專利名稱：Thip的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備化合物4，5，6，7-四氫異唑并[5，4-c9]吡啶-3-醇(THIP)的新方法，其具有INN名稱加波沙朵，并涉及該方法中使用的新中間體，例如異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(HIP)。
背景技術(shù)：
主要抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)的受體γ氨基丁酸(GABA)被分成兩種主要類別GABAA受體，其是配體門控離子通道超家族的成員；和GABAB受體，其是G蛋白偶聯(lián)受體。
在大量臨床病癥中，已經(jīng)假定抑制性GABA系統(tǒng)的活動減退，是所討論的病狀的基本原理。這些病癥包括癲癇、焦慮、緊張、睡眠障礙和疼痛。然而，盡管GABAA受體復合物的陽性調(diào)節(jié)劑例如苯并二氮雜在許多情況下是非常有效的，但人們普遍認同非選擇性的苯并二氮雜產(chǎn)生許多副作用，所以需要可以替代目前使用的藥物的化合物(Costa和Guidotto Trends Pharmacol.Sci.1996，17，192-200)。
本發(fā)明提供了非甾族和非苯并二氮雜化合物，其作為激動劑直接與GABAA受體處的識別位點相互作用，在與降低的神經(jīng)甾體(neurostoroidal)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)中具有有益的效果。這些疾病包括經(jīng)前綜合征、產(chǎn)后抑郁癥和絕經(jīng)后有關(guān)的煩躁不安病癥，用GABAA激動劑治療比用短期治療之后可產(chǎn)生耐受性的苯并二氮雜和神經(jīng)甾族化合物治療，效果更加顯著。
有效的GABA激動劑4，5，6，7-四氫異唑并[5，4-c9]吡啶-3-醇(THIP)公開在EP 000 338 B1中，其中也描述了該化合物的制造方法。THIP可有效用于治療睡眠障礙，其公開在EP 840601 B1中。
定義本文中使用的術(shù)語“一”是指是指“一或多種”或“至少一種”，除了原文清楚指明其是指一種之外。
本文中使用的術(shù)語“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“C1-12烷基”是指支鏈或直鏈烷基，具有分別一至四個、一至六個或一至十二個碳原子[包括端值]，包括但不局限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
本文中使用的術(shù)語“C1-6烷氧基”或“C1-12烷氧基”是指這樣的基團其中的C1-6-烷基或C1-12-烷基是如以上所定義，并且借助于氧來連接，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、1-丁氧基。
本文中使用的術(shù)語“C2-6鏈烯基”或“C2-12鏈烯基”分別是指這樣的基團具有二至六個碳原子、或二至十二個碳原子，分別包含一個雙鍵，包括但不局限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
本文中使用的術(shù)語“C1-6亞烷基”是指支鏈或直鏈的亞烷基，具有一至六個碳原子[包括端值]，包含但不局限于亞甲基和亞乙基。
本文中使用的術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”是指具有3至8個[包括端值]碳原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文中使用的術(shù)語“C3-8環(huán)烯基”是指具有3至8個碳原子[包括端值]并包括一個雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。
術(shù)語“氯甲酸C1-12烷基酯”是指這樣的基團其中C1-12-烷基例如C1-6-烷基如以上所定義，并且是氯甲酸酯的酯部分，包括但不局限于氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
本文中所使用的術(shù)語“?；笔侵讣柞；?、C1-6-鏈烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基。
表達式C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-炔基。
表達式C3-8-環(huán)烷(烯)基是指C3-8-環(huán)烷基-或環(huán)烯基。
本文中使用的術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳香體系比如苯基和萘基。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有1至5個碳原子和一個或多個選自O(shè)、S或N雜原子的5至6元芳香體系，例如5-元單環(huán)例如噻唑類、二唑類、二噻唑類、二唑類、噻二唑類、三唑類、異唑類、唑類、異噻唑類、噻唑類、咪唑類、吡唑類、吡咯類、呋喃類或噻吩類，例如3H-1，2，3-噻唑、1，3，2-噻唑、1，3，2-二唑、3H-1，2，3-二噻唑、1，3，2-二噻唑、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、1H-1，2，3-三唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，或6-元單環(huán)例如噻嗪類、二嗪類、二噻嗪類、二嗪類、噻二嗪類、三嗪類、嗪類、噻嗪類、吡嗪類、噠嗪類、嘧啶類、氧硫雜環(huán)己二烯類、二氧芑類、二硫雜環(huán)己二烯類、吡啶類、吡喃類或硫雜環(huán)己二烯類，例如1，2，3-噻嗪、1，2，4-噻嗪、1，2，5-噻嗪、1，4，2-噻嗪、1，4，3-噻嗪、1，2，3-二嗪、1，2，4-二嗪、4H-1，3，2-二嗪、1，4，2-二嗪、2H-1，5，2-二嗪、1，2，3-二噻嗪、1，2，4-二噻嗪、4H-1，3，2-二噻嗪、1，4，2-二噻嗪、2H-1，5，2-二噻嗪、2H-1，2，3-二嗪、2H-1，2，4-二嗪、2H-1，2，5-二嗪、2H-1，2，6-二嗪、2H-1，3，4-二嗪、2H-1，2，3-噻二嗪、2H-1，2，4-噻二嗪、2H-1，2，5-噻二嗪、2H-1，2，6-噻二嗪、2H-1，3，4-噻二嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、2H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、2H-1，4-嗪、2H-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、吡嗪、噠嗪、嘧啶、4H-1，3-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、4H-1，3-二氧芑、1，4-二氧芑、4H-1，3-二硫雜環(huán)己二烯、1，4-二硫雜環(huán)己二烯、吡啶、2H-吡喃或2H-硫雜環(huán)己二烯。
本文中使用的術(shù)語“酸化”是指將酸加入到反應(yīng)混合物中，控制pH值低于pH值6.5。
本文中使用的術(shù)語“離去基團”對于熟練的化學工作者是眾所周知的表述，例子是鹵素例如Br、Cl、I或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
本文中使用的術(shù)語“鹽”是指具體化合物可以形成的任何鹽，并且通常包括酸加成鹽，然而化合物也可以與堿形成其它的鹽，例如金屬鹽例如鈉鹽，和銨鹽，例如胺如三乙胺的鹽。
本文中使用的術(shù)語“酸加成鹽”是指化合物與酸在溶劑中反應(yīng)時，具體化合物可以形成的任何酸加成鹽，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣。合適的例子是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等。其它合適的例子是有機鹽例如乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽等等。
本文中使用的術(shù)語“弱還原劑”對于熟練的化學工作者是熟知的表述，參考文獻見Brown，H.C；Krishnamurthy；Tetrahedron，35，1979，567-607頁。合適的例子是硼氫化物。
本文中使用的術(shù)語“親核試劑”對于熟練的化學工作者是熟知的表述，參考文獻見“Advanced Organic Chemistry”(第3版)，JerryMarch，Wiley-Interscience。本文中使用的術(shù)語“軟親核試劑”也在“Advanced Organic Chemistry”(第3版)，Jerry March，Wiley-Interscience中作出了描述。合適的例子是Cl-、Br-、I-或NC-S-。
本文中使用的術(shù)語“脫水劑”對于熟練的化學工作者是眾熟知的表述，包括試劑例如亞硫酰二氯、氯甲酸酯例如氯甲酸異丁酯或碳化二亞胺例如DCI/DCC。
發(fā)明說明本發(fā)明涉及制備化合物4，5，6，7-四氫異唑并[5，4-c9]吡啶-3-醇(THIP)的新方法。
在一方面，本發(fā)明涉及制備THIP的方法，包括下列步驟a)使式(2)的化合物 與式(3)的烷基化劑反應(yīng)， 其中R2和R3獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基、芳基或雜芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代；和L是離去基團，以得到式(4)的季銨鹽，
其中L、R2和R3如以上所定義，b)使(4)的季銨鹽與弱還原劑反應(yīng)，以得到式(5)的化合物 其中R2和R3如以上所定義，c)使式(5)的化合物與式(6a)的試劑反應(yīng) 其中R，是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，X是離去基團，Y是O或S，Z是O、S或C1-6烷基，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7a)的化合物和(7b)的化合物的混合物
其中Y、Z和R′如以上所定義，d)使(7a)和(7b)的混合物與親核試劑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8a)的化合物 其中Y、Z和R′如以上所定義，e)使式(8a)的化合物與酸反應(yīng)，得到THIP酸加成鹽。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及制備THIP的方法，其中步驟a和b如同上述，進一步包括c2)使式(5)的化合物與式(6b)的試劑反應(yīng) 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和(7d)的化合物的混合物
其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟芜x被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U′是NH或CHR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，d2)使(7c)和(7d)的混合物與親核試劑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8b)的化合物 其中W、U′和R如以上所定義，e2)使式(8b)的化合物與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP。
式(2)的化合物 是新穎的并可以通過下列步驟制備，包括i)使式(9)的化合物
其中R″是C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基)，與鹽酸羥胺和堿例如NaOH反應(yīng)，以得到式(10)的化合物 和ii)使式(10)的化合物與脫水劑反應(yīng)得到(2)。所述堿應(yīng)該足夠強烈，以調(diào)節(jié)pH值≥9，優(yōu)選≥10。
式(9)的典型化合物是3-羥基-異煙酸甲酯和乙酯，其在(Contribution No.240，Hoffmann-La Roche Inc研究實驗室)，Synthetic Tuberculostats.II，547-554頁中，由H.Herbert Fox描述?；衔?，N-二羥基-異煙酰胺(10)在Ceskoslov.Farm.11，1962，第76-79頁，和Acta Facultatis PharmaceuticaeBohemoslovenicae TOM.IV.1962，第65-91頁中描述。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及制備式(2)的化合物的方法，包括使式(10)的化合物 與脫水劑反應(yīng)，得到(2)。在一個實施方案中，脫水劑選自亞硫酰二氯、氯甲酸酯、或碳化二亞胺。典型的脫水劑是亞硫酰二氯、氯甲酸異丁酯和DCI/DCC。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及式(2)的化合物
或其鹽。在一個實施方案中，所述鹽是酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、或磷酸的鹽。在另一個實施方案中，它是游離堿。
在本方法的步驟a中，反應(yīng)通常在有機溶劑中進行。在一個實施方案中，步驟a在極性溶劑例如NMP中進行。
在式(3)的烷基化劑中，R2和R3獨立地選自H、C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；?、芳基或雜芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，并且L是離去基團，例如Br、Cl、I、OMs或OTs。當R2和R3獨立地選自C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基、芳基或雜芳基時，這些取代基的每一個任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代。在進一步的實施方案中，R2和R3中的一個是H，另一個如同上述。通常，R2和R3獨立地選自H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲酰甲基、苯基或甲氧基苯基。通常，L選自Br、Cl、I、OMs或OTs。烷基化劑的例子選自MeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、烯丙基溴和相應(yīng)的甲磺酸酯(OMs)和甲苯磺酸酯(OTs)。
在本方法的步驟b中，反應(yīng)在有機或無機溶劑或其混合物中進行。在一個實施方案中，步驟b是在醇和水中例如乙醇水溶液中進行的。
通常，步驟b中的弱還原劑選自LiBH4或NaBH4。
在步驟c中，一個替代方案是使式(5)的化合物與式(6a)的試劑反應(yīng) 其中R’是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基或雜芳基，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，X是離去基團，
Y是O或S，和Z是O、S或C1-6烷基。當Z是C1-6烷基時，可能必需進一步與親核試劑例如Cl-、Br-、I-或NC-S-反應(yīng)。在一個實施方案中，R’是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交芜x被一個或多個C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，X選自Cl、Br、I，Y是O，和Z是O。特別地，式(6a)的試劑選自氯甲酸C1-12烷基酯或氯硫羥甲酸C1-12烷基酯，典型地是氯甲酸C1-6烷基酯例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯，或氯硫羥甲酸C1-6烷基酯，例如氯硫羥甲酸乙酯。
步驟c的另一個替代方案是首先以碳酸酯或氨基甲酸酯的形式保護式(5)的化合物，例如叔丁基-或2，2，2-三氯乙基碳酸酯/氨基甲酸酯，然后使其與式(6a)的試劑反應(yīng)，得到式(7a)的化合物和式(7b)的化合物的混合物。
在步驟c2中，一個替代方案是使式(5)的化合物與式(6b)的試劑反應(yīng) 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，接著任選與親核試劑例如Cl-、Br-、I-或NC-S-反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和式(7d)的化合物的混合物
其中U’、W和R如以上所定義。在一個實施方案中，R是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交芜x被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，U’是NH或CHR1，其中R1是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或苯基，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，W是O、S或NR4，其中R4是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交芜x被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，并且所述親核試劑選自Cl-、Br-、I-或NC-S-。特別地，式(6b)的試劑選自異氰酸酯例如異氰酸異丙酯或異氰酸苯酯、或異硫氰酸酯例如異硫氰酸苯酯、或烯酮。
在步驟d中，使(7a)和(7b)的混合物與親核試劑反應(yīng)，親核試劑通常是軟親核試劑，接著酸化，得到式(8a)的化合物 其中Y、Z和R′如以上所定義。在一個實施方案中，所述軟親核試劑是在溶劑中的氨、胺、二胺、硫醇、硫醇鹽、硫化物，例如水溶液或有機溶液。軟親核試劑的例子是氨水、甲胺和乙二胺。酸化步驟可以用酸的水溶液進行，控制pH值≤5。在進一步的實施方案中，通過控制pH值≤4、典型地≤3例如≤2例如pH值大約是1進行酸化。通常，酸的水溶液是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
如步驟d中所述，親核試劑是在水溶液或有機溶液中。優(yōu)選，與親核試劑反應(yīng)之后，將水相分離，接著按上面列出的方法酸化，并萃取到有機相例如乙酸乙酯中。此純化步驟提供了式(8a)的化合物或其鹽，純度很高，依據(jù)HPLC，純度典型地超過98％，例如大于99％(例如按照如下所述的HPLC分析法)。
在步驟d2中，使(7c)和(7d)的混合物與親核試劑反應(yīng)，親核試劑通常是軟親核試劑，接著酸化，得到式(8b)的化合物
其中U’、W和R如以上所定義。在一個實施方案中，軟親核試劑是在溶劑中的氨、胺、二胺、硫醇、硫醇鹽、硫化物，例如水溶液或有機溶液。軟親核試劑的例子是氨水、甲胺和乙二胺。酸化步驟可以用酸的水溶液進行，控制pH值≤5。在進一步的實施方案中，通過控制pH值≤4、典型地≤3例如≤2例如pH值大約是1進行酸化。通常，酸的水溶液是無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸或磷酸。
如上述步驟d(或d2)中所述，親核試劑是在水溶液或有機溶液中。優(yōu)選，與親核試劑反應(yīng)之后，將水相分離，接著按上面列出的方法酸化，并萃取到有機相例如乙酸乙酯中。此純化步驟提供了式(8a)(或(8b))的化合物或其鹽，純度很高，依據(jù)HPLC，純度典型地超過98％，例如大于99％(例如按照如下所述的HPLC分析法)。
在步驟e(或e2)中，使式(8a)(或(8b))的化合物或其鹽與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP。反應(yīng)通常在有機溶劑例如有機羧酸例如乙酸中進行。合適的無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
相應(yīng)地，本發(fā)明的進一步方面涉及制備THIP的方法，包括使式(8a)的化合物或其鹽 其中R’是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，Y是O或S，和
Z是O、S或C1-6烷基，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP。反應(yīng)通常在有機溶劑例如有機羧酸例如乙酸中進行。合適的無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
由于式(8a)的化合物在THIP的制備中是有用的中間體，所以其是本發(fā)明的進一步的方面。
因而，本發(fā)明涉及式(8a)的化合物或其鹽 其中R’是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，Y是O或S，Z是O、S或C1-6烷基。在一個實施方案中，R’是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或苯基，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代。在另一個實施方案中，Y是O。在另一個實施方案中，Z是O。在進一步的實施方案中，Y和Z都是O，R’選自任何一個上述取代基例如C1-6烷基或芐基。
此外，本發(fā)明的進一步方面涉及制備THIP的方法，包括使式(8b)的化合物或其鹽 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，
U’是NH或CHR1，其中R1是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，W是O、S或NR4，其中R4是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP。反應(yīng)通常在有機溶劑例如有機羧酸中進行。合適的無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
由于式(8b)的化合物在THIP的制備中是有用的中間體，所以其是本發(fā)明的進一步的方面。
因而，本發(fā)明涉及式(8b)的化合物或其鹽 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟芜x被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U’是NH或CHR1，其中R1是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，W是O、S或NR4，其中R4是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代。在一個實施方案中，R是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交芜x被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代。在另一個實施方案中，W是O或S。在進一步的實施方案中，W是NR4，其中R4是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交芜x被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代。在進一步的實施方案中，U′是NH。
實驗部分下列實施例是想說明本發(fā)明的各種實施方案，不應(yīng)該將其視作限制保護范圍。
HIP至THIP過程的綜述 HPLC分析法按照如下所述的方法進行HPLC分析。
標樣制備向少量樣品(0.1＜mg＜1.0)中加入大約1.2mL流動相，搖動樣品直到溶解完成。
分析方法注入樣品，測定所需要的峰的面積，測定總面積。用下面的公式計算產(chǎn)物含量含量％＝樣品面積/總面積。
在下面的實施例A中，描述了制備中間體異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(HIP)的方法。
實施例A
3，N-二羥基-異煙酰胺向3-羥基-異煙酸甲酯(176g；1.15mol)在水/冰(50/50，1700mL)中的攪拌懸浮液中加入鹽酸羥胺(127.9g；1.84mol)。將溫度降至-5℃，然后滴加入NaOH水溶液(454mL，28％w/v)，在加入期間保持溫度低于5℃。接下來將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，而后加熱到60℃。在此溫度下，通過加入鹽酸水溶液(10M)調(diào)節(jié)pH值至5.4，此時形成大量沉淀。然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌，而后冷卻至5℃。然后通過加入鹽酸水溶液(10M)調(diào)節(jié)pH值至4.0，然后在冷卻的同時攪拌1.5小時。將結(jié)晶濾出，用水(3×100mL)沖洗，在過濾器上干燥，然后進一步在減壓和40℃下干燥過夜，得到3，N-二羥基-異煙酰胺(169.3g，96％；HPLC純度98％)白色固體。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δ＝7.55(1H，d，J＝6Hz)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；8.32(1H，s)；9.56(1H，s，寬峰)；11.50(1H，s，寬嶧)ppm。
異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(HIP)方法A向在環(huán)境溫度的水浴上冷卻的3，N-二羥基-異煙酰胺(50g；0.32mol)的DMF(300mL)攪拌懸浮液中加入羰二咪唑(DCI)(66.4g；0.41mol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。
第二天，在70℃減壓除去溶劑，將殘余物溶于水中并在冰上冷卻。通過加入鹽酸水溶液(大約65mL，10M)將溶液 的pH值調(diào)節(jié)至4.5。所需要的產(chǎn)物從溶液中大量地結(jié)晶出來。蒸發(fā)漿液至大約2/3體積，以除去痕量的DMF，在冰上冷卻數(shù)小時，過濾。將如此得到的結(jié)晶用水沖洗兩次、用乙醇沖洗兩次，在60℃減壓干燥過夜，得到異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(41.7g，96％；HPLC純度＞99％)白色固體。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δ＝7.84(1H，d，J＝6Hz)，8.53(1H，d，J＝6Hz)，9.08(1H，s)ppm。
方法B將已經(jīng)大力攪拌15分鐘而確保懸浮液均勻的3，N-二羥基-異煙酰胺(168g；1.09mol)的吡啶(1600mL)懸浮液在冰浴上冷卻至5℃。用1小時滴加入亞硫酰二氯(241g；2.03mol)，同時保持溫度低于10℃，利用異羥肟酸檢驗法(將在1M HCl中的5％FeCl3加入到乙醇中的反應(yīng)樣品中，如果存在異羥肟酸，則產(chǎn)生紫紅色)來檢測未反應(yīng)的原料。加入完成以后，除去冷卻浴，將反應(yīng)用1小時加熱至環(huán)境溫度。在強烈攪拌下，將反應(yīng)混合物傾倒入2kg的冰/水中，用濃鹽酸水溶液(大約1.1L，10M)調(diào)節(jié)pH值至3。標題化合物結(jié)晶出來，并將混合物在冰浴上攪拌2小時。將混合物過濾并將殘余物用水、乙醇和二乙醚洗滌，在60℃減壓干燥過夜，得到異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(123g，83％；HPLC純度98％)白色固體。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δ＝7.84(1H，d，J＝6Hz)，8.53(1H，d，J＝6Hz)，9.08(1H，s)ppm。
實施例1 6-芐基-3-羥基-異唑并[5，4-c]吡啶-6-溴化物向異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(50.0g，367mmol)的NMP(100ml)攪拌溶液中迅速滴加入溴化芐(75.4g，441mmol)。將濃溶液攪拌24小時。然后在攪拌下，將混合物慢慢地加入到丙酮(1.5L)中，并在溶液中種晶。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在冰/水浴中進一步攪拌1小時。過濾混合物，用丙酮洗滌殘余物，然后在真空中干燥，得到6-芐基-3-羥基-異唑并[5，4-c]吡啶-6-溴化物(94.1g，83％；HPLC91％純度)白色結(jié)晶固體。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ＝6.03(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.6(2H，m)，8.54(IH，d，J＝6Hz)，9.03(1H，d，J＝6Hz)，10.15(1H，s)ppm。
實施例2 6-芐基-4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇小心地分批向6-芐基-3-羥基-異唑并[5，4-c]吡啶-6-溴化物(93g，303mmol)的乙醇/水(500mL/500mL)攪拌溶液中加入NaBH4(18.66g，494mmol)，保持溫度在35℃以下(警告！加入時會產(chǎn)生泡沫！)。將混合物攪拌24小時。過濾混合物，用水洗滌殘余物。將合并的濾液減壓蒸發(fā)，直到全部乙醇蒸發(fā)為止。固體開始沉淀，伴隨著攪拌將混合物在冰-水浴中冷卻30分鐘。過濾溶液，用冷水洗滌殘余物。將殘余物干燥，得到6-芐基-4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(48.6g，70％；HPLC 94％純度)淺黃色固體。將合并的母液進一步蒸發(fā)之后，第二批進一步得到10.3g(HPLC97.7％純度)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ＝2.3(2H，t，J＝6Hz)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，s)，3.7(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，11.3(1H，bs)ppm。
實施例3
4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇氫溴酸鹽方法A在氮氣氛圍下，向6-芐基-4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(11.5g，50mmol)和DMAP(0.61g，5mmol)的乙酸乙酯(100mL)攪拌溶液中加入(Boc)2O(16.4g，75mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。30分鐘之后，加入DIPEA(4.35mL，25mmol)和氯甲酸甲酯(7.73mL，100mmol)，并將混合物攪拌48小時。在冰-水浴中冷卻混合物，并加入氨水溶液(25％w/v，120mL)。15分鐘之后，分離水相，通過加入鹽酸水溶液(10M)調(diào)節(jié)pH值至1.0。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于氣態(tài)HBr的乙酸溶液(33％w/v，30mL)中，并在40℃將混合物攪拌6小時。然后在冰-水浴中冷卻混合物，并加入乙醇(90mL)。形成沉淀，并將混合物在冷卻下進一步攪拌1小時。將混合物過濾并將殘余物用冷乙醇洗滌，干燥，得到4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇氫溴酸鹽(6.4g，58％；HPLC＞99％純度)白色固體。
方法B在氮氣氛圍下，向6-芐基-4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(2.3g，10mmol)的乙酸乙酯(25mL)攪拌溶液中加入DIPEA(2.6mL，15mmol)和氯甲酸甲酯(2.7mL，35mmol)，將混合物攪拌48小時。在冰-水浴中冷卻混合物，并加入氨水溶液(25％w/v，30mL)。15分鐘之后，分離水相，通過加入鹽酸水溶液(10M)調(diào)節(jié)pH值至1.0。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于氣態(tài)HBr的乙酸溶液(33％w/v，6.3mL)中，并在40℃將混合物攪拌6小時。然后在冰-水浴中冷卻混合物，并加入乙醇(25mL)。形成沉淀，并將混合物在冷卻下進一步攪拌1小時。將混合物過濾并將殘余物用冷乙醇洗滌，干燥，得到4，5，6，7-四氫-異唑并[5，4-c]吡啶-3-醇氫溴酸鹽(1.35g，58％；HPLC＞99％純度)白色固體。進一步的一批得到另外的0.15g，使總收率達到68％(HPLC＞99％純度)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ＝2.6(2H，t，J＝6Hz)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，4.3(2H，s)，9.5(約2H，bs)，約11.6(約1H，bs)ppm。
權(quán)利要求
1.一種制備THIP的方法，包括下列步驟a)使式(2)的化合物 與式(3)的烷基化劑反應(yīng)， 其中R2和R3獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基、芳基或雜芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，和L是離去基團，以得到式(4)的季銨鹽， 其中L、R2和R3如以上所定義，b)使式(4)的季銨鹽與弱還原劑反應(yīng)，以得到式(5)的化合物 其中R2和R3如以上所定義，c)使式(5)的化合物與式(6a)的試劑反應(yīng) 其中R’是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，X是離去基團，Y是O或S，Z是O、S或C1-6烷基，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7a)的化合物和(7b)的化合物的混合物 其中Y、Z和R′如以上所定義，d)使式(7a)和(7b)的混合物與親核試劑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8a)的化合物 其中Y、Z和R′如以上所定義，e)使式(8a)的化合物與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)是在極性溶劑例如NMP中進行的。
3.權(quán)利要求1-2任一項的方法，步驟a)中，其中在式(3)的烷基化劑中，R2和R3獨立地選自H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲酰甲基、苯基、甲氧基苯基，并且L選自Br、Cl、I、OMs或OTs。
4.權(quán)利要求3的方法，其中式(3)的烷基化劑選自MeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、烯丙基溴和相應(yīng)的甲磺酸酯(OMs)和甲苯磺酸酯(OTs)。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中步驟b)中的還原是在醇和水中例如乙醇水溶液中進行的。
6.權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中步驟b中的弱還原劑是LiBH4或NaBH4。
7.權(quán)利要求1-6任一項的方法，步驟c)中，其中在式(6a)的試劑中，R′是C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，X選自Cl、Br、I，Y是O或S，Z是O或S。
8.權(quán)利要求7的方法，步驟c)中，其中式(6a)的試劑選自氯甲酸C1-12烷基酯例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯，或氯硫羥甲酸乙酯。
9.權(quán)利要求1的方法，步驟c)中，其中式(5)的化合物首先以碳酸酯或氨基甲酸酯的形式來保護，例如叔丁基-或2，2，2-三氯乙基碳酸酯/氨基甲酸酯，然后與式(6a)的試劑反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1-9任一項的方法，步驟d)中，其中親核試劑是軟親核試劑，例如氨水、胺或二胺(例如甲胺，乙二胺)、硫醇、硫醇鹽、硫化物，在水溶液或有機溶液中。
11.權(quán)利要求1-10任一項的方法，步驟d)中，其中與親核試劑反應(yīng)之后，通過調(diào)節(jié)pH值至≤5來進行酸化。
12.權(quán)利要求1-11任一項的方法，其中步驟d)中，與水溶液中的親核試劑反應(yīng)之后，分離水相，接著用酸的水溶液酸化，并萃取到有機相中。
13.權(quán)利要求1-12任一項的方法，其中式(8a)的化合物或其鹽是通過從一個相至另一個相的萃取過程來純化的。
14.權(quán)利要求1-13任一項的方法，其中以高純度得到式(8a)的化合物，依據(jù)HPLC，純度超過98％，優(yōu)選大于99％。
15.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中使用無機酸進行步驟e)。
16.一種制備式(2)的化合物的方法， 包括使式(10)的化合物 與脫水劑反應(yīng)，以得到式(2)的化合物。
17.式(2)的化合物 或其鹽。
18.一種制備THIP的方法，包括使式(8a)的化合物或其鹽 其中R’是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，Y是O或S，和Z是O、S或C1-6亞烷基，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP。
19.式(8a)的化合物或其鹽 其中R′是C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，Y是O或S，Z是O、S或C1-6烷基。
20.一種制備THIP的方法，包括下列步驟a)使式(2)的化合物 與式(3)的烷基化劑反應(yīng) 其中R2和R3獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基、芳基或雜芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代；和L是離去基團，以得到式(4)的季銨鹽 其中L、R2和R3如以上所定義，b)使(4)的季銨鹽與弱還原劑反應(yīng)，以得到式(5)的化合物 其中R2和R3如以上所定義，c2)使式(5)的化合物與式(6b)的試劑反應(yīng) 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和(7d)的化合物的混合物 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟芜x被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U′是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，d2)使(7c)和(7d)的混合物與親核試劑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8b)的化合物 其中W、U′和R如以上所定義，e2)使式(8b)的化合物與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP。
21.權(quán)利要求20的方法，其中步驟a)是在極性溶劑例如NMP中進行的。
22.權(quán)利要求20-21任一項的方法，步驟a)中，其中在式(3)的烷基化劑中，R2和R3獨立地選自H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲酰甲基、苯基、甲氧基苯基，并且L選自Br、Cl、I、OMs或OTs。
23.權(quán)利要求22的方法，其中式(3)的烷基化劑選自MeI、EtI、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、烯丙基溴和相應(yīng)的甲磺酸酯(OMs)和甲苯磺酸酯(OTs)。
24.權(quán)利要求20-23任一項的方法，其中步驟b)中的還原是在醇和水中例如乙醇水溶液中進行的。
25.權(quán)利要求20-24任一項的方法，其中步驟b中的弱還原劑是LiBH4或NaBH4。
26.權(quán)利要求20-25任一項的方法，步驟c2)中，其中在式(6b)的試劑中R是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，U是N或CR1，其中R1是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代，W是O、S或NR4，其中R4是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代。
27.權(quán)利要求20-26任一項的方法，步驟c2)中，其中親核試劑選自Cl-、Br-、I-或NC-S-。
28.權(quán)利要求26-27任一項的方法，步驟c2)中，其中式(6b)的試劑選自異氰酸酯例如異氰酸異丙酯或異氰酸苯酯、或異硫氰酸酯例如異硫氰酸苯酯、或烯酮。
29.權(quán)利要求20的方法，步驟c2)中，其中式(5)的化合物首先以碳酸酯或氨基甲酸酯的形式來保護，例如叔丁基-或2，2，2-三氯乙基碳酸酯/氨基甲酸酯，然后與式(6b)的試劑反應(yīng)。
30.權(quán)利要求20-29任一項的方法，步驟d2)中，其中親核試劑是軟親核試劑，例如氨水、胺或二胺(例如甲胺，乙二胺)、硫醇、硫醇鹽、硫化物，在水溶液或有機溶液中。
31.權(quán)利要求20-30任一項的方法，步驟d2)中，其中與親核試劑反應(yīng)之后，通過調(diào)節(jié)pH值至≤5來進行酸化。
32.權(quán)利要求20-31任一項的方法，其中步驟d2)中，與水溶液中的親核試劑反應(yīng)之后，分離水相，接著用酸的水溶液酸化，并萃取到有機相中。
33.權(quán)利要求20-32任一項的方法，其中式(8b)的化合物或其鹽是通過從一個相至另一個相的萃取過程來純化的。
34.權(quán)利要求20-33任一項的方法，其中以高純度得到式(8b)的化合物，依據(jù)HPLC，純度超過98％，優(yōu)選大于99％。
35.權(quán)利要求20-34任一項的方法，其中使用無機酸進行步驟e2)。
36.一種制備THIP的方法，包括式(8b)的化合物或其鹽 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U′是NH或CHR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP。
37.式(8b)的化合物或其鹽 其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U′是NH或CHR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備加波沙朵(THIP)的新方法，THIP可有效用于治療睡眠障礙。具體地說，是一種制備THIP的方法，包括將式(8b)的化合物或其鹽與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP，所述酸通常是無機酸。本發(fā)明也涉及一些中間體。
文檔編號C07D498/04GK1845928SQ200480025424
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者H·彼得森, M·貝赫索默, R·丹塞爾 申請人:H.隆德貝克有限公司