專(zhuān)利名稱(chēng)：二苯乙烯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備苯乙烯基衍生物的方法。更具體的是，本發(fā)明涉及一種新的制備白藜蘆醇和Piceatannol和其酯的方法。
白藜蘆醇(Resveratrol)存在于自然界中，系統(tǒng)名為3，4’，5-三羥基二苯乙烯，它是一種已知化合物，由于它的生物性質(zhì)(參見(jiàn)例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/607 74)，所以備受關(guān)注。Picetannol也是一種已知化合物，系統(tǒng)名為3，3’，4，5’-四羥基二苯乙烯。
除其它文獻(xiàn)以外，WO 01/60774和Tetrahedron Letter 43(2002)597-598中已經(jīng)公開(kāi)了白藜蘆醇的制備方法。后一參考文獻(xiàn)描述了如下方法，其中，通過(guò)多步反應(yīng)由3，5-二羥基苯甲醛開(kāi)始，包括3，5-二羥基苯乙烯與4-乙酸基-碘化苯的Heck反應(yīng)制備白藜蘆醇，產(chǎn)率為70％。本發(fā)明的方法使用更易得到的原料且進(jìn)行的反應(yīng)步驟更少，產(chǎn)率更高，因此為制備白藜蘆醇和Picetannol和其衍生物(例如酯)，提供了一種技術(shù)上更吸引人的方法。
一方面，本發(fā)明涉及一種制備白藜蘆醇和Piceatannol和其酯的方法，該方法包括將式I化合物 與式II的化合物反應(yīng) 其中，Z和Z1分別為被保護(hù)的羥基；Z2是氫或Z1；且A和B其中之一是乙烯基，另一為氯或溴；
以得到式III化合物 其中Z和Z1如上定義，R1是氫或Z1；由式III的化合物裂解羥基保護(hù)基得到白藜蘆醇或Piceatannol，如果希望的話(huà)，將所得到的白藜蘆醇或Piceatannol轉(zhuǎn)化成酯，如果還希望的話(huà)，將(E)-白藜蘆醇或其酯或者(E)-Piceatannol或其酯異構(gòu)化以得到相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“白藜蘆醇”和“Piceatannol”指(E)和(Z)異構(gòu)體和其混合物。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及(E)異構(gòu)體的制備方法。更優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及(E)白藜蘆醇的制備方法。
羥基上的保護(hù)基團(tuán)Z和Z1可以是任何可解離的保護(hù)基團(tuán)。這種保護(hù)基團(tuán)實(shí)例是吸電子基團(tuán)，例如?；?，比如直鏈的或分枝的烷?；?，具體的是乙?；?，或芳?；绫郊柞?；碳酸酯基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基和芐氧基羰基；氨基甲酸酯基，例如甲基氨基甲?；?；和磺酸酯，例如甲苯磺酸酯和甲烷磺酸酯。保護(hù)基團(tuán)Z和Z1另外的實(shí)例是非吸電子基團(tuán)，比如縮醛基，例如甲氧基亞甲基、乙氧基亞乙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、四羥基吡喃基、1-乙氧基乙基和1-甲氧基-1-甲基乙基，或甲硅烷醚，比如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。引入和解離這些保護(hù)基團(tuán)的技術(shù)是本領(lǐng)域所已知的，參見(jiàn)例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(des.)Protective Group in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley 1999 246-287和其中引用的文獻(xiàn)。
式I化合物與式II化合物的反應(yīng)可以在本身已知的Heck反應(yīng)條件下實(shí)施。合適的是，使用約等摩爾量的式I化合物和式II化合物。作為反應(yīng)溶劑，可以使用任意惰性有機(jī)溶劑，這種溶劑的實(shí)例是有機(jī)溶劑，例如烴，比如甲苯；醚，比如二氧雜環(huán)己烷；腈，比如乙腈；酮，比如丙酮和酰胺，比如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。而且，該反應(yīng)適合在堿的存在下實(shí)施，該堿可以是無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鹽和碳酸氫鹽，比如碳酸鈉和碳酸氫鈉、叔磷酸鹽，例如K3PO4，或可以是有機(jī)堿，例如胺，比如三乙基胺或二異丙基乙基胺或堿金屬的乙酸鹽，比如乙酸鈉。分別根據(jù)反應(yīng)物I和反應(yīng)物II以至少等摩爾量使用堿。而且，根據(jù)Heck反應(yīng)的通用條件，可以加入催化劑，該催化劑包括鈀源，比如乙酸鈀或Pd(dba)2和穩(wěn)定配合劑，例如膦，比如三鄰甲苯基膦，或銨鹽，例如四丁基氯化銨。而且，已證明鈀催化劑和環(huán)狀鈀(palladacycle)，例如肟衍生的鈀配合物或反式-二(μ-乙酸)-二[(o-甲苯膦基)芐基]鈀II(參見(jiàn)Advanced Synthesis and Catalysis344(2002)，172-183和Journal of Organometallic Chemistry 576(1999)，23-41)是適宜的鈀源。
該反應(yīng)適于在常壓或高壓下、在高溫下(例如不高于適當(dāng)壓力下的使用溶劑的沸點(diǎn)溫度)、且在惰性氣氛(例如氬氣)中實(shí)施。
通過(guò)解離保護(hù)基團(tuán)式III所得到的化合物可以轉(zhuǎn)化成白藜蘆醇，如果希望的話(huà)，通過(guò)酯化羥基，可以轉(zhuǎn)化成白藜蘆醇酯。被保護(hù)羥基的Z和Z1的解離可以通過(guò)以上所引用的本身已知的方法來(lái)完成。解離被保護(hù)羥基(例如乙酸基)可以通過(guò)例如堿水解，比如在高溫下用醇式堿金屬氫氧化物處理來(lái)完成。在本發(fā)明的優(yōu)選的方面中，被保護(hù)羥基是乙酸基，其在基本上中性條件下水解。用乙酸銨處理式III化合物，其中Z和Z1或Z、Z1和R1是乙酸基，可以實(shí)現(xiàn)這種水解，例如通過(guò)在大約室溫下或不高于沸點(diǎn)高溫下將乙酸銨水溶液(不高于60％)加到式III化合物的例如甲醇或乙醇的適當(dāng)溶劑的溶液中，可參見(jiàn)Tetrahedron 59(2003)1049-1054。解離保護(hù)基團(tuán)以后，通過(guò)酸化(堿水解后)和用例如乙酸乙酯的有機(jī)溶劑萃取可以從反應(yīng)混合物中分別離析出白藜蘆醇和Piceatannol。如果希望的話(huà)，白藜蘆醇和Piceatannol通過(guò)采用適當(dāng)?shù)乃狨セ梢赞D(zhuǎn)化成酯或者通過(guò)本身已知的方法轉(zhuǎn)化成其活性衍生物或者它可以進(jìn)行異構(gòu)化。
白藜蘆醇和Piceatannol的酯分別可以由未取代或取代的直鏈或分枝的具有1到26個(gè)碳原子的烷基衍生，或者由未取代或取代的直鏈或分枝的具有1到26個(gè)碳原子的脂族、芳烷基或芳族羧酸衍生。
盡管通過(guò)本發(fā)明的方法得到的(E)-白藜蘆醇或(E)-Piceatannol是唯一的反應(yīng)產(chǎn)物或基本上唯一的反應(yīng)產(chǎn)物，如果希望的話(huà)，通過(guò)已知的方法(E)-異構(gòu)體可以異構(gòu)化成(Z)-異構(gòu)體，參見(jiàn)例如Agric.Food Chem.43；1995；1820-1823。
在本發(fā)明的另一方面中，在以上反應(yīng)中使用的式I化合物由式IV化合物制備。
其中Z如上定義。
更具體的是，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，式I化合物通過(guò)還原式IV化合物得到式V化合物 其中Z如上定義，并將式V化合物脫水來(lái)制備。
可以通過(guò)催化氫化，例如采用貴金屬催化劑，比如炭負(fù)載Pd或Pt，或者活化Ni催化劑，比如Raney Ni在醇(例如甲醇)中的溶液，將式IV化合物還原以形成式V化合物。氫化反應(yīng)條件不是嚴(yán)格限制的，該氫化反應(yīng)可以在常壓或高壓下實(shí)施。合適的是，在貴金屬催化劑的存在下使用H2在高氫氣壓力下，例如高達(dá)200bar，具體的是，在約10bar到約30bar氫氣，和在約20℃到約50℃的溫度下實(shí)施氫化。式V化合物是新化合物，它同樣也是本發(fā)明的目的。通過(guò)傳統(tǒng)的方法，例如通過(guò)反應(yīng)溶液硅膠色譜可以將其離析。式IV化合物是已知的，或者可以由已知的二羥基苯乙酮以本身已知的方式通過(guò)保護(hù)羥基來(lái)制備，見(jiàn)上。通過(guò)本身已知的醇轉(zhuǎn)化成烯烴的過(guò)程，式V化合物可以轉(zhuǎn)化成式I化合物。合適的是，式V化合物的羥基首先轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)生成式VI的化合物
其中Y是離去基團(tuán)，Z如上定義，接著消去該離去基團(tuán)。在此反應(yīng)步驟中離去基團(tuán)實(shí)例是鹵素，例如氯或溴；或酯基，具體的是磺酸基，比如對(duì)甲苯磺酸基或甲磺酸基，或羧酸酯基，比如乙酸基；或碳酸酯；或黃原酸酯。采用傳統(tǒng)的方法可以引入和消去離去基團(tuán)。因此，式V化合物可以與鹵化劑反應(yīng)，例如與三溴化磷，生成式VI化合物，其中Y是溴。采用脫氫鹵化劑，比如LiBr/Li2CO3，處理式VI化合物制備式I化合物。式V化合物脫氫生成式I化合物也可以通過(guò)以下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，將羥基與活性磺酸衍生物比如甲磺?；虮交酋｛u化物或酸酐酯化以生成式VI化合物，其中Y是用于酯化式IV中的羥基的磺酸衍生物的磺酸基部分。而且，式V化合物可以與例如氯甲酸乙酯的氯甲酸烷基酯反應(yīng)生成式VI化合物，其中Y是(烷基-O-CO-O-)。
式VI化合物(其中Y是酯基)，轉(zhuǎn)化成式I化合物適于在適當(dāng)?shù)亩栊?、酸穩(wěn)定有機(jī)溶劑中在不高于使用溶劑的沸點(diǎn)的溫度下實(shí)施，該有機(jī)溶劑可以是非極性溶劑，例如烴(比如甲苯)，或鹵化烴(比如二氯甲烷)，或者是極性溶劑，比如酯(例如乙酸乙酯)或胺(例如DMF或NMP)或二甲亞砜。所述轉(zhuǎn)化也可以在氣相實(shí)施，例如在800℃的溫度下，如果希望的話(huà)，也可以以連續(xù)模式實(shí)施。如果Y表示(烷基-OCOO-)，那么從化合物VI熱解消去離去基團(tuán)Y特別適合?？梢岳斫猓绢I(lǐng)域技術(shù)人員可以容易確定裂解具體離去基團(tuán)的合適條件。
式VI化合物是新的化合物，這同樣也是本發(fā)明的目的。
而且，將式V化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物也可以直接通過(guò)采用無(wú)機(jī)酸，比如硫酸或氫化硫酸鹽或磷酸；或有機(jī)酸，比如甲酸或?qū)?甲苯磺酸；或酸性離子交換樹(shù)脂處理式V化合物完成，所述酸或樹(shù)脂可以以催化量或以高達(dá)等摩爾量使用。
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明該發(fā)明。
實(shí)施例1在500ml的高壓釜中裝20g(85mmol)3，5-二乙酸基苯乙酮、2g炭負(fù)載鈀(催化劑E101 CA/W 5％，Degussa，Germany)和350ml甲醇。用氫氣(3bar)沖洗高壓釜三次，攪拌該混合物，在30bar氫壓力下實(shí)施氫化2小時(shí)。用3bar氮?dú)鉀_洗該溶液兩次后，通過(guò)Hyflo Super Gel過(guò)濾除去催化劑。蒸發(fā)溶劑留下19.2g淺棕色油，將其用正乙烷/乙酸乙酯(5∶2)作為洗脫混合物通過(guò)硅膠閃蒸色譜進(jìn)一步純化得到18.4g 1-(1-羥基乙基)-3，5-二乙酸基苯無(wú)色油(81mmol，GC98％)。
實(shí)施例2將10g(42mmol)在80ml DMF中的1-(1-羥基乙基)-3，5-二乙酸基苯放到裝有磁力攪拌的250ml兩口瓶中。用氬氣完全沖洗該反應(yīng)瓶，并將混合物冷卻到0℃。將4.06ml(42mmol)三溴化磷在30ml CH2Cl2中的溶液緩緩加入，該反應(yīng)在0℃下3小時(shí)內(nèi)完成。蒸發(fā)CH2Cl2，采用21.38g(0.24mol)溴化鋰和20.74g(0.28mol)碳酸鋰從中間體1-(1-溴乙基)-3，5-二乙酸基苯消去溴化氫。在弱氬氣流下，120℃下攪拌該混合物18小時(shí)，然后倒入150ml乙酸乙酯中，用300ml冰水萃取成兩部分。有機(jī)層用鹽水和飽和NH4Cl溶液洗滌，MgSO4干燥，得到5.18g(56％)希望的產(chǎn)物，3，5-二乙酸基苯乙烯，和3.14g(42％)單乙酸基苯乙烯。
將產(chǎn)物混合物溶入10ml吡啶，用2.33ml(21.2mmol)未進(jìn)一步純化的乙酸酐在室溫下處理15h。將得到的溶液倒入100ml乙酸乙酯中，用100ml 1N HCl萃取三次。有機(jī)層用50ml鹽水洗滌二次，MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑以后，用7∶2(v/v)的正己烷和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行硅膠色譜純化得到8.04g 3，5-二乙酸基苯乙烯無(wú)色油(36.5mmol，87％)。
實(shí)施例3a)將0.5g(2.1mmol)1-(1-羥基乙基)-3，5-二乙酸基苯放到25ml的反應(yīng)瓶中，并將其溶于0.31ml(3.78mmol，1.8當(dāng)量)吡啶中。滴加2.52mmol(1.2當(dāng)量)乙酸酐，同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物。在60℃下，實(shí)施轉(zhuǎn)化三小時(shí)。該混合物用5ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)?ml 1N HCl萃取一次。有機(jī)層用飽和氯化銨溶液洗滌兩次，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到純度為99％(由GC測(cè)定)的1-(1-乙酸乙基)-3，5-二乙酸基苯。
b)將20g(71mmol)1-(1-乙酸乙基)-3，5-二乙酸基苯溶于20ml甲苯中，并將其放入連接到裝滿(mǎn)Raschig環(huán)的熱解管上的加料器。將該管加熱到500℃，并立即加入純混合物。醇的轉(zhuǎn)化在兩分鐘內(nèi)完成。用甲苯?jīng)_洗此柱。用20ml水萃取甲苯中的粗產(chǎn)物。用甲苯再次萃取水溶液，合并有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到6.6g 3，5-二乙酸基苯乙烯(42％)。
實(shí)施例4a)在100ml平底反應(yīng)瓶中將12.7g(53mmol)1-(1-羥基)乙基-3，5-二乙酸基苯溶入38ml甲苯和5.6g(71mmol)吡啶。在氬氣低于50℃的溫度下緩慢加入6.7g(62mmol)氯甲酸乙酯。另外攪拌該混合物30分鐘。冷卻到室溫以后，將13ml水加到反應(yīng)混合物中并將其劇烈攪拌。相分離以后，用13ml 1N NH4Cl洗滌有機(jī)層。用水洗滌有機(jī)層至中性，真空下蒸發(fā)溶劑得到16.27g乙酸3-乙酸基-5-(1-乙氧基羧基-乙基)-苯酯(99％)。
b)將20.0g乙酸3-乙酸基-5-(1-乙氧基羧基-乙基)-苯酯溶于92.5ml甲苯中，并在475℃下通過(guò)裝有陶瓷填料的玻璃管連續(xù)處理該混合物。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫以后，真空蒸發(fā)溶劑，分離出12.8g(90％)純3，5-二乙酸基苯乙烯。
實(shí)施例5將裝有冷凝器和磁力攪拌且連接到氬氣管道上的三口瓶放到油浴上，并加入1g(4.5mmol)3，5-二乙酸基苯乙烯、0.98g(4.54mmol)4-乙酸基溴苯酚和在20ml DMF中的0.58g(5.5mmol)碳酸氫鈉。通過(guò)交替用氬氣沖洗反應(yīng)瓶和抽空反應(yīng)瓶使該混合物脫氣。將62.8mg(0.2mmol)三鄰甲苯基膦和在脫氣的DMF中的15.3mg(0.07mmol)乙酸鈀加到反應(yīng)器中。將得到的溶液加熱到100℃，在氬氣下回流18小時(shí)。通過(guò)將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中用乙酸乙酯萃取來(lái)實(shí)施純化。用氯化鈉使水層飽和，并用20ml乙酸乙酯再次萃取。合并有機(jī)層，用50ml飽和NH4Cl溶液和50ml鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到1.76g黃色固體。用在20ml乙酸乙酯中的0.8ml(10mmol)吡啶和1.1g(10mmol)乙酸酐來(lái)乙酰化粗產(chǎn)物。80℃下回流該混合物一小時(shí)。冷卻到室溫后，粗產(chǎn)物用30ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)?N HCl萃取四次。用MgSO4干燥有機(jī)層，除去溶劑。采用5∶2(v/v)的正己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜純化得到1.2g(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯(3.4mmol，75％)。
實(shí)施例6在裝有磁力攪拌的反應(yīng)瓶中加入50mg(0.23mmol，1當(dāng)量)3，5-二乙酸基苯乙烯、49mg(0.23mmol)4-乙酸溴苯酚、46mg(0.27mmol)NaHCO3和78mg(0.54mmol，2.4當(dāng)量)四丁基氯化銨。反應(yīng)物懸在2mlDMF中，用氬氣沖洗該混合物然后抽氣。實(shí)施氬氣沖洗抽氣三次。加入0.76mg在50μl脫氣DMF中的乙酸鈀(3μmol，1.5mol％)開(kāi)始反應(yīng)，且在100℃下攪拌3小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物接著進(jìn)行實(shí)施例5的步驟得到(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯。
實(shí)施例7在裝有磁力攪拌的10ml Schlenk管中加入119mg(0.7mmol)4-乙酸基氯苯酚、200mg(0.84mmol，1.2當(dāng)量)3，5-二乙酸苯乙烯、177mg(0.84mmol，1.2當(dāng)量)三聚磷酸鉀、5mg(0.014mmol，2mol％)二金剛烷基-正丁基膦和3.7mg(0.003mmol，0.5mol％)三(二亞芐基丙酮)-二鈀氯仿配合物。抽空該管，氬氣沖洗三次，在惰性條件下加入2ml脫氣DMAc。在120℃下攪拌15.5小時(shí)實(shí)施該反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)混合物接著進(jìn)行實(shí)施例5的步驟得到(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯。
實(shí)施例8在裝有磁力攪拌的10ml Schlenk管中加入59mg(0.7mmol)4-乙酸基氯苯酚、100mg(0.84mmol，1.2當(dāng)量)3，5-二乙酸基苯乙烯、125mg(0.38mmol，1.1當(dāng)量)碳酸銫、5μl三叔丁基膦(0.02mmol，6mol％)和5.57mg(0.01mmol，1.5mol％)三(二亞芐基丙酮)-二鈀氯仿配合物。抽空該管，氬氣沖洗三次，在惰性條件下加入1ml脫氣二氧六環(huán)。在120℃下攪拌19小時(shí)實(shí)施該反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)混合物接著進(jìn)行實(shí)施例5的步驟得到(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯。
實(shí)施例9
在100ml平底反應(yīng)瓶中加入10.8g(50mmol)4-乙酸基溴苯、11.7g(50mmol)3，5-二乙酸基苯乙烯和8.3g(60mmol，1.2當(dāng)量)碳酸鉀。將組分溶于35ml NMP，用氬氣沖洗反應(yīng)瓶。在惰性條件下加入6.9mg(0.05mol％)溶于5ml NMP的乙酰苯酰-肟衍生鈀催化劑(CAS No.32679-19-9，又見(jiàn)Adv.Synth.Catal.2002，344，No.2，p173公開(kāi)的環(huán)鈀16a)開(kāi)始Heck反應(yīng)。在150℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，接著將其冷卻到室溫。將50ml乙酸乙酯加到粗產(chǎn)物中，得到的溶液用50ml1N HCl萃取四次。水溶液用50ml乙酸乙酯再萃取兩次，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，除去溶劑。接著進(jìn)行實(shí)施例5的步驟。3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯的分離產(chǎn)量為17.7g(94％)。
實(shí)施例1050mg(0.14mmol)(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯溶于3ml甲醇中，并用氬氣脫氣。弱氬氣流下滴加8mg(0.14mmol)在0.5ml甲醇中的氫氧化鉀，30分鐘將混合物加熱到65℃。用1N鹽酸中和得到的溶液，將其倒入10ml乙酸乙酯中，用5ml鹽水萃取3次。用MgSO4干燥有機(jī)相，真空除去溶劑得到30mg白藜蘆醇(0.13mmol，92％)。
實(shí)施例11將40g(0.168mol)3，5-二乙酸-1-(1-羥基)-乙基苯放到250ml平底瓶中，在氬氣下緩慢加入19.6ml(0.2mol，1.2當(dāng)量)乙酸酐和18.9ml(0.2mol，1.2當(dāng)量)吡啶。1小時(shí)將純混合物加熱到80℃。冷卻到室溫以后，將200ml乙酸乙酯倒入原料中，用100ml 1N HCl萃取該混合物4次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑得到42.4g 3，5-二乙酸-1-(1-乙酸基)-乙基苯(97％)。
實(shí)施例12將6.32g(23mmol)3，5-二乙酸-1-(1-羥基)-乙基苯和12.3ml三乙胺(87.73mmol，3.81當(dāng)量)溶于50ml甲苯并冷卻到0℃。用5ml甲苯稀釋6.26ml甲烷磺酰氯(79.76mmol，3.46當(dāng)量)，并將該試劑滴加到醇溶液中。0℃下攪拌混合物2.5小時(shí)。將40ml飽和氯化銨溶液倒入反應(yīng)原液。分離有機(jī)層，用40ml飽和氯化氨萃取一次，用30ml碳酸氫鈉萃取一次，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到8.27g純度為80.7％(GC)的3，5-二乙酸基-1-(1-甲基磺?；?-乙基苯。
實(shí)施例13將5g(13.06mmol)3，5-二乙酸基-1-(1-甲基磺酰基)-乙基苯溶于20ml甲苯，并在室溫?cái)嚢柘戮従徏尤?.75ml(12.41mmol，0.95當(dāng)量)二異丙胺。3.5小時(shí)將混合物加熱到180℃，冷卻到室溫以后，用60ml飽和氯化銨溶液萃取兩次。此后，用50ml水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到2.9g純度為85％(GC測(cè)定)的3，5-二乙酸基苯乙烯(86％)。
實(shí)施例14將0.57g(3mmol)3，4-二羥基-溴苯(根據(jù)Journal of MaterialChemistry 10(7)，2000，1519-1526，由商業(yè)可得的3，4-二甲氧基-溴苯合成)溶于0.31ml(3.78mmol)吡啶。攪拌的同時(shí)將6.6mmol乙酸酐滴加到反應(yīng)混合物中。在60℃下實(shí)施反應(yīng)3小時(shí)。該混合物用5ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)?ml 1N HCl萃取一次。有機(jī)層用飽和氯化銨溶液洗滌兩次，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑以后，得到0.79g(2.9mmol，97％)純度為99％的3，4-二乙酸基溴苯。
實(shí)施例15在裝有磁力攪拌的10ml Schlenk管中加入218mg(0.8mmol)3，4-二乙酸基溴苯、176mg(0.84mmol)3，5-二乙酸基苯乙烯、187mg(0.9mmol)碳酸鉀和0.22mg(0.1mol％)實(shí)施例9使用的乙酰苯酰-肟衍生鈀催化劑CAS No.32679-19-9。抽空該管，氬氣沖洗三次，在惰性條件下加入1ml脫氣DMF。150℃攪拌下19小時(shí)實(shí)施該反應(yīng)。接著進(jìn)行實(shí)施例5的程序得到(E)-3，3’，4’，5-四乙酸基二苯乙烯。
實(shí)施例16將2.6g(17.5mmol)2-巰基吡啶-1-氧化物溶于30.0ml溴三氯甲烷，并加熱至回流。在同一溫度下滴加4.04g(15mmol)3，5-二乙酸基苯甲酰氯和433mg(2.5mmol)2，2’-偶氮二異丁腈溶于30.0ml溴三氯甲烷的混合物。再回流兩小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并真空濃縮。用9∶1(v/v)正己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜純化生成2.4g(8.7mmol，58％)3，5-二乙酸基溴苯。
實(shí)施例17在裝有磁力攪拌的10ml Schlenk管中加入218mg(0.8mmol)3，5-二乙酸基溴苯、136mg(0.84mmol)4-乙酸基苯乙烯、187mg(0.9mmol)碳酸鉀和0.22mg(0.1mol％)實(shí)施例9使用的乙酰苯酰-肟衍生鈀催化劑CAS No.32679-19-9。抽空該管，氬氣沖洗三次，且在惰性條件下加入1ml脫氣DMF。150℃下攪拌15小時(shí)實(shí)施該反應(yīng)。接著進(jìn)行實(shí)施例4的程序得到(E)-3，4’，5-三乙酸基二苯乙烯。
實(shí)施例18將2.10g(6.0mmol)三乙酸基二苯乙烯回流溶于19.3ml甲醇，并將39ml乙酸銨溶液(25％)加到該溶液中。在同一溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，此后蒸餾出甲醇。通過(guò)冷卻到5℃，產(chǎn)物結(jié)晶且可以濾出。得到1.33g(5.82mmol，97％)白藜蘆醇純化合物。用甲基丁基醚萃取純化母液，并用氨水中和。減壓濃縮后，該溶液再用于所描述的反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種制備白藜蘆醇和Piceatannol和它們的酯的方法，該方法包括將式I化合物 與式II化合物反應(yīng) 其中，Z和Z1分別為被保護(hù)的羥基；Z2是氫或Z1；A和B其中之一是乙烯基，另一為氯或溴；以得到式III化合物 其中Z和Z1如上定義，R1是氫或Z1；由所述式III化合物裂解羥基保護(hù)基得到白藜蘆醇或Piceatannol，如果希望的話(huà)，將所得到的白藜蘆醇或Piceatannol轉(zhuǎn)化成酯，如果還希望的話(huà)，將(E)-白藜蘆醇或其酯或者(E)-Piceatannol或其酯異構(gòu)化以得到相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和Z2是氫，得到的是白藜蘆醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中A是乙烯基，B是氯或溴。
4.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的被保護(hù)的羥基是乙酸基。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述式III化合物中的乙酸基在基本上中性條件下水解。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中采用乙酸銨實(shí)施所述水解。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A是乙烯基的所述式I化合物由式IV化合物制備 其中Z是被保護(hù)的羥基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中A是乙烯基的所述式I化合物通過(guò)將所述式IV化合物還原得到式V化合物 其中Z是被保護(hù)的羥基，并將所述式V化合物脫水來(lái)制備。
9.式V化合物 其中Z是被保護(hù)的羥基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其是1-(1-羥乙基)-3，5-二乙酸基苯。
11.式VI化合物， 其中Y是離去基團(tuán)，Z是被保護(hù)的羥基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其是1-(1-溴乙基)-3，5-二乙酸基苯。
13.權(quán)利要求11的化合物，其是1-(1-乙酸基乙基)-3，5-二乙酸基苯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種涉及Heck反應(yīng)新的制備白藜蘆醇和Piceatannol和其酯的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了此方法中的新的中間體。
文檔編號(hào)C07C39/21GK1845889SQ200480025470
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者拉爾法·哈爾特, 烏爾里克·賴(lài)默克, 亞歷山大·拉斯皮勒 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司