酯反萃取。合并有機(jī)部分，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶二乙醚95∶5至80∶20洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率48％，800mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.40(s，3H)，3.90(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.80-6.90(m，3H)
制備例68
6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將碘化鋰(0.32g，2.41mmol)與6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.5g，2.41mmol)在2，4，6-三甲基吡啶(10mL)中的混合物在130℃下加熱18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，0.19g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+194
制備例69
乙酸3-乙酰氧基-5-甲基-苯基酯
將乙酸酐(22.6mL，0.24mol)加入到冰冷的3，5-二羥基甲苯(9.93g，0.08mol)與三乙胺(56mL，0.40mol)的二氯甲烷(86mL)溶液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌60小時。然后加入水(100mL)，將混合物劇烈攪拌3小時。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷反萃取(3×80mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(80mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷66∶33洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，收率94％，15.7g。
LRMS(APCI+)m/z[M+NH4]+226
制備例70
1-(2，6-二羥基-4-甲基-苯基)-乙酮
將制備例69化合物(10.12g，48.6mmol)的氯苯(10mL)溶液滴加到氯化鋁(19.44g，145.8mmol)的氯苯(50mL)懸液中，升溫至90℃，將混合物攪拌1小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，小心吸移到冰與2M鹽酸的混合物上。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯84∶16、80∶20、75∶25洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率66％，5.31g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+167
制備例71
3，6-二甲基-1H-吲唑-4-醇
將制備例70化合物(4.15g，25mmol)的乙二醇(70mL)溶液滴加到一水合肼(2.4mL，50mmol)的乙二醇(15mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時，在150℃下攪拌80分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，然后倒在水上，用乙酸酸化至pH 6。將含水混合物用乙酸乙酯萃取(4×200mL)，合并萃取液，用5％亞硫酸鈉(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率95％，3.84g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+163
制備例72
4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，6-二甲基-1H-吲唑
將叔丁基二甲基氯代硅烷(511mg，3.39mmol)和咪唑(1.05g，15.4mmol)加入到制備例71化合物(500mg，3.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌18小時。加入另外的叔丁基二甲基氯代硅烷(511mg，3.39mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱48小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌(2×10mL)，用硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯15∶85洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色的油，收率23％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+27
制備例73
4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將二碳酸二叔丁酯(503mg，2.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg，0.4mmol)加入到制備例72化合物(580mg，2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。然后向反應(yīng)混合物加入水，含水混合物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，收率66％，527mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+377
制備例74
4-羥基-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將氟化四丁基銨溶液(1M四氫呋喃溶液，21mL，2.1mmol)滴加到制備例73化合物(527mg，1.4mmol)的四氫呋喃(9mL)溶液中，將溶液在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌5分鐘。然后向混合物加入水，含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯70∶30至60∶40洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率76％，280mg。
LRMS(APCI-)m/z[M-H]-261
制備例75
(2R)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-芐氧基-丙-1-酮
將1-羥基苯并三唑水合物(825mg，5.3mmol)、N-甲基嗎啉(808μL，7.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.13g，5.8mmol)和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.0g，4.9mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]加入到(R)-(+)-2-芐氧基丙酸(972mg，5.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，將混合物攪拌18小時。加入另外的(R)-(+)-2-芐氧基丙酸(486mg，2.65mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.65mg，2.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(413mg，2.65mmol)和N-甲基嗎啉(808μL，7.3mmol)，將混合物在回流下加熱3小時。然后向反應(yīng)混合物加入水，水溶液用二氯甲烷萃取(2×10mL)。合并有機(jī)萃取液，用2M鹽酸、1M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯50∶50、繼之以乙酸乙酯∶甲醇90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，收率81％，1.45g。
LRMS(APCI-)m/z[M-H]-367
制備例76
(2R)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙-1-酮
將Pd(OH)2(300mg，2.2mmol)和甲酸銨(1.37g，22mmol)加入到制備例75化合物(1.45g，3.9mmol)的乙醇(30mL)溶液中，將混合物在60℃下加熱2小時。TLC分析顯示反應(yīng)尚未達(dá)到完全，因此加入另外的Pd(OH)2(300mg，2.2mmol)，繼之以45分鐘間隔加入甲酸銨(1.37g，22mmol)，直至所有原料均被消耗。然后將反應(yīng)混合物冷卻，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色樹膠，收率91％，1g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+277
制備例77
4-[(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將制備例76化合物(70mg，0.25mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(233mg，1.01mmol)和聚合物承載的三苯膦(380mg，1.13mmol)加入到制備例74化合物(70mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物通過濾管過濾，用二氯甲烷充分洗滌。將濾液用氫氧化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，收率34％，45mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+521
生物學(xué)數(shù)據(jù)
利用gp160誘導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合測定法證明式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物調(diào)控gp120活性、特別是抑制gp120與CD4相互作用的能力，該法測定化合物對抗HIV-1融合的IC50值。gp160誘導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合測定法采用HeLa P4細(xì)胞系和CHO-Tat10細(xì)胞系。
HeLa P4細(xì)胞系表達(dá)CCR5和CD4，已被HIV-1LTR-β-半乳糖苷酶轉(zhuǎn)染。這種細(xì)胞系的培養(yǎng)基是Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(無L-谷氨酰胺)，其中含有10％胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺青霉素/鏈霉素(Pen/Strep；100U/mL青霉素+10mg/mL鏈霉素)和1μg/mL嘌呤霉素。
CHO細(xì)胞系是來自已被pTat嘌呤質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的CHO JRR17.1細(xì)胞系的Tat(轉(zhuǎn)錄反式激活蛋白)-表達(dá)克隆。這種細(xì)胞系的培養(yǎng)基是最初由Roswell Park Memorial Institute開發(fā)的哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)富集培養(yǎng)基RPMI 1640(無L-谷氨酰胺)，其中含有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、0.5mg/mL潮霉素B和12μg/mL嘌呤霉素。CHO JRR17.1細(xì)胞系表達(dá)gp160(JRFL)，是經(jīng)過選擇具有與CCR5/CD4表達(dá)細(xì)胞系融合能力的克隆。
一旦細(xì)胞融合，存在于CHO細(xì)胞中的Tat能夠反式激活存在于HeLa細(xì)胞中的HIV-1長末端重復(fù)單位(LTR)，引起β-半乳糖苷酶的表達(dá)。然后利用Fluor AceTMβ-半乳糖苷酶報道基因測定試劑盒(Bio-Radcat no.170-3150)測量這種表達(dá)。這種試劑盒基于定量熒光測定，它測定β-半乳糖苷酶的表達(dá)水平，使用4-甲基傘形酮基吡喃半乳糖苷(MUG)作為底物。β-半乳糖苷酶水解熒光底物，導(dǎo)致熒光分子4-甲基傘形酮(4-MU)的釋放。然后在熒光計上測量4-甲基傘形酮的熒光，激發(fā)波長為360nm，發(fā)射波長為460nm。
抑制融合的化合物將引起信號減低，在增溶在適當(dāng)?shù)娜軇┲泻拖♂屧谂囵B(yǎng)基中后，可以利用每種化合物的劑量-響應(yīng)曲線計算IC50值。
按照上述方法，本發(fā)明的所有實施例都具有小于1.5μM的IC50值。實施例12、29和44化合物的IC50值分別為15nM、134nM和825nM。
進(jìn)一步利用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)證明式(I)化合物抑制gp120與CD4相互作用的能力。將Maxisorp平板(Nunc)涂以2μg/孔的抗-gp120抗體(D7324)。向每孔加入100μL gp120(根據(jù)滴定預(yù)先確定稀釋比)，在室溫下溫育90分鐘。除去樣品，將小孔用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)+0.01％TWEEN(聚乙二醇脫水山梨醇單月桂酸酯)洗滌。加入50μL/孔化合物，繼之以50μL(0.1μg)與辣根過氧化物酶綴合的可溶性CD4(Autogen Bioclear)。將平板在室溫下溫育90分鐘，然后再次洗滌小孔。加入濃度為0.5mg/mL的底物OPD(鄰苯二胺，Sigma)，將平板在暗處室溫下溫育3分鐘，然后加入3M HCl終止反應(yīng)。抑制gp 120與可溶性CD4相互作用的化合物將引起492nm下的吸光度減低。
按照上述方法，本發(fā)明的所有實施例都具有小于15μM的IC50值。實施例1、11和12化合物的IC50值分別為0.92μM、1.0μM和0.75μM。
權(quán)利要求
1、式(I)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中
R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自鹵代基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN的原子或基團(tuán)取代；
R2和R3獨立地是H或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是苯基；萘基；或者C-連接的、6至10元的、單環(huán)或二環(huán)的、芳族或部分飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)含有1至4個氮雜原子、1或2個氮與1個氧雜原子或者1或2個氮與1個硫雜原子；其中所述苯基、萘基或雜環(huán)可選地被1至3個原子或基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、OH、C1-6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OC1-C6氟代烷基、C0-C2亞烷基NR6R7、鹵代基、C0-C2亞烷基CN、C0-C2亞烷基CO2R8、C0-C2亞烷基CONR6R7、C0-C2亞烷基SR9、C0-C2亞烷基SOR9、C0-C2亞烷基SO2R9、C0-C2亞烷基SO2NR6R7、C0-C2亞烷基NR8COR9、C0-C2亞烷基NR8CONR6R7、C0-C2亞烷基NR8SO2R9或C0-C2亞烷基R10，或者其中R5是雜環(huán)、氧代基；
R6和R7獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基或R10；或者與它們所連接的氮一起構(gòu)成可選被取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉或硫嗎啉環(huán)；其中所述取代基是1或2個選自C1-C6烷基或C0-C6亞烷基NH2的基團(tuán)；
R8是H、C1-C6烷基或苯基；
R9是C1-C6烷基或苯基；
R10是咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并唑基或喹喔啉基，各自可選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
2、如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
3、如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的化合物，其中R1是苯基、氟苯基或吡啶基。
4、如任意權(quán)利要求1至3所要求保護(hù)的化合物，其中R1是苯基。
5、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
6、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R2是甲基。
7、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R3是H。
8、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R4是C1-C4烷基。
9、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R4是甲基。
10、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R5是可選被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并哌啶基或苯并唑基；其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代基、CN、CO2R8、CONR6R7或R10的原子或基團(tuán)。
11、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R5是可選被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷氧基、CO2R8或CONR6R7的基團(tuán)。
12、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R6是H或C1-C4烷基。
13、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R7是H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。
14、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R8是C1-C4烷基。
15、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物，其中R10是咪唑基、吡唑基、三唑基或二唑基，各自可選地被1至3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或鹵代基的原子或基團(tuán)取代。
16、如任意在先權(quán)利要求所要求保護(hù)的式(Ia)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R3、R4和R5是如任意權(quán)利要求1至15所定義的。
17、如權(quán)利要求16所要求保護(hù)的式(Ib)化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R4和R5是如任意權(quán)利要求1至15所定義的。
18、如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，選自
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基)]-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基酰胺；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環(huán)丙基酰胺；
及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
19、藥物組合物，包括根據(jù)任意在先權(quán)利要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
20、根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，包括一種或多種其他治療劑。
21、用作藥物的根據(jù)任意權(quán)利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
22、用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或者AIDS的根據(jù)任意權(quán)利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
23、根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物制造藥物的用途，該藥物用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或者AIDS。
24、治療患有HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或者AIDS的哺乳動物的方法，包括用有效量的根據(jù)任意權(quán)利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物治療所述哺乳動物。
25、式(II)、(IV)或(VII)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1至R5是如說明書所定義的，還涉及其制備方法、用于其制備的中間體、含有它們的組合物和這類衍生物的用途。本發(fā)明化合物抑制gp120與CD4的相互作用，因此可以用于治療HIV、在遺傳上與HIV相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或者AIDS。
文檔編號C07D401/12GK1845740SQ200480025488
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月14日
發(fā)明者D·S·米德爾頓, C·E·莫布雷, P·T·斯蒂芬森, D·H·威廉姆斯 申請人:輝瑞大藥廠