專利名稱：橋(連)哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型哌嗪衍生物，制備方法和藥物組合物。
本發(fā)明的化合物為強(qiáng)效和選擇性的趨化因子結(jié)合受體CCR1抑制劑，CCR1受體在炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)中可以見到。CCR1受體有時候也指CCCKR1受體。這些化合物也抑制MIP-1(以及與CCR1作用的相關(guān)趨化因子(如，RANTES，HCC-1，MCP-2和MCP-3)誘導(dǎo)的THP1細(xì)胞和人白細(xì)胞的趨化性；因此有可能用于治療或預(yù)防自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和慢性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥(包括異體移植)(慢性和急性)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptorusage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。該系列化合物也可以限制炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等。
MIP-1和RANTES為可溶性趨化肽(趨化因子)，由炎性細(xì)胞產(chǎn)生，特別是CD8+淋巴細(xì)胞，分葉核白細(xì)胞(PMNs)和巨噬細(xì)胞，J.Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。這些趨化因子通過誘導(dǎo)關(guān)鍵炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和激活而發(fā)揮作用。高水平趨化因子在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑液，移植病人的慢性和急性排斥組織以及過敏原暴露后，過敏性鼻炎病人的鼻腔分泌液中可以見到(Teran等，J.Immunol.，1 806-1812(1996)，和Kun等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。中和MIP1或基因破壞來干擾趨化因子/受體作用的抗體，提供了疾病狀態(tài)下，MIP-1和RANTES限制單核細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞征集的直接證據(jù)(Smith等，J Immunol，153，4704(1994)和Cook等，Science，269，1583(1995))。所有這些數(shù)據(jù)證明了CCR1受體拮抗劑可能是多種免疫相關(guān)疾病有效治療藥物。描述的化合物為強(qiáng)活性的CCR1受體選擇性拮抗劑。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及式I化合物 或藥用鹽和前藥；其中a為1，2，3，4或5；c為0或1；d為1，2，3，4或5；k為0，1，2，3或4；l為0，1，2，3或4；m為0，1，2，3，或4；k，l和m不能全是0，如果m和/或k不是0，I必須為0；W為CH或N；X為C(O)，C(S)或CH2；Y為CH2；Z為氧，NR9或CR11R12；每個R1獨立選自氫，羥基，羥基磺酰基，鹵素，(C1-C6)烷基，巰基，巰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亞磺?；?，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，鹵素(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲?；柞；?C1-C6)烷基，硝基，亞硝基，氰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，鹵素(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)環(huán)烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)烯基，(C2-C7)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羥基(C1-C6)烷基，羥基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烯基，羥基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氧(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基羰基，(C6-C10)芳香基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，(C2-C9)雜芳香基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基以及(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基；R4為(R5Qq)f(C6-C10)芳香基，(R5Qq)f(C3-C10)環(huán)烷基，(R5Qq)f(C2-C9)雜芳香基，(R5Qq)f(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中，f為0，1，2，3，4或5；Q為(C1-C6)烷基；q為0或1；R5獨立地選自(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰胺基羰基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，羥基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙?；被?C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羥基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜芳香基脲基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基磺酰基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，乙?；?(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺?；被被?C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，(乙?；?((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，羧基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氨基磺酰胺基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰胺基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰胺基羰基，(C6-C10)芳香基磺酰，(C1-C6)烷基氨基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰胺基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氰基胍基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基；(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羥基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺?；?C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧(C1-C6)烷基氨基，羥基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羥基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜芳香基(氰基胍基)，氨基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺?；?C2-C9)雜環(huán)烷基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺?；?，羥基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，脲基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，氨基羰基(C1-C6)烷基磺?；杌一?C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺?；?C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C2-C9)雜環(huán)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?，鹵素(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基，脲基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基磺?；?(C1-C6)烷基)2脲基磺?；?，氫，羥基，羥基磺?；u素，巰基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亞磺?；?，(C1-C6)烷基磺?；然?C1-C6)烷基磺?；?C6-C10)芳香基磺?；?C6-C9)雜芳香基磺?；?C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，三氟(C1-C6)烷基，甲?；?，硝基，亞硝基，氰基，鹵素(C1-C6)烷基氧，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)環(huán)烷基羥基(C3-C10)環(huán)烷基(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羥基(C6-C10)芳香基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基，羥基(C1-C6)烷基硫，羥基(C2-C6)烯基，羥基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)烯基羰基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基，(C2-C9)芳香氧羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷氧羰基氨基，鹵素(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷基磺酰((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)雜芳香基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基磺酰)((C1-C6)烷基)氨基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，羥基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧氨基羰基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羥基(C1-C6)烷基氨基羰基脒基，羥基脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳香基脲基，((C6-C10)芳香基)2脲基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基脲基，鹵素(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)(C6-C10)芳香基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，鹵素(C1-C6)烷基羰基脲基，(鹵素(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，氨基羰基甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰胺基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基氨基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，(C2-C9)雜芳香基，氨基(C2-C9)雜芳香基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)雜芳香基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C9)雜芳香基，(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜環(huán)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰胺基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基，(氨基羰基)(羥基)氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，丙二酰脲基(barbituryl)，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，其中(C1-C6)烷基被1個或2個官能取代團(tuán)任選取代，取代基選自，但不僅限于氫，氨基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基，取代的(C2-C9)雜芳香基，(C6-C10)芳香基，(C2-C9)雜環(huán)烷基和環(huán)烷基，或兩個官能團(tuán)形成碳環(huán)；以及R19羰基氨基，其中R19為含氮(C2-C9)雜環(huán)烷基，進(jìn)一步被1或2個取代基任選取代，取代基選自但不限于(C1-C6)烷基，(C2-C6)烷氧基和羥基；R9選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；R11和R12每個獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基磺酰胺基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的式I化合物包括那些化合物，其中R1為氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羥基或(C1-C6)烷基羰基氧。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基。
其他優(yōu)選的式I化合物包括那些化合物其中c為1；X為CH2；d為1；Z為氧。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為CH2；d為1；和Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；和Z為CR11R12。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為CH2；d為1；Z為CR11R12。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為(R5)f(C6-C10)芳香基或(R5)f(C2-C9)雜芳香基，其中f為1或2。
其他優(yōu)選式1化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，l和m為0，k為2，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，l和m為0，k為2，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，l和m為0，k為3，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，l和m為0，k為3，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，l和m為0，k為2，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，l和m為0，k為2，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，l和m為0，k為3，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，l和m為0，k為3，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，k和l為0，m為2，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，k和l為0，m為2，W為氮。
其他優(yōu)選的式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，k和l為0，m為3，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧，k和l為0，m為3，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，k和l為0，m為2，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，k和l為0，m為2，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，k和l為0，m為3，W為CH。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為NR9，其中R9為氫或(C1-C6)烷基，k和l為0，m為3，W為氮。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為苯基，q為0或1，Q為(C1-C6)烷基，至少一個R5選自下列官能團(tuán)(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被驶?，氨基磺酰基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺?；然?C1-C6)烷基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基。
其他優(yōu)選的化合物式I包括那些化合物，其中R4為苯基，q為0或1，Q為(C1-C6)烷基，至少一個R5選自下列官能團(tuán)氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；被?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，氨基(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基氰胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香氨基，(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為苯基，Q為(C1-C6)烷基，q為0或1，至少一個R5為鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵素(C1-C6)烷基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為苯基，q為0或1，Q為(C1-C6)烷基，至少一個R5選自下列官能團(tuán)氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺?；被?，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺?；?，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為吡啶基，q為0或1，Q為(C1-C6)烷基，至少一個R5選自下列官能團(tuán)(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被驶?，氨基磺?；被驶?，羧基(C1-C6)烷基氰胍基，羧基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為吡啶基，q為0或1，Q為(C1-C6)烷基，至少一個R5選自下列官能團(tuán)氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；被?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；被被?C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氰胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為吡啶基，Q為(C1-C6)烷基，q為0或1，至少一個R5為鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵素(C1-C6)烷基。
其他優(yōu)選式I化合物包括那些化合物，其中R4為吡啶基，Q為(C1-C6)烷基，q為0或1，至少一個R5選自下列官能團(tuán)氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺?；?，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
本發(fā)明也涉及式1化合物的藥用加酸鹽。用于制備前述本發(fā)明堿性化合物藥用加酸的酸是那些形成無毒性加酸鹽，即，鹽化合物包含藥用陰離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和pamoate[即，1，1＇-亞甲基-二-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明也涉及式1的加堿鹽。用來制備本質(zhì)上是酸性的式I化合物藥用加堿鹽的化學(xué)堿試劑是與化合物形成無毒加堿鹽那些化合物。這些無毒堿鹽包括，但不限于衍生自藥用陽離子的那些化合物，如堿金屬陽離子(如，鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如，鈣和鎂)，銨或水溶性加胺鹽如N-甲基葡糖胺(meglumine)，和低級烷醇1銨和其他藥用有機(jī)胺的加堿鹽。也包括堿性化合物的藥用鹽，包括如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和pamoate[即，1，1＇-亞甲基-二-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明化合物可包含烯烴樣雙鍵。有這類鍵存在時，本發(fā)明化合物就存在順式和反式構(gòu)型及其混合物。
除另有說明，這里所指烷基，烯基和炔基，以及這里所指其他基團(tuán)中烷基部分(如，烷氧基)，可為直鏈或支鏈，也可為環(huán)狀(如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基或環(huán)庚基)或為直鏈或支鏈，包含環(huán)部分。除另有說明，鹵素包括氟，氯，溴，碘。
(C3-C10)環(huán)烷基這里指包含0～2個不飽和度的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，1，3-環(huán)己二烯，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，二環(huán)[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
(C2-C9)雜環(huán)烷基這里指，包括但不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，噻喃基(thiopyranyl)，1-氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)，環(huán)氧乙烷基，亞甲基二氧基(methylenedioxyl)，苯并吡喃基，丙二酰脲基，異噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，異噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)，1，2-四氫噻嗪-2-基，1，3-四氫噻嗪-3-基，四氫噻二嗪基，嗎啉基，1，2-四氫二嗪-2-基，1，3-四氫二嗪-1-基，四氫吖庚基(tetrahydroazepinyl)，哌嗪基，苯并二氫吡喃基，等，其中雜環(huán)烷基可被任選取代，取代基包括但不限于，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，或(C1-C6)烷基氨基。
(C2-C9)雜芳香基這里指，包括但不限于，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑[3，4-b]吡啶基，1，2-二氮雜萘基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基(6，7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl)，苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑，苯并咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，異吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，2-羥基喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基；等，其中雜芳香基可被任選取代，取代基包括但不限于，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，或(C1-C6)烷基氨基。
芳香基這里指苯基或萘基。
術(shù)語″脲基″這里指″氨基-羰基-氨基″部分。
術(shù)語″乙?；暹@里指″烷基-羰基″部分，其中烷基如上述定義。
術(shù)語″氰胍基″這里指下式官能團(tuán) ″術(shù)語″(C2-C9)雜環(huán)烷基(C＝N-CN)氨基″，這里指下式官能團(tuán) 其中″HET″指(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳香基，其中提及基團(tuán)中的氮為連接位置。
術(shù)語″丙二酰脲基″，這里指下式官能團(tuán) 術(shù)語″巰基″，這里指″HS-″。
術(shù)語″烷氧基″指式ORa官能團(tuán)，其中Ra為如上定義的烷基，如，甲氧基，乙氧基。
術(shù)語″羧基″指式-COOH官能團(tuán)。
術(shù)語″甘氨酰胺基″指式-NH-C(O)-CH2-NH2官能團(tuán)。
術(shù)語″氰基″指式-CN官能團(tuán)。
術(shù)語″硝基″指式-NO2官能團(tuán)。
術(shù)語″亞硝基″指式-NO官能團(tuán)。
術(shù)語″脒基″指式-C(NH)-NH2官能團(tuán)。
術(shù)語″磺?；逯甘?SO2-官能團(tuán)。
術(shù)語″亞磺?；逯甘?S(O)-官能團(tuán)。
術(shù)語″硫″指式-S-官能團(tuán)。
術(shù)語″氧″指式＝O官能團(tuán)。
術(shù)語″甲?；逯甘?CHO官能團(tuán)。
術(shù)語″胍基″指式-N(H)-C(NH)-NH2官能團(tuán)。
術(shù)語″丙氨酰胺基″指式-NH-C(O)-CH(CH3)-NH2官能團(tuán)。
本發(fā)明化合物包括式1化合物所有構(gòu)型異構(gòu)體(如，順式和反式異構(gòu)體)和的所有光學(xué)異構(gòu)體(如，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，以及這些異構(gòu)體的消旋，非對映異構(gòu)體和其他混合物。包含原子的同位素取代，如氫的氘取代的化合物，也包括在本發(fā)明的發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和慢性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；組織、細(xì)胞、慢性和急性的實體器官移植排斥(包括異體移植)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。包括一定有效劑量的式1化合物，藥用鹽或前藥，用于治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況；以及藥用載體。
本發(fā)明的組合物也可以限制炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的疾病或健康狀況，通過抑制趨化因子結(jié)合受體CCR1可以治療或預(yù)防，包括一定有效劑量式1化合物，藥用鹽或前藥，用于治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況以及藥用載體。這些疾病和健康狀況的具體例子已經(jīng)列舉在前述段落中。
本發(fā)明也涉及一種方法，用于治療或預(yù)防自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和慢性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；組織、細(xì)胞和急性實體器官移植排斥(包括異體移植)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。包括給需要治療或預(yù)防的哺乳動物施用一定有效劑量的式1化合物，或藥用鹽及其，治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況，包括限制炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；因此有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等。本發(fā)明也涉及一種方法，用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的疾病或健康狀況，通過拮抗CCR1受體治療或預(yù)防，包括給需要治療或預(yù)防的哺乳動物，施用一定有效劑量的式1化合物，藥用鹽或前藥，用于治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況。
本發(fā)明也涉及一種藥組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和慢性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥(包括異體移植)(慢性和急性)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptorusage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。包括對CCR1受體拮抗有效的一定劑量的式1化合物，或藥用鹽以及藥用載體。也包括利用藥物組合物限制炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的疾病或健康狀況，拮抗CCR1受體可以治療或預(yù)防，包括對CCR1受體拮抗有效的一定劑量的式1化合物，藥用鹽或前藥以及藥用載體。
本發(fā)明也涉及一種方法，用于治療或預(yù)防疾病或健康狀況，疾病選自自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和，性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥(包括異體移植)(慢性和急性)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。本發(fā)明的治療方法也包括限制哺乳動物，優(yōu)選人的炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等；包括給需要治療或預(yù)防的哺乳動物，施用對CCR1受體拮抗有效的一定劑量的式1化合物，藥用鹽或前藥。
發(fā)明詳述下列反應(yīng)方案舉例說明了本發(fā)明化合物制備方法。除非另外說明，下列反應(yīng)方案與討論中的a，c，d，f，k，l，m，W，X，Y，Z，R1和R4與上述定義一致。
R16指氨基官能團(tuán)，為未取代(unsubstituted)，單取代，雙取代，環(huán)狀或非環(huán)狀(acyclic)。
制備方法D和方案1，2，3，4，5，6，和7中的反應(yīng)在序列號為60/193789，2000年3月31日提交，均已轉(zhuǎn)讓共同在審臨時申請中已經(jīng)描述，這里作為文獻(xiàn)引用。制備A 制備A(續(xù)) 制備B 制備C 制備D 制備E 制備F 方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7
制備方法A反應(yīng)1中，式II化合物(其中k為1，2，3，或4)，與堿，如氫化鈉，和親電試劑，如任選取代的溴芐；在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中反應(yīng)。反應(yīng)混合物環(huán)境溫攪拌1～12小時，優(yōu)選10小時。得到的內(nèi)酰胺然后與四氟硼三乙基嗡反應(yīng)，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度攪拌1～12小時，優(yōu)選10小時，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式III化合物。
制備方法A反應(yīng)2中，式III化合物(其中k為1，2，3，或4)，與硝基甲烷縮合，反應(yīng)在堿存在，如三乙胺，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度攪拌1小時～16小時，優(yōu)選10小時，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式IV化合物。
制備方法A反應(yīng)3中，式IV化合物(其中k為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式V化合物(其中k為1，2，3，或4，W為氮)。IV首先用催化劑處理，如附著碳吸附的鈀，在非質(zhì)子溶劑，如甲醇中，正壓氫氣氛中振蕩4小時～16小時，優(yōu)選12小時。得到的氨基酯用堿處理，如甲醇鈉，在質(zhì)子溶劑，如甲醇中，環(huán)境溫度攪拌4小時～16小時，優(yōu)選10小時。
制備方法A反應(yīng)4中，式V化合物(其中k為1，2，3，或4，和W為氮)用還原劑，如氫化鋰鋁還原，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式VII化合物，其中m為1，2，3，或4，k和I為0，W為氮。反應(yīng)回流2小時～12小時，優(yōu)選10小時。
制備方法A反應(yīng)5中，式V化合物(其中k為1，2，3，或4，W為氮)與?；噭?，如碳酸氫二叔丁酯，在催化劑存在，如20％碳吸附的氫氧化鈀，和非質(zhì)子溶劑，如甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式VI化合物(其中k為1，2，3，或4，和W為氮)。反應(yīng)在正壓氫氣氛中振蕩，反應(yīng)溫度為環(huán)境溫度～80℃，優(yōu)選60℃，反應(yīng)3小時～13小時，優(yōu)選10小時。
制備方法A反應(yīng)6中，式V1化合物(其中k為1，2，3，或4，W為氮)，首先與烷基化試劑反應(yīng)，如任選取代芐基溴，在堿存在，如氫化鈉，非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中，攪拌2小時～12小時，優(yōu)選10小時。得到的氨基甲酸酯用酸脫保護(hù)，如三氟乙酸，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度下攪拌1小時～4小時，優(yōu)選2小時。得到的酰胺用還原劑，如氫化鋰鋁還原，在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃回流2小時～12小時，優(yōu)選10小時，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式VII化合物(其中k為1，2，3，或4，m和l為0，W為氮)。
制備方法B反應(yīng)1中，式VIII化合物(其中k為1，2，3，或4)，與胺，如芐基胺和3-氧-戊二酸，在酸，如0.25M鹽酸存在下，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式IX化合物。反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌30分鐘～2小時，優(yōu)選1.5小時，50℃加熱1～4小時，優(yōu)選2小時。
制備方法B反應(yīng)2中，式IX化合物(其中l(wèi)為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式VII化合物(其中k為1，2，3，或4，l和m為0，W為CH。式IX化合物首先與下式膦葉立得(膦內(nèi)鎓鹽，phosphonium ylide)回流4小時～16小時，優(yōu)選10小時。得到的烯烴在正壓氫氣氛中振蕩，在催化劑，如20％碳吸附的氫氧化鈀，質(zhì)子溶劑，如乙醇中進(jìn)行還原反應(yīng)。 制備方法C反應(yīng)1中，式X化合物(其中l(wèi)為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XI化合物。式X化合物首先與疊氮化鈉在質(zhì)子溶劑如乙醇中回流3小時～12小時，優(yōu)選10小時。得到的二疊氮化物在氧化鉑存在和極性溶劑如乙醇中還原。反應(yīng)在正壓氫氣氛中振蕩3小時～12小時，優(yōu)選10小時。
制備方法C反應(yīng)2中，式XI化合物(其中1為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)化合物式X11。式XI化合物首先與堿，如甲醇鈉，在質(zhì)子溶劑如甲醇中回流3小時～12小時，優(yōu)選10小時。得到的哌嗪-二酮，用還原劑，如氫化鋰鋁，在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中回流3小時～12小時，優(yōu)選10小時，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XII化合物。
制備方法C反應(yīng)3中，式XII化合物(其中1為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式VII化合物(其中1為1，2，3，或4，k和m為0，W為氮)。式XII化合物與下式任選取代苯甲醛在堿，如三乙胺，和還原劑，如三乙酰氧硼氫化鈉，非質(zhì)子溶劑，如1，2-二氯乙烷中，環(huán)境溫度下攪拌1小時～12小時，優(yōu)選10小時。 制備方法D反應(yīng)1中，式XIII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XV化合物。XIII與適當(dāng)?shù)氖紿R16的胺，在極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度攪拌1小時～24小時，優(yōu)選12小時。
制備方法D反應(yīng)2中，式XV化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XVII化合物。XV與硫酚在堿，如氫化鈉存在，極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺中，加熱回流1小時～10小時，優(yōu)選4小時。
制備方法D反應(yīng)3中，式XIII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XIV化合物。XIII與氰酸鈉，在吡啶和極性非質(zhì)子溶劑，如乙腈中，環(huán)境溫度攪拌2小時～18小時，優(yōu)選10小時。然后加入適當(dāng)?shù)氖紿R16的胺，形成的反應(yīng)混合物環(huán)境溫度攪拌2小時～24小時，優(yōu)選8小時。
制備方法D反應(yīng)4中，式XIV化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XVI化合物，參照上述制備方法D反應(yīng)2描述的方法。
制備方法E反應(yīng)1中，式XXXI化合物(其中k為1，2，3，或4)，與酸酐，如乙酸酐，70℃加熱8～15小時，優(yōu)選12小時。得到的混合物濃縮，酸酐與任選取代的芐基胺在非質(zhì)子溶劑如甲苯中，環(huán)境溫度攪拌1～16小時，優(yōu)選10小時，然后加入酸酐，如乙酸酐，加熱回流1～20小時，優(yōu)選16小時。
制備方法E反應(yīng)2中，式XXXII化合物(其中k為1，2，3，或4)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式V11化合物(其中k為1，2，3，或4，l和m為0，W為氮)。XXXII首先與催化劑，如碳吸附的鈀，在氫源存在，如環(huán)己二烯，和質(zhì)子溶劑，如乙醇中，環(huán)境溫度攪拌1小時～4小時，優(yōu)選1.5小時。得到的化合物中加入還原劑，如Red-Al，在非質(zhì)子溶劑，如甲苯中，60℃加熱2小時～6小時，優(yōu)選4小時。
制備方法F反應(yīng)1中，式XXXVI化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXXVII化合物。XXXVI與還原劑，如氫化鋰鋁，在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中，加熱回流1小時～6小時，優(yōu)選2小時。
制備方法F反應(yīng)2中，式XXXVII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXXVIII化合物。XXXVII中首先加入活化劑如，磺酰氯，在非質(zhì)子溶劑，如氯仿中，加熱回流1小時～10小時，優(yōu)選3小時。得到的氯代烷烴與氰化物，如氰化鉀，在非質(zhì)子溶劑，如乙腈中，環(huán)境溫度攪拌1小時～10小時，優(yōu)選3小時。
制備方法F反應(yīng)3中，式XXXVIII化合物轉(zhuǎn)化成式XXXIX化合物，其中j為1。首先將氰化物與堿，如氫氧化鉀的水溶液加熱回流1小時～10小時，優(yōu)選6小時。得到的甲基醚用酸脫保護(hù)，如47％氫溴酸水溶液。反應(yīng)混合物加熱回流10小時～30小時，優(yōu)選24小時。脫保護(hù)的酚酸最終轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXXIX化合物，其中j為1，反應(yīng)在酸，如硫酸存在，乙醇中回流8小時～16小時，優(yōu)選12小時。
制備方法F反應(yīng)4中，式XXXVI化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXXIX化合物，其中j為2或3。首先酯與還原劑，如氫化二異丁基鋁，在非質(zhì)子溶劑，如甲苯中反應(yīng)。得到的醛與從下式膦鹽得到的膦葉立得，其中g(shù)為1或2，在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃存在下，回流4小時～6小時，優(yōu)選10小時。得到的烯烴正壓氫氣氛中振蕩，在催化劑，如20％碳吸附的氫氧化鈀存在，非質(zhì)子溶劑，如乙醇中還原。甲醚脫保護(hù)參照上述制備方法D反應(yīng)2描述的方法。 方案1反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XVIII化合物。VII與式A-(X)c-(Y)d-A化合物(其中A為氯或溴)，在堿存在，如三乙胺，極性非質(zhì)子溶劑，如二氟甲烷中，-10℃～10℃攪拌15分鐘～90分鐘，優(yōu)選30分鐘。
方案1反應(yīng)2中，式XVIII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式I化合物。XVIII與式H-(Z)-R4化合物(其中DZ為氧，有商品供應(yīng)或用制備方法D和F制備)，在碳酸鉀，碘化鉀存在下，非質(zhì)子溶劑，如丁酮中，加熱回流4小時～8小時，優(yōu)選6小時。
方案2反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式I化合物。VII與式A-(X)c-(Y)d-(Z)-R4化合物(其中A為氯或溴)，在堿，如三乙胺存在，極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，-10℃～10℃攪拌15分鐘～90分鐘，優(yōu)選30分鐘。
方案3反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XIX化合物，參照上述方案1反應(yīng)2描述的方法。
方案3反應(yīng)2中，式XIX化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XX化合物。XIX與單水合氫氧化鋰，在甲醇，四氫呋喃和水中，環(huán)境溫度攪拌過夜。
方案3反應(yīng)3中，式XX化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式1酰胺或?；酋０?。XX與適當(dāng)?shù)陌坊蚧酋０?，?-二甲基氨基吡啶，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下，極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度攪拌過夜。
方案4反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXII化合物，參照上述方案1反應(yīng)2描述的方法。
方案4反應(yīng)2中，式XXII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXIII化合物。XXII在催化劑，如碳吸附的鉑存在，極性質(zhì)子溶劑，如乙醇中進(jìn)行氫化。反應(yīng)在壓力30psi～40psi，優(yōu)選35psi下，進(jìn)行15分鐘～1小時，優(yōu)選30分鐘。
方案4反應(yīng)3中，成脲反應(yīng)中，式XXIII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式1的相應(yīng)脲。XXIII首先與氯甲酸4-硝基苯酯，在堿，如吡啶存在，極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中反應(yīng)，接著用形成的中間體與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。形成的反應(yīng)混合物環(huán)境溫度攪拌過夜。式XXIII化合物與合適的磺酰氯反應(yīng)形成式1磺酰胺。反應(yīng)在堿，如三乙胺存在，極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，環(huán)境溫度攪拌過夜。成氰基胍反應(yīng)中，式I化合物先在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中加入氫化鈉反應(yīng)，接著形成的中間體與二甲基-N-氰二硫亞胺碳酸酯(dimethyl-N-cyanodithio iminocarbonate)加熱回流過夜。N-氰基-S-甲基-異硫脲中間體與適當(dāng)?shù)陌?，在極性非質(zhì)子溶劑，如甲醇存在下，形成式I氰基胍。成酰反應(yīng)中，式XXIII化合物與酸，如3-叔-丁氧羰基氨基丙酸，在N-甲基嗎啉，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基鎓鹽存在，極性非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中，形成式I酰胺。成二級胺反應(yīng)中，式XXIIII化合物與適當(dāng)?shù)娜┬纬墒絀胺，參照上述制備方法B反應(yīng)1描述的方法。
方案5反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXV化合物，其中n為0，1，2，3或4，參照上述方案1反應(yīng)2描述的方法。
方案5反應(yīng)2中，式XXV化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I胺。XXV與適當(dāng)?shù)陌罚?0∶1二氯乙烷/乙酸溶液中，在環(huán)境溫度下混合物攪拌30分鐘～2小時，優(yōu)選1小時。然后加入還原劑，如氰硼氫化鈉，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。如果胺形成的氨為二級，式I化合物進(jìn)一步按照上述方案4反應(yīng)3中描述的方法反應(yīng)，得到脲，磺酰胺，氰胍基，或酰胺。
方案6反應(yīng)1中，式XX酸性化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XXIX化合物，XX與亞硫酰二氯單獨或在非質(zhì)子溶劑中，環(huán)境溫度反應(yīng)1小時～24小時，優(yōu)選1小時。形成的?；热芙庠跇O性非質(zhì)子溶劑中，與式(H3CO)(H3C)NH·HCl化合物，在胺堿，如三乙胺存在下，環(huán)境溫度攪拌1小時～48小時，優(yōu)選12小時。
方法6反應(yīng)2，式XXIX酰胺化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式I化合物?；衔颴XIX，在極性非質(zhì)子溶劑中，-100℃～環(huán)境溫度，優(yōu)選-78℃下，與(C2-C9)雜芳香基鋰試劑反應(yīng)。反應(yīng)混合物攪拌1小時～24小時，優(yōu)選12小時，在-78℃～50℃下反應(yīng)，優(yōu)選20℃。
方案7反應(yīng)1中，式VII化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式XXXIII化合物，其中i為1，2，或3，參照上述方案1反應(yīng)2描述的方法。
方案7反應(yīng)2中，式XXXIII化合物，其中j為1，2，或3，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XXXIV化合物，其中j為1，2，或3，參照上述方案3反應(yīng)2描述的方法。
方案7反應(yīng)3中，式XXXIV化合物，其中j為1，2，或3，參照上述方案3反應(yīng)3描述的方法，與適當(dāng)?shù)陌坊蚧酋０贩磻?yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I的酰胺或?；酋０罚渲衘為1，2，或3。式XXXIV化合物，其中i為1，2，或3，參照上述方案6描述的方法，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式I化合物。
除另有說明，上述反應(yīng)壓力要求不嚴(yán)格。通常，反應(yīng)在1～3個大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選環(huán)境壓力(約1個大氣壓)。
式I化合物，本質(zhì)上是堿性的，可以與多種無機(jī)和有機(jī)酸形成多種鹽。盡管這些鹽對動物給藥而言，必須是藥用可接受的，在實際操作中，通常是將先式I化合物以非藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中的分離出來，然后簡單地加入堿試劑，將后者轉(zhuǎn)換成游離堿，隨后將游離堿加酸變成藥用加酸鹽。本發(fā)明堿性化合物的加酸鹽很方便制備，堿化合物與基本上等量的無機(jī)或有機(jī)酸在水溶性溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑，如甲醇或乙醇中反應(yīng)，小心蒸出溶劑，就得到需要的固體鹽。
用來制備本發(fā)明堿性化合物的藥用加酸鹽的酸，必須形成無毒性加酸鹽，即，鹽必須包括藥用陰離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和pamoate[即，1，1＇-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。
式I化合物本質(zhì)上也呈酸性，能與多種藥用陽離子形成加堿鹽。這些鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是，鈉和鉀鹽。用常規(guī)的技術(shù)可以制備得到這些鹽。用來制備本發(fā)明的藥用加堿鹽的堿化學(xué)試劑，與式I的酸性化合物形成無毒性加堿鹽的堿類。這些的無毒加堿鹽包括用藥用陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂等得到的那些鹽。這些鹽很方便制備得到，將相應(yīng)酸化合物與包括期望的藥用陽離子的水溶液混合，然后蒸發(fā)溶液至干，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行?；蛘撸鼈円部梢岳盟嵝曰衔锏牡图壨榇既芤汉推谕膲A金屬烷醇化物混合，與前述方式相同蒸干反應(yīng)混合物，制備得到。在任何一種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計量的試劑，以保證反應(yīng)完全，得到最多產(chǎn)物。
式I化合物及其藥用鹽(下文統(tǒng)稱為″活性化合物″)，是CCR1受體的強(qiáng)效拮抗劑?；钚曰衔镉杏糜谥委熁蝾A(yù)防自體免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎)；急性和慢性炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥(如氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎)；感染相關(guān)炎癥(如病毒性炎癥(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支氣管炎；慢性和急性組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥(包括異體移植)；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；小時IV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病(包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核)以及某些腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。該系列化合物也可以限制炎性部位細(xì)胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的產(chǎn)生，細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；有益于TNF和IL-1關(guān)聯(lián)疾病的治療，包括充血性心衰，肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；小時IV-1，小時IV-2，小時IV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)。它們也有益于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等。
本發(fā)明化合物的活性用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法評價。測定CCR1誘導(dǎo)遷移的公認(rèn)范例，參見Coligan，JE.，Kru is beek，A.M.，Margulies，D.H.，shevach，E.M.，Strober，W.編輯Current Protocols Immunology，6.12.1-6.12.3(John Wiley和Sons，NY，1991)。測定化合物的遷移抑制活性的具體范例，詳見下文描述。
趨化性分析化合物對多種趨化因子(chemokine)趨化性(chemotaxis)的抑制活性用帶有5μm聚碳酸酯濾器的標(biāo)準(zhǔn)48或96孔Boyden室來評價。所有的試劑和細(xì)胞用標(biāo)準(zhǔn)RPMI(Bio Whitikker Inc.)組織培養(yǎng)液配制，補(bǔ)充1mg/ml牛血清白蛋白。簡言之，MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其他測試用激動劑，放入Boyden室的下層室中，放上聚碳酸酯濾器，固定上層室。選擇的激動劑劑量應(yīng)能保證用本系統(tǒng)能得到最大數(shù)量的趨化性(如，1nM對于MIP-1應(yīng)該足夠)。
THP-1細(xì)胞(ATCC TIB-202)，原代人單核細(xì)胞，原代淋巴細(xì)胞，用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)分離出來，與不同濃度的受試化合物一起，加入上層室，重復(fù)三次。化合物的稀釋用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)技術(shù)制備，加到室以前與細(xì)胞混合。
37℃孵育的一段合適時間(如，THP-1細(xì)胞3.5小時，原代單核細(xì)胞90分鐘)，取出室，吸出上層室中的細(xì)胞，擦凈濾器上部，遷移細(xì)胞的數(shù)目參照下列方法測定。
對THP-1細(xì)胞，離心室(96孔型，Neuroprobe制造)，細(xì)胞與下層室分離，細(xì)胞計數(shù)用熒光素二乙酸酯(fluorocein diacetate)染料顏色變化標(biāo)準(zhǔn)曲線來定量。
原代人單核細(xì)胞，或淋巴細(xì)胞，用DifQuik染料(American ScientificProducts)對濾器染色，遷移細(xì)胞用顯微鏡計數(shù)。
化合物存在的遷移細(xì)胞數(shù)目除以對照孔(無化合物)的遷移細(xì)胞數(shù)目。得到是數(shù)值(quotant)為化合物的百分抑制率，可用標(biāo)準(zhǔn)制圖技術(shù)對所用化合物的濃度作圖。50％抑制可用對所有測試濃度進(jìn)行線擬合(line fit)分析來測定。線擬合的所有數(shù)據(jù)點的相關(guān)系數(shù)(R的平方)必須＞90％，方被認(rèn)為是有效分析。
在趨化性分析中，下列實施例列舉的所有本發(fā)明化合物的IC50小于10μM。
本發(fā)明組合物可用1種或多種藥用載體用通用的方法配制。因此，本發(fā)明化合物可配制成以口服，口腔，鼻腔，非腸道(如，靜脈，肌肉或皮下)或直腸給藥方式的給藥的劑型或配制成合適的吸入或吹入(經(jīng)口或鼻)給藥的劑型。本發(fā)明的活性化合物也可配制成緩釋制劑。
口服給藥，藥物組合物可以，如，片劑或膠囊的形式給藥，用常規(guī)方法與藥用賦形劑制備得到，如粘合劑(如預(yù)先膠體化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素)；填充劑(如乳糖，微結(jié)晶纖維素或磷酸鈣)；或潤濕劑(如月桂醇硫酸鈉)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)；或潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；片劑用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)行包衣?？诜o藥液體制劑可制備成，如，溶液，糖漿或混懸液，或它們也可為干態(tài)制品，使用前加入水或其他合適的溶媒。這些液體制劑用藥用輔料，參照常規(guī)方法制備得到，如混懸劑(如山梨醇糖漿，甲基纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水溶媒(如杏仁油，油酯，乙醇)，防腐劑(如對羥基苯甲酸丙酯或甲基或山梨酸)。
口腔給藥，組合物可以片劑或菱形(lozenges)劑形式，用常規(guī)方式配制。
本發(fā)明的化合物可配制成胃腸外給藥劑型，包括用常規(guī)大劑量注射或連續(xù)輸液。注射配方可以單位劑量形式，如裝在安瓿或多劑量容器中，加入防腐劑。組合物可以配制成，如以油狀物或水溶媒的混懸液，溶液或乳狀液，可以包含配制試劑，如混懸，穩(wěn)定和/或分散劑。或者，活性成分可為粉末，使用前加入合適的溶媒，如無菌無熱原水。
本發(fā)明活性化合物也可以配制成直腸給藥形式，如栓劑或保留灌腸劑，如，包括常用的栓劑基質(zhì)，如可可油或其他甘油脂。
鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明活性化合物可用溶液或混懸液的形式方便地給藥，由病人擠壓或抽吸泵噴射容器；或氣霧給藥，利用壓縮容器或噴霧器，用合適的拋射劑，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合適氣體。在壓縮噴霧劑(氣溶膠)給藥時，藥物的劑量單位由一個閥門控制，輸出定量的劑量。壓縮容器或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或混懸液。吸入器或吹藥器中的膠囊和儲庫(cartridges)(由，例如，明膠制備)包括本發(fā)明化合物和合適的粉狀輔料如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
本發(fā)明活性化合物口服，腸胃外或口腔給藥，用來治療普通人的上述疾病(如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的推薦劑量為每單位劑量0.1～1000mg的活性成分，如每天1～4次給藥。
(氣溶膠)(氣霧)給藥用來治療普通人的上述所指疾病(例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)人，優(yōu)選選擇定量的劑量或″噴霧″的氣霧包含20μg～1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧給藥的全天劑量范圍為0.1mg～1000mg。每天可以多次給藥，例如2，3，4或8次，例如，每次1，2或3個劑量。
活性成分可參照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法，配制成緩釋給藥的形式。這些配方的例子可在美國專利3,538,214，4,060,598，4,173626,3，119,742，和3,492,397找到。
本發(fā)明化合物也可與免疫抑制劑聯(lián)合用于治療，包括但不限于瑞帕霉素，環(huán)孢霉素A，F(xiàn)K-506，cellcept；硫唑嘌呤，IL-2抑制性抗體或與經(jīng)典抗炎藥(如環(huán)加氧酶/脂氧合酶抑制劑)聯(lián)用，包括如但不限于，替尼達(dá)普，阿斯匹林，對乙酰氨基酚，萘普生和吡羅昔康或與細(xì)胞因子抑制劑聯(lián)用，包括但不限于ENBREL。
下述實施例說明，但不僅于限，本發(fā)明化合物的制備方法。
實施例1 1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯向5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙基酯(15g，95.0mmol)和4-氟苯甲基溴(19.7g，104.0mmol)的四氫呋喃溶液(800ml)，在0℃下，分四批加入氫化鈉(60％分散液，5.7g，142.0mmol)。0℃反應(yīng)30分鐘，恢復(fù)至室溫，反應(yīng)3小時。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，飽和氯化銨水溶液抽提。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(18.11g，72％)。
1-(4-氟-苯甲基)-5-硝基亞甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯四氟硼酸三乙基鎓鹽(5.52g，29.0mmol)和分子篩(3，35g)的無水二氯甲烷溶液(30ml)中，滴加1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.0g，26.4mmol)，持續(xù)15分鐘。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，濾過玻璃釉料(frit)，二氯甲烷洗。收集沉淀，在五氧化磷存在下真空干燥過夜，得到四氟硼酸鎓鹽(9.10g，95％)。
四氟硼酸鎓鹽(9.10g，25.1mmol)的無水二氯甲烷溶液(35ml)中，加入三乙基胺(3.8ml，27.6mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌10分鐘，加入硝基甲烷(6.8ml，125.0mmol)。混合物室溫攪拌過夜，減壓濃縮。殘留物用氯仿稀釋，10％鹽酸，水，鹽水洗。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(4.19g，54％)，同時得到回收的1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.92g，32％)。
5-氨基甲基-1-(4-氟-苯甲基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯1-(4-氟-苯甲基)-5-硝基亞甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯(5.24g，17.0mmol)的甲醇溶液(50ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳吸附的鈀(10％，2.5g)。得到的混懸液導(dǎo)入氫氣(40psi)過夜，濾過硅藻土(celite)，甲醇洗滌濾餅。濾液減壓濃縮得到目標(biāo)化合物與8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮的混合物(3.56g)。
8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮5-氨基甲基-1-(4-氟-苯甲基)-吡咯烷-2羧酸乙酯(2.19g，7.82mmol)的無水甲醇溶液(40ml)中，加入甲醇鈉(0.84g，15.6mmol)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(1.34g，73％)。
2-氧-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮(1.50g，6.40mmol)和碳酸氫二叔丁酯(di-ter-butyl-dicarbonate)(1.67g，7.6mmol)的乙醇溶液(50ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳吸附的氫氧化鈀(20％，1.0g)。60℃導(dǎo)入氫氣(40psi)過夜，濾過硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(1.22g，84％)。
3-(4-氟-苯甲基)-2-氧-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯向2-氧-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(0.35g，1.54mmol)的四氫呋喃溶液(8.0ml)，0℃時，加入4-氟苯甲基溴(0.21ml，1.70mmol)，接著加入氫化鈉(60％分散液，0.092g，2.3mmol)?；旌衔?℃攪拌30分鐘，恢復(fù)至室溫過夜。反應(yīng)混合物乙醚稀釋，飽和氯化銨水溶液洗。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物，以粗品呈現(xiàn)。
3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮向3-(4-氟-苯甲基)-2-氧-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷溶液(15.0ml)中，加入三氟乙酸(3.0ml)。混合物室溫攪拌3小時，1N氫氧化鈉水溶液堿化，二氯甲烷萃取。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.297g，兩步產(chǎn)率82％)。
3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮(0.284g，1.21mmol)的四氫呋喃溶液(6.0ml)，0℃時，滴加氫化鋁鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，6.1ml，6.1mmol)。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，回流過夜?；旌衔锢鋮s至0℃，用水和1N氫氧化鈉緩慢終止反應(yīng)，濾過硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.25g，94％)。
2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(0.71g，3.22mmol)的無水二氯甲烷溶液(30ml)中，0℃時，加入三乙基胺(0.45ml，3.22mmol)，接著加入氯代乙酰氯(0.27ml，3.54mmol)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.66g，69％)。
1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙酮(0.11g，0.37mmol)的丁酮溶液(4ml)中，加入2-硝基-4-三氟甲基-苯酚(0.300g，0.41mmol)，碳酸鉀(0.15g，1.09mmol)，碘化鉀(0.18g，1.09mmol)?；旌衔飻嚢杌亓?小時。反應(yīng)冷卻，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗。有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.10g，58％)。
實施例2-6目標(biāo)化合物，按照實施例1中描述的類似方法制備。
實施例8
5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯磺酰胺8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷向8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮(1.34g，5.72mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)中，0℃時，滴加氫化鋰鋁(1.0M的四氫呋喃溶液，11.4ml，11.4mmol)。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，回流3小時?；旌衔锢鋮s至室溫，緩慢用水終止反應(yīng)，濾過硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗滌濾餅，合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.781g，62％)。
實施例9-12目標(biāo)化合物，按照實施例8中描述的類似方法制備。
實施例13
2-(5-氯-喹啉-8-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮實施例13目標(biāo)化合物，按照實施例1中描述的類似方法制備。
實施例14 1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧)-乙酮實施例14目標(biāo)化合物，按照實施例1中描述的類似方法制備。
實施例15 2-(5-氯3-硝基-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮乙酸2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙酯向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(0.46g，2.1mmol)的無水二氯甲烷溶液(10ml)中，0℃時，加入三乙基胺(0.32ml，2.3mmol)，接著加入乙酸氯羰基甲基酯(0.245ml，2.3mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。水層二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.67g，100％)。
1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基-乙酮向乙酸2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙基酯(0.67g，2.1mmol)的四氫呋喃(8ml)，甲醇(1ml)，水(1ml)的溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(0.18g，4.2mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。水層用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.48g，82％)。
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧)-1-[3-4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛8-基]-乙酮向1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基乙酮(0.456g，1.64mmol)的甲苯溶液(8.0ml)中，0℃時加入氫化鈉(0.072g，1.80mmol)。反應(yīng)混合物0℃攪拌30分鐘。加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.35g，1.80mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗。水層乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.76g，64％)。
實施例16-17目標(biāo)化合物，按照實施例15中描述的類似方法制備。
實施例18
4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺氨氣起泡通過4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.030g，0.067mmol)的無水甲醇溶液(2.0ml)。反應(yīng)混合物密封室溫攪拌2天，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.031mg，100％)。
實施例19 N-(2-氨基-乙基)-4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺將4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.160g，0.36mmol)的乙烷-1，2-二胺溶液(12.0ml)，45℃加熱過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.13g，76％)。
實施例20 4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸向4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.080g，0.18mmol)的四氫呋喃(2ml)，甲醇(0.2ml)，水(0.4ml)溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(0.020g，0.36mmol)。反應(yīng)室溫攪拌2小時，用二氯甲烷加到硅膠柱上。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.066g，78％)。
實施例21-25目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例26
5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸實施例26目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例27 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-煙酸實施例27目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例28 3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-萘2-羧酸實施例28目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例29
4-氯-1-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-萘-2-羧酸實施例29目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例30
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺向5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2氧-乙氧基}-苯甲酸(0.090g，0.21mmol)的四氫呋喃溶液(2.0ml)中，加入羰基二咪唑(0.037g，0.23mmol)。反應(yīng)混合物回流3小時，冷卻至室溫。加入1H-四唑-5-基胺(0.0195g，0.23mmol)。混合物加熱回流12小時。反應(yīng)混合物冷卻，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.10g，95％)。
實施例31-32目標(biāo)化合物，按照實施例30中描述的類似方法制備。
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實施例35
N-氨基甲?；谆?5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氯雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8基]-2-氧-乙氧基}-煙酰胺實施例35目標(biāo)化合物，按照實施例30中描述的類似方法制備。
實施例36
4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(2-脲-乙基)-苯甲酰胺向N-(2-氨基-乙基)-4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺(0.065g，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中，加入吡啶(0.023ml，0.28mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.028g，0.14mmol)。反應(yīng)攪拌室溫1小時，減壓濃縮。殘留物溶解在甲醇中，氨氣處理，溶液在氨氣氛中攪拌過夜。反應(yīng)混合物乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液和1M氫氧化鈉水溶液洗，直至有機(jī)層為無色。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.057mg，79％)。
實施例37-39目標(biāo)化合物，按照實施例36中描述的類似方法制備。
實施例40
(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-脲實施例40目標(biāo)化合物，按照實施例36中描述的類似方法制備。
實施例41 2-[3-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲]-乙酰胺實施例41目標(biāo)化合物，按照實施例36中描述的類似方法制備。
實施例42 2-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮2-(5-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.059g，0.136mmol)的乙醇溶液(15ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳吸附的鉑(5％，0.100g)。混懸液導(dǎo)入氫氣(20psi)10分鐘，濾過硅藻土餅，乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.040g，74％)。
實施例43-44目標(biāo)化合物，按照實施例42中描述的類似方法制備。
實施例45
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-乙酮實施例45目標(biāo)化合物，按照實施例42中描述的類似方法制備。
實施例46
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮實施例46目標(biāo)化合物，按照實施例42中描述的類似方法制備。
實施例47 2-(2-氨基-6-甲基-吡啶-3-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮實施例47目標(biāo)化合物，按照實施例42中描述的類似方法制備。
實施例48 2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺向叔丁氧羰基氨基-乙酸(0.061g，0.35mmol)的四氫呋喃溶液(2.0ml)，在0℃加入N-甲基嗎啉(0.038ml，0.35mmol)和氯甲酸異丁酯(0.045ml，0.35mmol)。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，加熱至室溫2小時，加入2-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.109g，0.26mmol)的四氫呋喃溶液(1.0ml)。混合物室溫攪拌過夜，濾過硅藻土餅，四氫呋喃洗滌。濾液乙酸乙酯稀釋，鹽水洗。有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠層析得到BOC保護(hù)的目標(biāo)化合物(0.092g，63％)，然后用三氟乙酸(1.0ml)的二氯甲烷(10ml)溶液處理。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，氫氧化鈉水溶液(1N，10.0ml)洗，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.054g，73％)。
實施例49 N-(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁酰胺實施例49目標(biāo)化合物，按照實施例48中描述的類似方法制備。
實施例50 N-(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺向2-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.040g，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(1.0ml)，0℃加入三乙基胺(0.028ml，0.20mmol)和甲磺酰氯(0.010ml，0.012mmol)。反應(yīng)混合物0℃攪拌30分鐘，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.025mg，52％)。
實施例51-53目標(biāo)化合物，按照實施例50中描述的類似方法制備。
實施例54
N-(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺實施例54目標(biāo)化合物，按照實施例50中描述的類似方法制備。
實施例55
N-(6-氯-3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺實施例55目標(biāo)化合物，按照實施例50中描述的類似方法制備。
實施例56 N-(6-甲基-3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺實施例56目標(biāo)化合物，按照實施例50中描述的類似方法制備。
實施例57 2-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮8-苯甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮2，5-二甲氧基-四氫呋喃(30g，0.23mmol)的鹽酸溶液(0.25M，100ml)，0℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物加入苯甲基胺鹽酸鹽(39.9g；0.27mmol)，3-氧-戊二酸(33.6g，0.23mmol)以及乙酸鈉水溶液(2.75M，200ml，0.55mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌90分鐘，50℃加熱2小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，6N氫氧化鈉水溶液(50ml)堿化至pH＝10。反應(yīng)混合物乙酸乙酯萃取，有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(37.54g，75％)。
3-氧-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯8-苯甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(33g，0.153mmol)的乙酸乙酯溶液(100ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳酸氫二叔丁酯(40.15g，0.184mmol)和碳吸附的氫氧化鈀(20％，20g)。反應(yīng)混合物室溫導(dǎo)入氫氣(50psi)5小時，濾過硅藻土餅，乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(29.37g，85％)。
3-(4-氟-苯亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯氯化(4-氟-苯甲基)-三苯基-膦(27.0g，66.5mmoi)的甲苯溶液(500ml)中，加入氫化鈉(60％分散，2.66g，66.5mmol)?；鞈乙菏覝財嚢?0分鐘。加入3-氧-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(13.6g，60.5mmol)。反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻至室溫，水稀釋，乙醚萃取。有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(17.61g，92％)。
3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯3-(4-氟-苯亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(18.72g，59.0mmol)的乙醇溶液(500ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳吸附的鈀(10％，10.0g)。反應(yīng)混合物導(dǎo)入氫氣(40psi)2小時。反應(yīng)混合物濾過硅藻土餅，乙醇洗滌濾餅。濾液減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(18.12g，96％，1H NMR判別為2∶1非對映異構(gòu)體混合物)。手性HPLC分離得到外向(exo)非對映異構(gòu)體(4.24g，23％)及內(nèi)向(endo)非對映異構(gòu)體(11.32g，60％)。
3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.24g，13.3mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，加入三氟乙酸(10ml)。反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時，1N氫氧化鈉水溶液洗，二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(2.91g，100％)。
2-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(0.038g，0.173mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)，在0℃加入(4-氯-苯氧基)-乙酰氯(0.042g，0.208mmol)和三乙基胺(0.072ml，0.520mmol)。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，二氯甲烷稀釋，水洗。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.042g，63％)。
實施例58 2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙酮2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(2.91g，13.28mmol)的無水二氯甲烷溶液(30ml)，0℃加入三乙基胺(2.10ml，14.60mmol)，接著氯代乙酰氯(1.10ml，14.60mmol)。反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(3.58g，91％)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷]-乙酮(1.0g，3.40mmol)的丁酮溶液(7ml)，加入2-硝基-4-三氟甲基-苯酚(0.65g，3.74mmol)，碳酸鉀(0.93g，6.8mmol)和碘化鉀(0.56g，3.40mmol)?；旌衔?0℃攪拌24小時。反應(yīng)冷卻，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗。有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(1.3g，88％)實施例59-65目標(biāo)化合物，按照實施例58中描述的類似方法制備。

NPhth
實施例66
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯甲酰胺氨氣起泡通過5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.015g，0.034mmol)的無水甲醇溶液(3.0ml)。封閉反應(yīng)混合物，室溫攪拌2天，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.008mg，55％)。
實施例67
N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺將5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.015g，0.034mmol)的乙烷-1，2-二胺溶液(2.0ml)，45℃加熱過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.011g，69％)。
實施例68
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(2-脲-乙基)-苯甲酰胺向N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺(0.104g，0.22mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，加入吡啶(0.035ml，0.44mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.048g，0.24mmol)。反應(yīng)室溫攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物溶解在甲醇中，氨氣起泡通過反應(yīng)混合物，溶液在氨氣氛中攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.049mg，43％)。
實施例69-71目標(biāo)化合物，按照實施例68中描述的類似方法制備。
實施例722-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(1.23g，2.84mmol)的乙醇溶液(50ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入碳吸附的鉑(5％，0.500g)?；鞈乙褐袑?dǎo)入氫氣(35psi)3小時，濾過硅藻土餅，乙酸乙酯洗濾餅。濾液減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.95g，83％)。
實施例73-74目標(biāo)化合物，按照實施例72中描述的類似方法制備。
實施例75
N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.050g，0.13mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中，加入三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和甲磺酰氯(0.011ml，0.014mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.034mg，54％)。
實施例76-8l目標(biāo)化合物，按照實施例75中描述的類似方法制備。
實施例82
2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8基]-乙酮向2-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2氧-乙氧基}-苯甲基)-異吲哚-1，3-二酮(1.46g，2.67mmol)的乙醇溶液(30ml)中，加入肼(35％，5.0ml，54mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物濾過玻璃釉料(frit)，白色沉淀用乙醇洗，合并濾液，減壓濃縮。殘留物用二氯甲烷碾磨(triterated)，濾過玻璃釉料(frit)。濾液減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(1.06g，95.4％)。
實施例83 N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲基)-2-脲基乙酰胺向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.060g，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中，加入三乙基胺(0.036mg，0.36mmol)，1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.021g，0.15mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.034g，0.15mmol)和脲-乙酸(0.017g，0.15mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.034g，47％)。
實施例84 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-煙酰胺向乙醇(glycolic)酸(0.157g，2.07mmol)，二甲基氨基吡啶(催化量)，吡啶(0.327g，4.14mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中，滴加氯代三甲基硅烷(0.526ml，4.14mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌4小時，加入催化量的二甲基甲酰胺和草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，1.0ml，2.0mmol)。反應(yīng)混合物0℃攪拌1小時，加熱至室溫30分鐘，冷卻至0℃。加入(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(0.500g，2.2mmol)的吡啶(0.474g，6.1mmol)液。反應(yīng)混合物緩慢恢復(fù)至室溫2小時。加入檸檬酸(0.422g，2.2mmol)的甲醇溶液(6.0ml)，室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物乙酸乙酯稀釋，1N鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基-乙酮(0.480g，84％)。
向1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基-乙酮(0.075g，0.27mmol)的甲苯溶液(2.0ml)，0℃時加入氫化鈉(0.012g，0.29mmol)，反應(yīng)混合物0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物加入2，5-二氯-煙酰胺(0.056g，0.29mmol)。混合物回流2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.070g，60％)。
實施例85 2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8基]-乙酮向1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基乙酮(0.253g，0.913mmol)的甲苯的0℃溶液(2.0ml)，加入氫化鈉(0.042g，1.1mmol)，反應(yīng)混合物0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物然后加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.185g，0.98mmol)?；旌衔锘亓?小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。硅膠層析得到2-(3-硝基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙酮(0.272g，68％)。
2-(3-硝基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.269g，0.621mmol)的乙醇溶液(10ml)，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入二氧化鉑(0.250g)。反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氫氣(35psi)20分鐘，濾過硅藻土餅，乙醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.135g，54％)。
實施例86 2-(4-氯-苯氧基)-1-[5-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基]-乙酮2，5-二氨基-己二酸二乙基酯鹽酸鹽向2，5-二溴-己二酸二乙基酯(5.0g，0.013mmol)的乙醇溶液(16ml)中，加入疊氮化鈉(2.4g，0.036mmol)。反應(yīng)混合物回流過夜，緩慢傾入冰水中。乙醚萃取三次；有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，加入乙醇(75ml)及濃鹽酸(5.5ml)溶解。反應(yīng)混合物加入氧化鉑(1.1g)，反應(yīng)混合物在氫氣氛(30psi)中振蕩過夜，濾過硅藻土餅，乙醇洗滌濾餅。濾液減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(5.6g，100％)。
2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽酸鹽向2，5-二氨基-己二酸二乙基酯鹽酸鹽(5.6g，0.013mmol)的甲醇溶液(400ml)中，加入甲醇鈉(2.78g，0.051mmol)，得到的溶液pH＝14。反應(yīng)混合物回流過夜，減壓濃縮。殘留物用沸騰乙醇洗兩次。濾液減壓濃縮得到粗品，溶解在四氫呋喃(100ml)中，0℃用氫化鋰鋁(1.0M的四氫呋喃溶液，80ml，0.080mmol)處理。反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，回流過夜，冷卻至0℃，緩慢加水終止反應(yīng)?；旌衔餅V過硅藻土餅，乙醚和二氯甲烷洗滌濾餅。濾液用鹽酸處理，減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.30g，兩步產(chǎn)率16％)。
2-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷向2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(0.30g，1.60mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3.2ml)中，加入4-氟-苯甲醛(0.043ml，0.40mmol)，三乙基胺(0.5ml，13.6mmol)和乙酸(0.3ml)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，加入三乙酰氧硼氫化鈉(0.14g，2.72mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到含有乙酸三乙基銨的目標(biāo)化合物(0.44g，66％，NMR判斷)。
2-(4-氯-苯氧基)-1-[5-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基]-乙酮在0℃下，向2-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]-辛烷(0.026mg，0.12mmol)的二氯乙烷溶液(1ml)，加入(4-氯-苯氧基)-乙酰氯(28mg，0.13mmol)。反應(yīng)混合物緩慢恢復(fù)至室溫，飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(0.023mg，76％)。
實施例87 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺哌啶-1，2，6-三羧酸1-苯甲基酯吡啶-2，6-二羧酸(20.0g，0.119mol)的2M氫氧化鈉水溶液(150ml)溶液，裝在標(biāo)準(zhǔn)瓶中，加入鋁吸附的銠(5％，1.49g)。懸浮液中導(dǎo)入氫氣(50psi)72小時，濾過硅藻土餅，水洗濾餅。濾液冷卻至0℃，加入氯甲酸苯酯(24.2g，0.142mol)的四氫呋喃(100ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫攪拌5小時。反應(yīng)混合物用乙醚萃取，水層用6N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。乙酸乙酯碾磨(tritration)，得到目標(biāo)化合物(18.0g，48％)。
3-(4-氟-苯甲基)-2，4-二氧-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸苯甲酯哌啶-1，2，6-三-羧酸-1-苯甲酯(18.0g，0.059mol)溶解在醋酐(200ml)中，70℃加熱過夜。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮，殘留物用甲苯共蒸，油狀物溶解在甲苯(200ml)中，加入4-氟苯甲基胺(7.3g，0.059mol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時，加入乙酸酐(20ml)，加熱回流16小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，傾入飽和碳酸氫鈉溶液與碎冰的混合物中，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(19.72g，84％)3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮向3-(4-氟-苯甲基)-2，4-二氧-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸苯甲酯(9.37g，0.023mol)的乙醇溶液(100ml)中，加入環(huán)己二烯(18.9g，0.23mol)和碳吸附的鈀(10％，5.0g)。反應(yīng)混合物室溫攪拌90分鐘，濾過硅藻土餅，乙醇洗滌濾餅。濾液濃縮得到目標(biāo)化合物(5.69g，94％)。
3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷向3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮(5.69g，0.0217mol)的0℃甲苯溶液(70ml)，加入Red-Al(20ml，0.100mol)。反應(yīng)混合物60℃加熱4小時，冷卻至0℃，用水(50ml)，1N氫氧化鈉(50ml)和飽和氯化銨水溶液處理?；旌衔餅V過硅藻土餅，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物(4.51g，88％)。
2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.9.1]壬-8-基]-乙酮3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.9.1]壬烷(0.65g，2.77mmol)的無水二氯甲烷溶液(6ml)，在0℃下，加入三乙基胺(0.43ml，3.10mmol)，接著加入氯代乙酰氯(0.23ml，3.10mmol)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.53g，61％)。
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]辛-8-基]乙酮(0.095g，0.30mmo])的丁酮溶液(4ml)中，加入2-羥基-5-氯-苯甲酰胺(0.0.057g，0.33mmol)，碳酸鉀(0.082g，0.60mmol)和碘化鉀(0.0.049g，0.30mmol)，混合物攪拌回流7小時，反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗，有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠層析得到目標(biāo)化合物(0.090g，67％)。
實施例88-92目標(biāo)化合物，按照實施例87中描述的類似方法制備。

實施例93
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸實施例93目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例94
(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-乙酸實施例94目標(biāo)化合物，按照實施例20中描述的類似方法制備。
實施例95
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧)-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-乙酮實施例95目標(biāo)化合物，按照實施例15中描述的類似方法制備。
實施例96 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-煙酰胺實施例96目標(biāo)化合物，按照實施例15中描述的類似方法制備。
實施例97 2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-乙酮實施例97目標(biāo)化合物，按照實施例42中描述的類似方法制備。
實施例98 N-[(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺實施例98目標(biāo)化合物，按照實施例30中描述的類似方法制備。
實施例99 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，98-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺實施例98目標(biāo)化合物，按照實施例30中描述的類似方法制備。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物 或藥用鹽及其前藥；其中，a為1，2，3，4或5；c為0或1；d為1，2，3，4或5；k為0，1，2，3或4；l為0，1，2，3或4；m為0，1，2，3，或4；k，l和m不能全是0，如果m和/或k不是0，I必須為0；W為CH或N；X為C(O)，C(S)或CH2；Y為CH2；Z為氧，NR9或CR11R12；每個R1獨立選自氫，羥基，羥基磺?；u素，(C1-C6)烷基，巰基，巰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，鹵素(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亞硝基，氰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，鹵素(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)環(huán)烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)烯基，(C2-C7)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羥基(C1-C6)烷基，羥基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烯基，羥基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氧(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基羰基，(C6-C10)芳香基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，(C2-C9)雜芳香基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基以及(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基；R4為(R5Qq)f(C6-C10)芳香基，(R5Qq)f(C3-C10)環(huán)烷基，(R5Qq)f(C2-C9)雜芳香基，(R5Qq)f(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中，f為0，1，2，3，4或5；Q為(C1-C6)烷基；q為0或1；R5獨立地選自(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，羥基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙?；被?C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羥基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜芳香基脲基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基磺酰基脲基，氨基磺?；?C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙?；?((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺?；被?，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；被阴；被?C1-C6)烷基磺?；被?，(乙?；?((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，脲基(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺?；被?，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基磺?；被?，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，羧基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺?；被?，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺?；被驶?，((C1-C6)烷基)2氨基磺?；被驶?C6-C10)芳香基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基磺?；被?，((C1-C6)烷基)2氨基磺?；被?，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氰基胍基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基；(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羥基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺?；?C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙?；?(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧(C1-C6)烷基氨基，羥基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羥基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)雜芳香基(氰基胍基)，氨基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺?；?，(C2-C9)雜環(huán)烷基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺?；?，羥基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺?；寤?C1-C6)烷基氨基磺?；?C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺?；?(C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C2-C9)雜環(huán)烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C2-C9)雜芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；被驶?C1-C6)烷基磺?；杌一?C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺酰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C2-C9)雜環(huán)烷基氨基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基磺?；u素(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?C1-C6)烷氧基羰基氨基磺?；寤酋；?C1-C6)烷基脲基磺?；?(C1-C6)烷基)2脲基磺?；瑲?，羥基，羥基磺?；?，鹵素，巰基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亞磺?；?，(C1-C6)烷基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳香基磺酰基，(C2-C9)雜芳香基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，亞硝基，氰基鹵素(C1-C6)烷基氧，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)環(huán)烷基羥基(C3-C10)環(huán)烷基(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羥基(C6-C10)芳香基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基，羥基(C1-C6)烷基硫，羥基(C2-C6)烯基，羥基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)烯基羰基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基，(C2-C9)芳香氧羰基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷氧羰基氨基，鹵素(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷基磺酰((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)雜芳香基磺?；被?C6-C10)芳香基磺?；被?C6-C10)芳香基磺酰)((C1-C6)烷基)氨基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，羥基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧氨基羰基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羥基(C1-C6)烷基氨基羰基脒基，羥基脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳香基脲基，((C6-C10)芳香基)2脲基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基脲基，鹵素(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)(C6-C10)芳香基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，鹵素(C1-C6)烷基羰基脲基，(鹵素(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，氨基羰基甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰胺基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基氨基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，(C2-C9)雜芳香基，氨基(C2-C9)雜芳香基，(C1-C6)烷基氨基(C2C9)雜芳香基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C9)雜芳香基，(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜環(huán)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基，(氨基羰基)(羥基)氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，丙二酰脲基(barbituryl)，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，其中(C1-C6)烷基被1個或2個官能團(tuán)任選取代，取代基選自氫，氨基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基，取代的(C2-C9)雜芳香基，(C6-C10)芳香基，(C2-C9)雜環(huán)烷基和環(huán)烷基，或兩個官能團(tuán)形成碳環(huán)；和R19羰基氨基，其中R19為含氮(C2-C9)雜環(huán)烷基，進(jìn)一步被1或2個取代基任選取代，取代基選自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烷氧基和羥基；R9選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；R11和R12每個獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被?，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，鹵素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羥基或(C1-C6)烷基羰基氧；
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中c為1；X為C(O)或CH2；d為1；Z為氧，NH，(C1-C6)烷基，或CR11R12，
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為(R5)f(C6-C10)芳香基或(R5)f(C2-C9)雜芳香基，其中f為1或2。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中c為1；X為C(O)；d為1；Z為氧或(C1-C6)烷基；W為氮或CH；l，m，k分別為0，0和2或3，或k，l，m分別為0，0和2或3。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為苯基，Q為(C1-C6)烷基，q為0或1，至少一個R5選自(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被驶?，氨基磺?；被驶然?C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基磺酰基，(C2-C9)雜芳香基(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺?；被?C2-C9)雜芳香基氨基磺?；然?C1-C6)烷基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵素(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺?；被驶?，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為吡啶基，Q為(C1-C6)烷基，q為0或1，至少一個R5選自(C2-C9)雜芳香基氨基羰基，(C2-C9)雜芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺?；被驶被酋；被驶?，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C2-C9)雜芳香基磺?；?，(C2-C9)雜芳香基(C2-C9)雜芳香基氧，(C2-C9)雜芳香基羰基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺?；被?，(C2-C9)雜芳香基氨基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺?；?，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羥基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)雜芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；被?，氨基(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺?；?，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺?；?，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)雜環(huán)烷基氨基，(C2-C9)雜芳香基氨基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺?；?，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，鹵素(C1-C6)烷基磺?；被?，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
8.如權(quán)利要求1所述化合物的鹽，其中酸性化合物的藥用反離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨或水-溶性加胺鹽，N-甲基葡糖胺(meglumine)，低級烷醇銨鹽和其他有機(jī)胺的藥用堿鹽；以及藥用鹽選自鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸，葡萄糖酸，蔗糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和pamoate鹽。
9.一種藥用組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物以下疾病或健康狀況自體免疫疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎；急性和慢性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；過敏癥，氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎；感染相關(guān)炎癥，病毒性炎癥，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支氣管炎；慢性或急性組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥，異體移植；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染性(co-receptorusage)；肉芽腫病，包括類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核以及腫瘤相關(guān)的后遺癥，多發(fā)性骨髓瘤；由于細(xì)胞滲透降低；限制炎性部位細(xì)胞因子和/或TNF的產(chǎn)生，用于治療哺乳動物中，TNF和IL-1關(guān)聯(lián)的疾病和/或充血性心衰，和治療肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)；治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等，包括一定有效劑量的用于治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況的如權(quán)利要求1的化合物，或藥用鹽或前藥，以及藥用載體。
10.一種藥用組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物的疾病或健康狀況，這些疾病可通過抑制趨化因子(chemokine)結(jié)合受體CCR1可以治療或預(yù)防，包括一定有效劑量的治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況的如權(quán)利要求1所述的化合物，或藥用鹽或前藥，和藥用載體。
11.一種治療或預(yù)防疾病或健康狀況的方法，選自自體免疫疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎；急性和慢性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；過敏癥，氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎；感染相關(guān)炎癥，病毒性炎癥，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支氣管炎；慢性或急性組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥，異體移植；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病，類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核以及腫瘤相關(guān)的后遺癥，多發(fā)性骨髓瘤，限制炎性部位細(xì)胞因子和/或TNF的產(chǎn)生，為細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；治療哺乳動物中TNF和IL-1關(guān)聯(lián)的疾病和/或充血性心衰，治療肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)；用于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等；包括給需要治療或預(yù)防的哺乳動物施用一定有效劑量用于治療或預(yù)防這些疾病或健康狀況的如權(quán)利要求1的化合物，或藥用鹽或前藥。
12.一種治療或預(yù)防哺乳動物可通過拮抗CCR1受體可以治療或預(yù)防的疾病或健康狀況的方法，包括給需要治療或預(yù)防的哺乳動物施用一定劑量對這些疾病或健康狀況的治療或預(yù)防有效的如權(quán)利要求1的化合物，或藥用鹽或前藥。
13.一種藥用組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物的疾病或健康狀況，所述的疾病選自自體免疫疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)作)，狼瘡，炎性腸道疾病，視神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，多肌痛風(fēng)濕癥，葡萄膜炎和脈管炎；急性和慢性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸窘迫綜合癥，局部缺血再灌注損傷，腎小球腎炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；過敏癥，氣喘，轉(zhuǎn)應(yīng)性皮炎；感染相關(guān)炎癥，病毒性炎癥，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支氣管炎；慢性或急性組織、細(xì)胞和實體器官移植排斥，異體移植；(動脈)粥樣硬化；(術(shù)后)再狹窄；HIV傳染(co-receptor usage)；肉芽腫病，類肉瘤病，麻瘋病，肺結(jié)核以及腫瘤相關(guān)的后遺癥，多發(fā)性骨髓瘤，限制炎性部位細(xì)胞因子和/或TNF的產(chǎn)生，為細(xì)胞滲透降低導(dǎo)致的結(jié)果；用于治療哺乳動物的TNF和IL-1關(guān)聯(lián)的疾病和/或充血性心衰，治療肺氣腫或與肺氣腫相伴的呼吸困難；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)，腺病毒，皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)，用于治療感染相關(guān)的后遺癥，感染誘導(dǎo)有害炎性細(xì)胞因子，如TNF的產(chǎn)生；例如，真菌性腦膜炎，關(guān)節(jié)組織損傷，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癬患者關(guān)節(jié)炎，肝衰，細(xì)菌性腦膜炎，Kawasaki綜合癥，心肌梗塞形成，急性肝衰，萊姆(lyme)病，膿毒性休克，腫瘤，外傷和瘧疾等，包括CCR1受體拮抗有效劑量的權(quán)利要求l所述的化合物，或藥用鹽及其藥用載體。
14.一種藥用組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物的通過拮抗CCR1受體可以治療或預(yù)防的疾病或健康狀況，該組合物包括CCR1受體拮抗有效劑量的權(quán)利要求1的所述化合物或藥用鹽或前藥及其藥用載體。
全文摘要
式I化合物或藥用鹽；其中a，c，d，k，l，m，W，X,Y，Z，R
文檔編號C07D451/02GK1471534SQ01817692
公開日2004年1月28日 申請日期2001年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月19日
發(fā)明者勞拉·C·布隆伯格, 馬修·F·布朗, 羅納德·P·格勞德, 克里斯托弗·S·波斯, P 格勞德, F 布朗, 勞拉 C 布隆伯格, 托弗 S 波斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司