一種高純度尿囊素的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種高純度尿囊素的制備方法，具體包括：a）提供尿囊素在熱水中的溶液；b）加有機(jī)溶劑至溶液中；以及c）回收得到的高純度尿囊素。本發(fā)明的方法可以有效去除尿囊素中含有的尿囊酸、尿素、甘脲和縮二脲等雜質(zhì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種高純度尿囊素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種高純度尿囊素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿囊素(allantoin)的化學(xué)名稱(chēng)是：2,5-二氧代-4-咪挫烷基脈，屬瞇挫類(lèi)雜環(huán)化 合物，分子式為C祖6斯〇3,分子量為158.12。
[0003] 尿囊素結(jié)構(gòu)式是：
尿囊素為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味;在熱水中溶解，在乙醇、氯仿或乙酸中 不溶。尿囊素在醫(yī)藥領(lǐng)域用作皮膚和粘膜的保護(hù)劑;可單獨(dú)使用或作為組合藥物的功能性 成分，用于治療表皮薇裂、外傷、濕疹，W及胃腸道疾病、結(jié)膜炎滴眼劑等的藥物組分。在化 妝品領(lǐng)域，尿囊素也被廣泛使用。
[0004] 尿囊素的生產(chǎn)方法是W乙醒酸與尿素為原料，在無(wú)機(jī)酸或其他酸性催化劑存在下 加熱，直接縮合而成。
[0005] 尿囊素制備方程式：
相關(guān)專(zhuān)利有：中國(guó)專(zhuān)利CN201010553821 .X公開(kāi)了使用亞憐酸與氨基橫酸作為催化劑合 成尿囊素的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN201210376982.5公開(kāi)了使用硫酸氨鹽-硫酸或憐酸氨鹽-憐酸 或單獨(dú)的酸式鹽作為催化劑合成尿囊素的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN201210060965.0公開(kāi)了使用酸 性離子液體為催化劑合成尿囊素的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN201310663020.2公開(kāi)了使用硫酸氨 鋼、亞硫酸氨鋼作為催化劑合成尿囊素的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN201310663367.7公開(kāi)了使用憐 酸二氨鋼、鶴憐酸作為催化劑合成尿囊素的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN201310663368.1公開(kāi)了使用 憐酸二氨錠和憐鋼酸的混合物作為催化劑合成尿囊素的方法。
[0006] 但運(yùn)些專(zhuān)利方法只是針對(duì)工藝收率和生產(chǎn)成本進(jìn)行的改進(jìn)，沒(méi)有進(jìn)行尿囊素精制 工藝的研究，也沒(méi)有給出高純度尿囊素的具體制備方法。
[0007] 德國(guó)專(zhuān)利DE1939924A首先公開(kāi)了用約15倍的水對(duì)尿囊素進(jìn)行重結(jié)晶的純化方法； 日本特許公開(kāi)公報(bào)肝5059014提到粗品尿囊素用水進(jìn)行重結(jié)晶可W減少產(chǎn)品中的氯離子殘 留，提高產(chǎn)品烙點(diǎn)。但沒(méi)有對(duì)重結(jié)晶前后的有關(guān)物質(zhì)變化情況進(jìn)行研究。
[0008] 作為尿囊素合成原料之一的乙醒酸是由乙二醒氧化得到的，因此乙醒酸中往往都 會(huì)殘留一定數(shù)量的乙二醒。乙二醒在乙醒酸與尿素縮合制備尿囊素的過(guò)程中，同樣也會(huì)與 尿素發(fā)生縮合反應(yīng)，生成甘脈。
[0009] 副產(chǎn)物甘脈的反應(yīng)方程式：
尿囊素在水溶液中不穩(wěn)定，遇氧化劑或酸/堿等會(huì)發(fā)生降解，產(chǎn)生尿素、尿囊酸和己內(nèi) 酷脈等雜質(zhì)。尿素、縮二脈、己內(nèi)酷脈、尿囊酸和甘脈等物質(zhì)共同構(gòu)成了尿囊素中的主要有 機(jī)雜質(zhì)。
[0010] 上述尿囊素中有機(jī)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式：
尿素的分子式為C也N20，分子量60.06;縮二脈的分子式為C2也化化，分子量103.08;己內(nèi) 酷脈的分子式為C3也N2化，分子量100.08;尿囊酸的分子式為C邊8機(jī)〇4，分子量176.13;;甘脈 的的分子式為C祖6斯〇2,分子量142.12。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)方法得到每面積百分比HPLC中含0.422%尿素、0.134%縮二脈、0.241%甘 脈、0.208%己內(nèi)酷脈，W及其他可檢出雜質(zhì)的尿囊素產(chǎn)品。過(guò)高的雜質(zhì)限制了尿囊素在醫(yī)藥 領(lǐng)域和化妝品行業(yè)中的應(yīng)用。
[0012] 因此需要運(yùn)樣一種方法，通過(guò)簡(jiǎn)單而有效的純化過(guò)程，如重結(jié)晶操作，將尿囊素產(chǎn) 品中的相關(guān)雜質(zhì)去除，提供比現(xiàn)有尿囊素更純的產(chǎn)品。
[0013] 本發(fā)明提供了一種高純度尿囊素的制備方法，用于純化現(xiàn)有尿囊素產(chǎn)品，提供高 純度的、更加安全和符合藥用要求的尿囊素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了一種高純度尿囊素的制備方法，其特征在于其包括W下步驟： a) 提供尿囊素在熱水中的溶液； b) 加有機(jī)溶劑至溶液中；W及 C)回收得到的高純度尿囊素。
[0015] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法，優(yōu)選包括將尿囊素加熱溶解在第一種溶劑中，再 加入第二種溶劑，冷卻結(jié)晶的過(guò)程。在加入第二種溶劑時(shí)可W-次性加入，也可W分批加入 或滴加;可W停止加熱，也可W繼續(xù)加熱。
[0016] 所述第一種溶劑為水;或一種常用有機(jī)溶劑與水按一定比例混合的溶液。所述第 二種溶劑為Cl-4醇、C3-6酬或他們的混合物。
[0017] 其中，所述的常用有機(jī)溶劑與水按一定比例混合的溶液，優(yōu)選為甲醇-水、乙醇- 水、丙酬-水、甲醇-乙醇-水、甲醇-丙酬-水。
[0018] 其中，所述的Cl-4醇、C3-6酬或他們的混合物，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙 酬、甲醇-乙醇、甲醇-丙酬、乙醇-丙酬。
[0019] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法，在尿囊素與第一種溶劑加熱的過(guò)程中，可W加入 一定比例的活性炭或藥用炭，也可W不加。
[0020] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，第一種溶劑的量為尿囊素重量的10-30倍體積， 優(yōu)選10-20倍體積。
[0021] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，尿囊素與第一種溶劑的加熱溫度為50°C到回流 的溫度，優(yōu)選80-100°C。
[0022] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，加熱時(shí)間為5min-2h，優(yōu)選為0.5-化。
[0023] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，第二種溶劑的量為尿囊素重量的1-20倍體積， 優(yōu)選2-5倍體積。
[0024] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，析晶的溫度低于30°C，優(yōu)選為10-15°C。
[0025] 本發(fā)明提供的尿囊素純化方法中，析晶的時(shí)間為0.5-10h，優(yōu)選為2-地。
[0026] 本發(fā)明提供了一種高純度尿囊素，其含有少于約0.5%的尿素、少于約0.5%的縮二 脈、少于約0.5%的尿囊酸、少于約0.5%的甘脈、少于約0.5%的己內(nèi)酷脈。更優(yōu)選少于約0.2〇/〇 的尿素、少于約0.2%的縮二脈、少于約0.2%的尿囊酸、少于約0.2%的甘脈、少于約0.2%的己 內(nèi)酷脈。最優(yōu)選少于約0.1%的尿素、少于約0.1%的縮二脈、少于約0.1%的尿囊酸、少于約 0.1%的甘脈、少于約0.1%的己內(nèi)酷脈。
[0027] 本發(fā)明還提供了含有運(yùn)種尿囊素的藥物組合物。
[0028] 本發(fā)明制備出具有低水平尿素、縮二脈、尿囊酸、甘脈和己內(nèi)酷脈的高純尿囊素。 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的尿囊素含有1.040%尿素、0.124%縮二脈、0.747%甘脈、0.169%己內(nèi)酷脈 等雜質(zhì)。相比之下，根據(jù)本發(fā)明提供的方法所純化的尿囊素含有少于約0.2%的尿素、少于約 0.2%的縮二脈、少于約0.2%的尿囊酸、少于約0.2%的甘脈、少于約0.2%的乙內(nèi)酷脈。例如僅 含有0.120%己內(nèi)酷脈的高純度尿囊素。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面通過(guò)具體的實(shí)施W進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但并不意味對(duì)本發(fā)明的任何限制。
[0030] 實(shí)施例1:
將74. Og乙醒酸、240.地尿素和200g 20%硫酸溶液加入反應(yīng)瓶中，攬拌加熱至70-75°C 反應(yīng)4h。完成后將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾收集生成的固體，用水分多次洗涂，80°C烘干，得 到尿囊素94.9g，摩爾收率60%。
[0031] 實(shí)施例2: 10.0 g尿囊素和150ml水投入反應(yīng)瓶中，加熱混合物并回流0.化;停止加熱，稍冷后加入 25ml甲醇。冷卻溶液至室溫，攬拌化，過(guò)濾收集生成的固體，用稀甲醇洗涂一次，固體80°C鼓 風(fēng)干燥，得到高純尿囊素9.1 g，收率91 %。
[0032] 實(shí)施例3: 10.Og尿囊素、200ml水和l.OOg活性炭投入反應(yīng)瓶中，加熱混合物并回流比。過(guò)濾，向?yàn)V 液中流加50ml甲醇。冷卻溶液至室溫，攬拌地，過(guò)濾收集生成的固體，用稀甲醇洗涂一次，固 體80°C鼓風(fēng)干燥，得到高純度尿囊素8.9g，收率89%。
[0033] 實(shí)施例4: 10.Og尿囊素、200ml水和l.OOg活性炭投入反應(yīng)瓶中，加熱混合物并回流比。過(guò)濾，向?yàn)V 液中注入100ml丙酬。冷卻溶液至室溫，攬拌化，過(guò)濾收集生成的固體，80°C鼓風(fēng)干燥，得到 高純度尿囊素8.9g，收率89%。
[0034] 實(shí)施例5: 向反應(yīng)瓶中注入20%甲醇水溶液2200ml，加入尿囊素200g和活性炭10.0 g，攬拌下加熱 并回流0.化。過(guò)濾，向?yàn)V液中流加1000ml丙酬。將溶液冷卻至室溫，攬拌4h，過(guò)濾收集生成的 固體。固體80°C鼓風(fēng)干燥，得到高純尿囊素186g，收率93%。
[0035] 實(shí)施例6: 10.0 Kg尿囊素、150Kg水和0.75Kg藥用炭投入脫色蓋內(nèi)，攬拌加熱，使回流0.化;壓濾， 濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，控制液溫60-70°C，流加50Kg預(yù)熱的甲醇。攬拌冷至15-20°C析晶，離屯、，用 20%甲醇洗涂一次，固體70-80°C鼓風(fēng)干燥;得到高純尿囊素9.17Kg，收率91.7%。
[0036] 實(shí)施例7: 50.0 g高純尿囊素和1000ml水投入反應(yīng)瓶中，加熱混合物并回流0.化。過(guò)濾，向所得濾 液中滴加200ml丙酬。冷卻溶液至15°C，攬拌化，過(guò)濾收集生成的固體，用15%丙酬洗涂一次， 烘干。得到超純尿囊素44.5g，收率89%。
[0037] 實(shí)施例8: 復(fù)方尿囊素乳膏的制備
將高純尿囊素、徑苯甲醋和徑苯丙醋溶于溫水中，加熱至約80°C;另將維生素 E、乳膏劑 基質(zhì)同樣加熱至約80°C。保持約8(TC，邊攬拌邊將水相加入油相中，加入香精，繼續(xù)攬拌直 至成型，分裝。
[003引 實(shí)施例9: 為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的創(chuàng)新性和可行性，我們將本發(fā)明制備的高純尿囊素和實(shí)施例 1中的未經(jīng)純化的尿囊素進(jìn)行了雜質(zhì)譜的比較，證明本發(fā)明制得的高純尿囊素具有更少的 雜質(zhì)和更高的純度。
[0039]色譜柱:yBondapak苯基柱，125 A，10ym，3.9mmX300mm 流動(dòng)相A:乙臘:水=96:4，憐酸調(diào)節(jié)pH值為5.0 流動(dòng)相B:乙臘：甲醇:水=60:5:35，憐酸調(diào)節(jié)pH值為5.0 洗脫梯度：
流速：1.2ml/min 檢測(cè)波長(zhǎng):200皿 進(jìn)樣體積:2化L 柱溫：30°C 色譜峰相對(duì)保留時(shí)間如下：
[0040]說(shuō)明書(shū)附圖 圖1:按照本發(fā)明提供的方法獲得的高純度尿囊素的高效液相色譜圖 圖2:現(xiàn)有技術(shù)條件下生產(chǎn)的尿囊素高效液相色譜圖。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度尿囊素的純化方法，包括： a) 提供尿囊素在熱水中的溶液； b) 加有機(jī)溶劑至溶液中；以及 c) 回收得到的高純度尿囊素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述的有機(jī)溶劑為醇、C3-6酮或他們的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中α-4醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，優(yōu)選甲醇、乙 醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中C3-6酮選自丙酮、甲基丙酮、丁酮，優(yōu)選丙酮。5. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中醇和C3-6酮的混合物為甲醇-丙酮、乙醇-丙酮。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，水的量為尿囊素重量的10-30倍體積，優(yōu)選20倍體積。7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，(^-4醇的量為尿囊素重量的0-20倍體積，優(yōu)選1-5倍體積，進(jìn) 一步優(yōu)選2倍體積。8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，C3-6酮的量為尿囊素重量的0-30倍體積，優(yōu)選1-10倍體積，進(jìn) 一步優(yōu)選5倍體積。9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中得到高純度尿囊素含有少于0.5%的相關(guān)雜質(zhì)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，相關(guān)雜質(zhì)為尿素、縮二脲、甘脲、尿囊酸和已內(nèi)酰脲。11. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中純化后的高純度尿囊素中含有的尿素、縮二脲、甘脲、 尿囊酸和已內(nèi)酰脲的量均少于〇. 2%。12. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中純化后的高純度尿囊素中含有的尿素、縮二脲、甘脲、 尿囊酸和已內(nèi)酰脲的量均少于〇. 1%。13. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求9的高純度尿囊素和藥學(xué)上可接受的輔料。
【文檔編號(hào)】C07D233/88GK106083725SQ201610406131
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】趙錫龍, 李銀博, 林秀
【申請(qǐng)人】北京梅爾森醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司