專利名稱：α-芳基乙醇胺及其用作β-3腎上腺素能受體激動劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述式(I)化合物，所述化合物是β3腎上腺素能受體激動劑，并因此具有作為降血糖劑和抗肥胖劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及用于制備(I)化合物的中間體；式(I)化合物與抗肥胖劑的組合；包含所述化合物和組合的藥物組合物；使用所述化合物、組合和藥物組合物治療哺乳動物中β3腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法。本發(fā)明化合物和組合還具有增加可食用動物，即有蹄類動物例如牛、豬等和家禽的瘦肉含量的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物和組合還具有治療腸蠕動失調(diào)、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂血癥和氣道炎性疾病。
背景技術(shù)：
糖尿病這種疾病的特征是碳水化合物的產(chǎn)生和利用出現(xiàn)代謝性缺陷，結(jié)果導(dǎo)致不能維持合適的血糖水平。這些缺陷的結(jié)果特別是血糖升高或高血糖。對糖尿病治療的研究已經(jīng)集中在試圖使空腹和飯后血糖水平恢復(fù)正常。目前的治療包括給予外源性胰島素、口服藥物和飲食療法。
糖尿病被分為兩種主要類型。1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是胰島素—調(diào)節(jié)碳水化合物利用的激素的絕對缺乏所致。2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)經(jīng)常出現(xiàn)在胰島素水平正常或甚至是升高的情況下，并且似乎是組織不能對胰島素作出適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)2型糖尿病也是肥胖癥。
在對患有高血糖或肥胖癥的哺乳動物口服給藥時，本發(fā)明化合物可有效地降低血糖水平。
肥胖癥是導(dǎo)致死亡和發(fā)生2型糖尿病、高血壓和異常脂血癥的一種主要健康威脅。在美國，有超過50％的成人超重，幾乎有25％的人口被認為是肥胖。在美國，肥胖的發(fā)生率以每年3％的累積增長速度增加。雖然絕大多數(shù)肥胖是發(fā)生在美國和歐洲，但是在日本肥胖的發(fā)生率也在不斷增加。此外，肥胖癥是毀壞性疾病，其還可以嚴重破壞個體的精神健康和自信心，從而可最終影響個人與其它人社交的能力。遺憾的是，肥胖癥的確切病因很復(fù)雜，并且人們對其了解的很少，關(guān)于肥胖癥的社會陳規(guī)態(tài)度和推測往往只會加重該疾病在心理上的影響。由于肥胖癥對大體社會的影響，人們已經(jīng)付出了很大努力來治療肥胖癥，然而，在肥胖癥的長期治療和/或預(yù)防方面的成功仍然不顯著。
當(dāng)對哺乳動物給藥時，本發(fā)明化合物、藥物組合物以及組合還可以減小體重或降低體重的增加。本發(fā)明化合物之所以能對體重增加產(chǎn)生影響是因為激活了能刺激脂肪組織代謝的β3腎上腺素能受體所致。
β-腎上腺素能受體被分成β1、β2和β3受體特異性亞型。β-受體激動劑促進了腺苷酸環(huán)化酶的激活。β1受體的激活可以引起心率增加，而β2受體的激活可以引起平滑肌松弛，從而導(dǎo)致血壓下降和骨骼肌肉開始震顫。已知β3受體的激活可以刺激脂肪分解(例如脂肪組織甘油三酯分解為甘油和脂肪酸)和代謝速度(能量消耗)，從而促進脂肪組織的減少。因此，能刺激β3受體的化合物可以用作抗肥胖劑，并且還可以用來增加食用動物的瘦肉量。另外，作為β3受體激動劑的化合物具有降血糖活性，但是這種作用的機理尚不清楚。
直到最近才發(fā)現(xiàn)β3腎上腺素能受體主要存在于脂肪組織中。然而，現(xiàn)在已知β3受體存在于不同組織例如腸(J.Clin.Invest.，91，344(1993))和腦中(Eur.J.(Pharm.，219，193(1992))中。已證實刺激β3受體可以引起結(jié)腸、氣管和支氣管中的平滑肌松弛。參見例如Life Sciences，44，1411(1989)，Br.J.Pharm.，112，55(1994)，Br.J.Pharmacol.，110，1311(1993)。此外，已發(fā)現(xiàn)刺激β3受體可以引起組織胺收縮的豚鼠回腸的松弛。參見例如J.Pharm.Exp.Thr.，260，1，192(1992)。
β3受體也在人的前列腺中表達(J.Clin.Invest.，91，344(1993))。由于刺激β3受體引起已表明表達β3受體的平滑肌，即腸平滑肌的松弛，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以預(yù)料到前列腺平滑肌的松弛。因此，β3激動劑可以用來治療或預(yù)防前列腺疾病。
共同轉(zhuǎn)讓的U.S.專利5,977,124公開了一些具有治療特別是低血糖和肥胖癥的用途的β3腎上腺素能受體激動劑。
U.S.專利5,776,983公開了一些可用作β3-激動劑的兒茶酚胺。
U.S.專利5,030,640公開了一些可用作生長促進劑、支氣管擴張劑、抗抑郁劑和抗肥胖劑的α-雜環(huán)乙醇氨基烷基吲哚。
U.S.專利5,019,578公開了一些可用作生長促進劑的α-雜環(huán)乙醇胺。
U.S.專利4,478,849公開了包含一些乙醇胺衍生物的藥物組合物以及使用這樣的組合物治療肥胖癥和/或高血糖的方法。
U.S.專利4,358,455公開了一些式Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基所示的雜環(huán)化合物，所述化合物可用于治療青光眼和心血管疾病。
出版于1992年12月2日的歐洲專利申請出版物0516349公開了一些具有抗肥胖、高血糖和相關(guān)作用的2-羥基苯乙基胺。
U.S.專利5,153,210公開了一些式R0-X-CH(OH)-CH2-N(R1)-C(R2)(R3)-(CH2)n-Y-A-R4-R5所示的雜環(huán)化合物，所述化合物可用作抗肥胖劑和抗高血糖劑。
出版于1999年12月23日的PCT國際專利申請出版物WO99/65877公開了具有下式的雜環(huán)化合物 所述化合物可用于治療易于通過施用非典型β-腎上腺受體激動劑而得到改善的疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的β3腎上腺素能受體激動劑， 其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽，其中Ar、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如下文所定義。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備式(I)化合物的中間體；式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的組合；含有式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽的藥物組合物，或含有式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的藥物組合物；和治療哺乳動物中β3腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或其藥物組合物；或式(I)化合物，所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的組合或其藥物組合物，所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的組合，或其藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式(I)的β3腎上腺素能受體激動劑， 其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽，其中Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；R是氫、羥基、氧代基、鹵素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10或-SO2R9；R1是氫、-(C1-C6)烷基、鹵素、-(C1-C6)烷氧基或羥基；R2、R3、R4獨立地為氫或-(C1-C6)烷基；R5是具有1-4個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元雜環(huán)；R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、氧代基、-(C1-C6)?；?、-CO2R9、-NR9R10、羥基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；-(C3-C8)環(huán)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；芳基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；或雜環(huán)，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；R8是氫、-(C1-C4)烷基或鹵素；和R9和R10獨立地為氫、-(C1-C6)烷基、烷基烷氧基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6)烷氧基、芳基或雜環(huán)；X是一個鍵或氧，且Y是一個鍵、-(C1-C6)烷基、-OCH2-、-CH2O-或氧；條件是(i)當(dāng)Ar是苯基時，R是-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；和(ii)當(dāng)Ar是苯基、-NR9SO2R10，且R6和R7都是氫時，R5不是咪唑基。
以(R)-立體構(gòu)型存在的，在下文中由式(I′)表示的，其中Ar、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上文所定義的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽是特別優(yōu)選的。 第一個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽包括定義如下的那些化合物其中Ar是吡啶基；R、R1、R2、R3、R4和R8是氫；X是氧；Y是一個鍵；且R5是選自下列的5或6元雜環(huán)二氫噠嗪酮基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪酮基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
在第一個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽當(dāng)中，下列化合物是特別優(yōu)選的(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-芐氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-6-{4-[2-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氫噠嗪-3-酮；(R)-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；谆?-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；和(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇。
在第一個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽當(dāng)中，下列化合物是尤其優(yōu)選的(R)-2-{2-[4-(乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；和(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇。
第二個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽包括定義如下的那些化合物其中Ar是苯基；R是-NR9SO2R10；R1是氫、羥基或鹵素；R2、R3、R4和R8是氫；X是氧，且Y是一個鍵；且R5是選自下列的5或6元雜環(huán)二氫噠嗪酮基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪酮基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
在第二個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽當(dāng)中，下列化合物是特別優(yōu)選的(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基)-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；和(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺。
在第二個通常優(yōu)選小組的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽當(dāng)中，下列化合物是尤其優(yōu)選的(R)-N-[2-氯-5-(2-{4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-(4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；和(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}苯基)-磺酰胺。
本發(fā)明還提供了一些用于制備式(I)化合物的胺中間體，所述胺中間體包括下式所示化合物及其酸加成鹽， 其中R5是選自下列的5或6元雜環(huán)異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基和三嗪基；R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、氧代基、-(C1-C6)?；?、-CO2R9、-NR9R10、羥基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；-(C3-C8)環(huán)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；芳基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；或雜環(huán)，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；R8是氫、-(C1-C4)烷基或鹵素；且Y是一個鍵或-CH2-。
通常優(yōu)選的上面的結(jié)構(gòu)式所示的胺中間體包括選自下列的化合物2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-芐氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(3-甲基-4-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；谆?-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，3，5]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，2，3]噻唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；和2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；和它們的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物和中間體可依據(jù)IUPAC(International Union forPure and Applied Chemistry)或CAS(Chemical Abstracts)命名系統(tǒng)來命名。
不同含烴基團的碳原子數(shù)目可由指示該基團中最小和最大碳原子數(shù)目的前綴表示，即前綴(Ca-Cb)是指基團具有整數(shù)“a”- “b”且包括“a”和“b”個碳原子。因此，例如(C1-C3)烷基是指具有1-3且包括1和3個碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基、異丙基及其所有異構(gòu)形式以及直鏈或支鏈形式。
術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。
術(shù)語“烷氧基”是指鍵合在氧原子上的烷基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語“鹵素”是指衍生自氯、氟、溴或碘的基團。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烴。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基還可以具有一個或多個雙鍵或三鍵或雙鍵與三鍵的組合，但不是芳族基團。具有雙鍵或三鍵的環(huán)烷基的實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)丁二烯基等。還要注意的是，環(huán)烷基包括多環(huán)化合物例如二環(huán)或三環(huán)化合物。
術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^除去羥基(-OH)而由有機酸(-COOH)衍生的基團。
術(shù)語“芳基”是指環(huán)狀芳族烴。芳基的實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基。芳基可取代或未取代。
術(shù)語“雜原子”包括氧、氮、硫和磷。
在R5、R6、R7、R9和R10的定義中使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)狀芳族或非芳族烴基，其中有1-4個碳原子被雜原子替代。如果雜環(huán)基含有一個以上的雜原子，各個雜原子可相同或不同。5元和6元芳族或飛芳族雜環(huán)基的代表性實例包括色烯基、二氫噠嗪酮基、二氫噠嗪基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑啉基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑基、噠嗪酮基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基和夾氧蒽基。應(yīng)當(dāng)理解，雜環(huán)基可以以一種以上的途徑與另一基團鍵合。如果沒有具體指出特定的鍵合方式，則包括所有鍵合方式。例如，術(shù)語“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”包括2-噻吩基或3-噻吩基。
5-6元芳族或非芳族雜環(huán)的具體代表性實例是1，4-二氧雜環(huán)己烷基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2-二氧雜環(huán)己烯基、1，3-二氧雜環(huán)己烯基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二硫雜環(huán)己烷基、1，2-二硫雜環(huán)戊烯基、1，3-二硫雜環(huán)戊烯基、2-咪唑啉基、2H-咪唑基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、5H-1，2，5-噁噻唑基、3H-1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烯基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烯基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2-吡唑啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基1，3，4-噻唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，5-三噻烷基。
還應(yīng)當(dāng)注意，雜環(huán)基可包含一個以上的環(huán)。例如，萘基是稠合二環(huán)環(huán)系的代表性實例。本發(fā)明還包括具有橋原子的環(huán)基團或具有螺定向的環(huán)基團。例如，術(shù)語”螺環(huán)烷基”是指具有螺連接(通過是環(huán)的唯一共有單元的單一原子形成的連接)的環(huán)烷基環(huán)。此外，應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，環(huán)基團的所有合適的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
由兩個稠合的任選具有1-4個雜原子的獨立地為部分飽和、全飽和或全不飽和5元和/或6元環(huán)的環(huán)構(gòu)成的二環(huán)的實例是苯鄰甲內(nèi)酰氨基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噁嗪基、苯并噁唑基、噌啉基、環(huán)戊烷并[b]吡啶基、十氫萘基、吲唑基、茚基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、1H-吲噁嗪基(indoxazinyl)、異苯并呋喃基、異茚基、異吲哚基、異喹啉基、萘基、萘啶基、酞嗪基、1，8-蝶啶基、嘌呤基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[4，3-b]-吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基和四氫萘基。
術(shù)語“取代的”是指分子上的氫原子已被不同的原子或分子替代。替代氫原子的原子或分子稱為取代基”。
用語“治療有效量”是指式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽的量，該量減輕、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一個或多個癥狀，或預(yù)防或延遲特定疾病、病癥或障礙的一個或多個癥狀的發(fā)作。
術(shù)語“哺乳動物”是指動物，包括例如狗、貓、牛、羊、馬和人。優(yōu)選的哺乳動物包括人，包括男性和女性。
用語“可藥用”是指物質(zhì)或組合物必須與構(gòu)成制劑的其它組分和/或用其治療的哺乳動物在化學(xué)和/或毒性上相容。
術(shù)語“治療”既包括預(yù)防性、即預(yù)防治療，也包括治標(biāo)性治療。
在本發(fā)明的另一個方面，式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽可以與抗肥胖劑聯(lián)合使用。
抗肥胖劑優(yōu)選選自載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、縮膽囊肽-A(CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布茶明)、擬交感神經(jīng)藥、血清素能物質(zhì)(例如芬氟拉明或右旋芬氟拉明)、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、黑素細胞刺激激素受體類似物、大麻生物堿受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、leptin(OB蛋白)、leptin類似物、leptin受體激動劑、galanin拮抗劑、脂酶抑制劑(例如tetrahydrolipstatin，即orlistat)、減食欲劑(例如鈴蟾肽激動劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、thyromimetic agent、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)素受體激動劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、纖毛狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如Axokine)和人刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，其它抗肥胖劑，包括下文優(yōu)選的抗肥胖劑是眾所周知的，或者根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容是顯而易見的。
尤其優(yōu)選的抗肥胖劑包括選自下列的化合物orlistat、西布茶明、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、溴隱亭、芬特明、麻黃堿、leptin、苯丙醇胺和假麻黃堿。
用于本發(fā)明組合、藥物組合物和方法中的代表性抗肥胖劑可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得，例如芬特明可按照U.S.專利2,408,345中描述的方法制得；西布茶明可按照專利4,929,629中公開的方法制得；芬氟拉明和右旋芬氟拉明可按照U.S.專利3,198,834中描述的方法制得；溴隱亭可按照U.S.專利3,752,814和3,752,888中描述的方法制得；orlistat可按照U.S.專利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中描述的方法制得。
本發(fā)明還提供了治療有此需要的哺乳動物中β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的組合；包含有效量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物；或包含有效量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑以及抗肥胖劑的藥物組合物。
β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙優(yōu)選選自肥胖癥、糖尿病、過敏性腸綜合征、炎性腸病、食管炎、十二指腸炎、局限性回腸炎、直腸炎、哮喘、腸蠕動失調(diào)、潰瘍、胃炎、血膽固醇過多、心血管疾病、尿失禁、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂血癥和氣道炎性疾病。
本發(fā)明還提供了增加可食用動物的瘦肉含量的方法，所述方法包括給所述可食用動物施加瘦肉增加量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；包含瘦肉增加量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物；或包含瘦肉增加量的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑以及抗肥胖劑的藥物組合物。
式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽可以以約0.01-約1,000mg/天的劑量水平對患者給藥。對于體重為約70kg的正常成人，約0.01-約300mg的劑量一般是足夠的。然而，根據(jù)所治療個體的年齡和體重、欲使用的給藥途徑、施用的特定抗肥胖劑等，可能需要在所述一般劑量范圍中作某些改變。通過利用本發(fā)明的公開內(nèi)容，對于特定患者，劑量范圍和最佳劑量的確定很好地在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。還需要注意，本發(fā)明化合物可以在持續(xù)釋放、控制釋放以及延遲釋放制劑中使用，這些制劑形式也是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。
抗肥胖劑的劑量通常也取決于多種因素，包括所治療的個體的健康狀況、所需的治療程度、并行治療的性質(zhì)和種類、以及如果有的話治療頻率和所需效果的性質(zhì)?？狗逝謩┑膭┝糠秶话銥榧s0.001-約100mg/kg個體體重/天，優(yōu)選為約0.1-約10mg/kg個體體重/天。然而，根據(jù)所治療個體的年齡和體重、欲使用的給藥途徑、施用的特定抗肥胖劑等，可能需要在所述一般劑量范圍中作某些改變。通過利用本發(fā)明的公開內(nèi)容，對于特定患者，劑量范圍和最佳劑量的確定很好地在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
依據(jù)本發(fā)明方法，將式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；或式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑對需要用其治療的個體給藥，優(yōu)選以藥物組合物的形式對個體給藥。在本發(fā)明的聯(lián)合治療方面中，式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑可分隔給藥或者在包含它們的藥物組合物中給藥。這樣的給藥一般優(yōu)選是口服給藥。然而，如果所治療的個體不能吞咽，或者口服給藥是損害性的或不可取的，則非胃腸道給藥或透皮給藥是合適的。
依據(jù)本發(fā)明方法，當(dāng)式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；或式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑一起給藥時，這樣的給藥可依次進行或同時進行，同時給藥的方法一般是優(yōu)選的。對于依次給藥，式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑可以以任何順序給藥。這樣的給藥一般優(yōu)選是口服給藥。這樣的給藥尤其優(yōu)選是口服且同時給藥。當(dāng)式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑是依次給藥時，每次給藥可通過相同或不同方法進行。
依據(jù)本發(fā)明方法，式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；或式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑優(yōu)選以包含可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。因此，式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；或式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑可以以任何常規(guī)口服、直腸、透皮、非胃腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)的、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如粉劑、膏劑或滴劑)、或頰或經(jīng)鼻給藥劑型的形式分隔或一起給藥。
適于非胃腸道注射的組合物可包含可藥用無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳劑，以及用于重新配制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯例如油酸乙酯。可例如通過使用包衣如卵磷脂，通過保持所需的粒徑(對于分散液)以及通過使用表面活性劑來保持適當(dāng)流動性。
這些組合物還可以包含輔助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可用不同的抗細菌劑和抗真菌劑例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等防止組合物被微生物污染。還希望包含等滲劑例如糖、氯化鈉等。可通過使用能夠延遲吸收的物質(zhì)例如一硬脂酸鋁和明膠來延長可注射的藥物組合物的吸收。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、粉劑和粒劑。在這樣的固體劑型中，將活性化合物與下述物質(zhì)混合至少一種惰性常規(guī)藥物賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或(a)填充劑或增量劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)潤濕劑例如甘油；(d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、一些絡(luò)合的硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑例如石蠟；(f)吸收促進劑例如季銨化合物；(g)潤濕劑例如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；(h)吸附劑例如高嶺土和膨潤土；和/或(i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。對于膠囊和片劑，劑型還可以包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可以用作使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟或硬填充明膠膠囊的填充物。
可制備具有包衣和外殼例如腸溶衣以及本領(lǐng)域眾所周知的其它包衣的固體劑型例如片劑、糖錠劑、膠囊和粒劑。它們還可以包含不透明劑，并且還可以是以延遲方式釋放活性化合物的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實例是聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镞€可以呈如果適當(dāng)?shù)脑捑哂幸环N或多種上述賦形劑的微包封形式。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這樣的惰性稀釋劑以外，本發(fā)明組合物還可以包含輔助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
除了活性化合物以外，懸浮液還可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選包含栓劑，其可這樣制得將本發(fā)明化合物與在通常的室溫下是固體，但是在身體溫度下是液體，并因此在直腸或陰道腔中熔化，由此釋放出活性組分的適當(dāng)非刺激性賦形劑或載體例如椰子油混合。
用于局部施用式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽；和式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑的劑型可包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。在無菌條件下將活性劑與可藥用載體和任何防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進劑混合。眼科制劑、眼用膏劑、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
下面描述用于非人動物的示例性制劑、劑量等。式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽；和式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑可口服給藥或非口服例如通過注射給藥。
式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；或式(I)化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與抗肥胖劑以有效劑量、通常是日有效劑量給藥，當(dāng)對動物口服給藥時，日劑量通常為約0.01-約1,000mg/kg體重、優(yōu)選為約0.01-約300mg/kg體重。
方便起見，可將本發(fā)明化合物加到飲用水中，以隨著每日的水補充攝入化合物的治療劑量。可將化合物直接計量加到飲用水中，優(yōu)選以液體、水溶性濃縮物(例如水溶性鹽的水溶液)的形式加到飲用水中。
方便起見，還可以將化合物以自身的形式或以動物飼料添加劑—還稱為預(yù)混合物或濃縮物的形式加到飼料中。對于摻入到飼料中，化合物在載體中的預(yù)混合物或濃縮物是更經(jīng)常采用的。按照需要，合適的載體是液體或固體，例如水，不同的粗粉例如苜蓿粗粉、大豆粗粉、棉籽油粗粉、亞麻籽油粗粉、玉米芯粗粉和玉米粗粉、糖蜜、尿素、骨粗粉，和礦物質(zhì)混合物例如通常用于家禽飼料的那些。特別有效的載體是各自的動物飼料自身；也就是說，一小部分這樣的飼料。載體促進化合物在與預(yù)混合物混合的最終的飼料中均勻地分布。化合物充分地混合到預(yù)混合物以及隨后的飼料中是很重要的。在這方面，可將化合物分散或溶解在合適的油載體例如大豆油、玉米油、棉籽油等或揮發(fā)性有機溶劑中，然后與載體混合。應(yīng)當(dāng)理解，化合物在濃縮物中的比例可以在很寬的范圍內(nèi)變化，因為活性化合物在最終的飼料中的量可通過將適當(dāng)比例的預(yù)混合物與飼料混合來調(diào)節(jié)，以獲得所需水平的化合物。
飼料生產(chǎn)商可將高效能濃縮物與蛋白載體例如大豆油粗粉和上述其它粗粉混合以獲得適于直接喂給動物的濃縮添加劑。在這樣的情況下，允許動物攝取通常的飲食?；蛘?，這樣的濃縮添加劑可直接加到飼料中以產(chǎn)生含有治療有效水平的本發(fā)明化合物的營養(yǎng)平衡的最終的飼料。通過標(biāo)準操作，例如在雙殼混合器中將混合物充分混合，以確保均勻性。
如果添加劑是用作飼料的頂端包衣，其同樣有助于保證化合物沿著包衣飼料的均勻地分布。
用于有效地增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪的比例的飲用水和飼料一般是通過將本發(fā)明化合物與足量動物飼料混合，以使化合物在飼料或水中的濃度為約10-3-500ppm而制得的。
優(yōu)選的含藥物的豬、牛、綿羊和山羊飼料一般含有1-400克活性組分/噸飼料，對于這些動物，最佳量司約50-300克/噸飼料。
優(yōu)選的家禽和寵物飼料一般含有約1-400克、優(yōu)選10-400克活性組分/噸飼料。
對于給動物非胃腸道給藥，可將本發(fā)明化合物制成糊劑或丸劑的形式，并作為植入物給藥，通常在尋求提高瘦肉沉積以及改善瘦肉與脂肪的比例的動物頭部或耳朵的皮膚下作為植入物給藥。
非胃腸道給藥一般包括注射足量的本發(fā)明化合物，以給動物提供0.01-20mg/kg體重/天的活性組分。對于家禽、豬、牛、綿羊、山羊和寵物，優(yōu)選的劑量是0.05-10mg/kg體重/天的活性組分。
糊劑可通過將活性化合物分散在可藥用油例如花生油、芝麻油、玉米油等中而制得。
含有有效量的本發(fā)明化合物、藥物組合物或組合的丸劑可通過將本發(fā)明化合物與稀釋劑例如碳蠟、carnuba蠟等混合而制得，并且可加入潤滑劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣來改善制丸加工。
當(dāng)然應(yīng)當(dāng)認識到，可給動物施用一個以上的丸劑以獲得能增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪的比例的所需劑量水平。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，還可以在動物治療期間周期性地給予植入物以在動物體內(nèi)保持適當(dāng)?shù)乃幬锼健?br> 本發(fā)明具有幾個在獸醫(yī)方面的有利特征。對于希望增加瘦肉和/或從寵物中減去不需要的脂肪的寵物擁有者或獸醫(yī)，本發(fā)明提供了可實現(xiàn)該目的的手段。對于家禽和豬飼養(yǎng)者，使用本發(fā)明化合物可使動物變瘦，這在肉類工業(yè)上帶來了較高的銷售價格。
術(shù)語可藥用鹽、酯、酰胺或前藥是指化合物的羧酸鹽、氨基酸鹽、酯、酰胺和前藥，它們在本發(fā)明范圍內(nèi)，適用于患者，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應(yīng)等，與適當(dāng)?shù)挠幸?危險比例相稱，對于其預(yù)期應(yīng)用是有效的，并且如果可能的話包括兩性離子形式。
術(shù)語“鹽”是指式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或前藥的無機鹽和有機鹽。這些鹽可在化合物的最終的分離和純化期間原位制得，患者可通過單獨地將式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或前藥與合適的有機酸或無機酸反應(yīng)，并分離出所形成的鹽來制得。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。這些鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。參見例如Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以生成式(I)化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的可藥用鹽的化合物。轉(zhuǎn)化可通過多種機制進行，例如通過在血液中水解來進行。關(guān)于前藥應(yīng)用的討論參見T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in DrugDesign，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的可藥用鹽含有羧酸官能團時，前藥可包含通過用下述基團替代羧酸基上的氫原子而形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)鏈烷酰氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷-1-基(C2-C3)烷基或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果式(I)化合物或其立體異構(gòu)體包含醇官能團時，前藥可通過用基團例如下述基團替代醇基上的氫原子來形成(C1-C6)鏈烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)鏈烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)鏈烷?；⒎蓟；挺?氨基?；颚?氨基酰基-α-氨基?；?，其中每個α-氨基酰基獨立地選自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通過將半縮醛形式的碳水化合物的羥基除去而形成的基團)。
如果式(I)化合物或其立體異構(gòu)體包含胺官能團，前藥可通過用基團例如下述基團替代胺基上的氫原子來形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′分別獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基酰基-天然α-氨基?；?C(OH)C(O)OY，其中Y是H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基，且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基，且Y3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
式(I)化合物可含有不對稱或手性中心，并因此可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在。式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物，包括外消旋混合物形成本發(fā)明一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物包含雙鍵，則順式和反式形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法，可將非對映體混合物分離成其單獨的非對映體。對映體可這樣分離通過與合適的旋光性化合物(例如醇)反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映體混合物，分離非對映體，并并將單獨的非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對映體。而且，某些式(I)化合物可以是位阻異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)，并且是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可以以未溶劑化形式以及具有可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且本發(fā)明包括溶劑化物或未溶劑化的形式。
式(I)化合物還可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這樣的形式都在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，咪唑部分的所有互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。二氫，例如化合物的所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。
本文所公開的本發(fā)明包括可使用實驗室技術(shù)，例如合成有機化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)在體外合成的式(I)化合物，或者使用體內(nèi)技術(shù)例如通過代謝、發(fā)酵、消化等合成的式(I)化合物。式(I)化合物可聯(lián)合使用體外和體內(nèi)技術(shù)合成。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的式(I)化合物，它們與本發(fā)明化合物相同，但是有一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可摻入到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)化合物、其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
一些同位素標(biāo)記的式(I)化合物，例如摻入放射性同位素如3H和14C的式(I)化合物可用于化合物和/或底物組織分布測定。氚、即3H和碳14、即14C同位素由于易于制備和檢測而是特別優(yōu)選的。此外，用較重的同位素例如所氘、即2H取代可獲得一些由較強的代謝穩(wěn)定性所帶來的治療方面的優(yōu)點，例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式(I)化合物一般可這樣制得按照類似于下文反應(yīng)方案和/或?qū)嵤├泄_的方法，用同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑。
式(I)化合物可通過包括化學(xué)領(lǐng)域已知方法或類似于化學(xué)領(lǐng)域已知方法的方法在內(nèi)的方法制得。通過在下文反應(yīng)方案I-III中提出的示例性合成路線來說明制備如上所定義的式(I)化合物的方法。此外，反應(yīng)方案IV-VI說明了用于制備式(I)化合物的中間體的示例性合成路線。除非另有說明，否則一般基團的含義如上所述。
在反應(yīng)方案1所示的合成路線中，將適當(dāng)取代的環(huán)氧乙烷衍生物(III)與適當(dāng)取代的胺(II)稠合以制得式(I)化合物。
胺衍生物(II)可按照下文一般反應(yīng)方案IV、V和VI中描述的方法方便地制得，然而，通過利用本申請公開內(nèi)容的教導(dǎo)，制備這樣的胺衍生物的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
環(huán)氧乙烷衍生物(III)可依據(jù)已知方法，包括在例如U.S.專利5,541,197、5,561,142、5,705,515和6,037,362中公開的方法制得，這些專利的公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。如果能夠采用的話，這樣的環(huán)氧乙烷衍生物還可以得自商業(yè)來源。反應(yīng)方案I 環(huán)氧乙烷(III)與胺(II)的縮合最方便地在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如醇如甲醇或乙醇中于高溫下進行?；蛘?，還可以使用助溶劑，例如將極性非質(zhì)子傳遞助溶劑如二甲亞砜加到質(zhì)子溶劑中。然后可依據(jù)已知方法進行由此形成的式(I)化合物的分離和純化。下文在指定為方法A的一般制備方法中公開了這樣的縮合與純化的實例。
或者，如反應(yīng)方案II所示，式(I)化合物還可以通過將適當(dāng)取代的保護的醇(IV)與胺(II)縮合來制得。保護的醇(IV)包含易于通過胺(II)的氮原子的親核攻擊而被置換的合適的離去基團?？稍诒Ｗo的醇(IV)中采用的合適的離去基團可包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和萘磺酸酯，或氯化物例如氯化物、溴化物或碘化物。保護的醇衍生物(IV)可依據(jù)已知方法制得，包括例如在共同轉(zhuǎn)讓的U.S.專利6,008,361中公開的方法，該專利的公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，制備這樣的保護的醇的方法是已知的，或者根據(jù)本申請公開內(nèi)容，是顯而易見的。參見例如T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，(1991)以及其中所引用的參考文獻。
反應(yīng)方案II 保護的醇(IV)與胺(II)的縮合一般是在合適的立體位阻堿例如N，N-二異丙基乙基胺(Hunig′s堿)存在于在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲亞砜中于高溫下進行的。然后可依據(jù)眾所周知的方法將由此形成的保護的氨基醇(V)脫保護，例如，當(dāng)(V)是甲硅烷化衍生物時，優(yōu)選通過用四丁基氟化銨處理來脫保護。下文在指定為方法B的一般制備方法中公開了這樣的縮合與脫保護的實例。
或者，如反應(yīng)方案III所示，式(I)化合物還可以通過將式(Ia)化合物脫鹵來制得，其中Ar代表適當(dāng)取代的6-氯吡啶衍生物。
反應(yīng)方案III
上述6-氯吡啶衍生物(Ia)的脫鹵可依據(jù)已知方法進行。最方便地，使用金屬催化劑，優(yōu)選披鈀碳在極性溶劑例如甲醇中進行這樣的脫鹵。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫進行數(shù)小時，即進行過夜。進行這類脫鹵反應(yīng)的一種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法。下文在指定為方法C的一般制備方法中公開了這樣的脫鹵反應(yīng)的實例。
至于反應(yīng)方案I和II，上述式(II)胺衍生物可依據(jù)下文反應(yīng)方案IV、V和VI中描述的示例性合成順序制得。然而，應(yīng)當(dāng)理解，提供這樣的實例僅是為了舉例說明，而不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式對本發(fā)明的限制，然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，制備這樣的胺衍生物的其它方法是已知的，或者根據(jù)本申請公開內(nèi)容，是顯而易見的。反應(yīng)方案IV 上面的一般反應(yīng)方案IV描述了制備胺衍生物(II)的方便的示例性合成路線，其中適當(dāng)取代的茴香醚衍生物(VI)是可由其構(gòu)建雜環(huán)基R5的合成平臺。這樣的茴香醚衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且可依據(jù)已知方法獲得或者商購獲得?？扇缦挛姆磻?yīng)方案IVa-IVc所示將茴香醚衍生物(VI)官能化以制得雜芳基衍生物(VII)。雖然一般反應(yīng)方案IV以及下文顯示的與其有關(guān)的合成反應(yīng)方案描述了茴香醚衍生物(VI)的應(yīng)用，但是應(yīng)當(dāng)理解，也可以用適當(dāng)取代的苯酚衍生物代替茴香醚衍生物，其中這樣的苯酚與可存在于隨后的合成步驟或在隨后的合成步驟中使用的官能團化學(xué)相容。然后可用例如甲磺酸或三溴化硼將所生成的雜芳基衍生物(VII)去甲基化，以形成適當(dāng)取代的苯酚衍生物(VIII)。然后將所生成的苯酚衍生物(VIII)與保護的氨基醇偶聯(lián)，以形成胺保護的衍生物(IX)。下文實施例1中提供了這樣的偶聯(lián)反應(yīng)的一個實例。選擇適當(dāng)胺保護基以形成胺保護的醇(IX)的能力在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。例如，一般的胺保護基參見例如上述且引入本發(fā)明以作參考的T.W.Greene的文獻。苯酚衍生物(VIII)與胺保護的衍生物(IX)的偶聯(lián)反應(yīng)可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法進行，然而，這樣的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選通過所謂的Mitsunobu反應(yīng)來進行。該反應(yīng)一般是在脫水劑例如化學(xué)計算量的重氮羧基化合物例如1，1′-(偶氮二羰基)-聯(lián)哌啶(ADDP)和膦例如三苯基膦存在下，于室溫(或如果需要的話在高溫下)在攪拌下進行的。該反應(yīng)可在任何反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或烴或鹵代烴溶劑中進行。然后可以以常規(guī)方式將所形成的胺保護的衍生物(IX)脫保護，例如用甲磺酸或多種其它脫保護劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的條件下處理，包括在合適的金屬催化劑例如披鈀炭存在下在惰性溶劑中氫解。氫解反應(yīng)一般是在室溫-約90℃進行的。下文實施例2中提供了這樣的脫保護反應(yīng)的一個實例。
指定為反應(yīng)方案IVa-IVe的下列特定反應(yīng)方案舉例說明了如反應(yīng)方案I、II和IV中所示的不同胺衍生物(II)的合成前體的合成，其中雜環(huán)基R5如下所示。如上所述，應(yīng)當(dāng)理解這些實施例僅是為了舉例說明而不是限制。
反應(yīng)方案IVa 用噻唑、噁唑和咪唑官能化的茴香醚衍生物(VIIa)可依據(jù)如反應(yīng)方案IVa所示的示例性路線，用適當(dāng)取代的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物(VIa)開始制得的。這樣的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且可商購獲得或者可通過已知制備方法獲得的。用合適的α-溴酮將硫代酰胺、酰胺或脒衍生物(VIa)環(huán)合以形成所需衍生物(VIIa)。這樣的α-溴酮是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且可商購獲得或依據(jù)已知方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。
反應(yīng)方案IVb 或者，區(qū)域異構(gòu)噻唑、噁唑和咪唑衍生物(VIIb)可依據(jù)反應(yīng)方案IVb所示的示例性合成路線來合成。在反應(yīng)方案IVb中，依據(jù)常規(guī)方法將適當(dāng)取代的茴香醚衍生物(VIb)α-鹵代，優(yōu)選α-溴化，例如將(VIb)與四丁基銨三溴化物(TBABBr3)或二溴巴比土酸(DBBA)反應(yīng)。然后將所生成的α-溴酮(VIb′)與合適的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物反應(yīng)，以形成噻唑、噁唑或咪唑衍生物(VIIb)。這樣的縮合可不用溶劑進行，或者優(yōu)選在極性溶劑例如醇或鹵代烴如氯仿存在下進行。
反應(yīng)方案IVc 中間體異噁唑或吡唑衍生物(VIIc)可依據(jù)反應(yīng)方案IVc中描述的示例性路線合成。在反應(yīng)方案IVc中，在有機堿例如叔丁醇鉀存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，于高溫下將?；钕忝蜒苌?VIc)與適當(dāng)取代的酯和冠醚例如18-冠-6反應(yīng)。然后在極性溶劑例如乙醇中于高溫下用適當(dāng)取代的肼衍生物或羥基胺將二酮基衍生物(VIc′)環(huán)化，以生成吡唑衍生物(VIIc)及其區(qū)域異構(gòu)體(VIIc′)。
反應(yīng)方案IVd 中間體異噁唑或吡唑衍生物(VIId)可依據(jù)反應(yīng)方案IVd所示的示例性路線合成。在反應(yīng)方案IVd中，將適當(dāng)取代的二酮基衍生物(IVd)與適當(dāng)取代的肼衍生物或羥基胺反應(yīng)，以獲得苯酚衍生物(VIId)。中間體二酮基衍生物(VId)可得自商業(yè)來源，或者可依據(jù)已知方法制得?？s合反應(yīng)優(yōu)選是在極性溶劑例如乙醇中于高溫下進行。下文實施例35提供了制備式(VIId)化合物的一個實例。
反應(yīng)方案IVe 中間體咪唑衍生物(VIIe)或吡唑衍生物(VIIe′)可如上面的示例性反應(yīng)方案(IVe)所示制得。如反應(yīng)方案(IVe)所示，在合適的催化劑、優(yōu)選乙酸銅(II)存在下，在鹵代烴溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，將適當(dāng)取代的硼酸衍生物(VIe)與適當(dāng)取代的咪唑或吡唑衍生物反應(yīng)，以分別形成咪唑衍生物(VIIe)或吡唑衍生物(VIIe′)。硼酸衍生物(VIe)以及適當(dāng)取代的咪唑或吡唑衍生物可以商購獲得或通過已知方法制得。下文實施例30中提供了制備式(VIIe′)化合物的一個實例。
反應(yīng)方案V 上面的反應(yīng)方案V描述了由適當(dāng)取代的氟苯衍生物(X)開始制備式(II)胺的另一示例性方法。這樣的氟苯衍生物(X)可商購獲得或者可通過已知方法制得。將作為可由其構(gòu)建雜環(huán)基R5的合成平臺的氟苯衍生物(X)與適當(dāng)官能化的氨基醇反應(yīng)，以獲得胺(II)。氨基醇與氟苯衍生物(XI)之間的反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子傳遞溶劑、優(yōu)選二甲亞砜中，在有機堿或無機堿、優(yōu)選叔丁醇鉀存在下于高溫下進行。下文實施例28和29中描述了反應(yīng)方案V所示的胺(II)的代表性合成。
反應(yīng)方案Va 上面的反應(yīng)方案Va描述了其中R5代表噠嗪-3-酮基團的反應(yīng)方胺V所示式(XI)雜環(huán)胺前體的方便的、通常適用的合成方法。在該反應(yīng)方案中，是將氟苯原料(Xa)與肼水合物在極性質(zhì)子溶劑例如乙醇中于高溫下縮合，以形成胺前體(XIa)。下文實施例28中描述了反應(yīng)方案Va所示的前體(XIa)的示例性合成。
反應(yīng)方案VI 反應(yīng)方案VI顯示了由保護的胺(XII)開始制備胺中間體(II)的另一合成。將可通過已知方法制得的保護的胺(XII)官能化以形成胺(IX)，其用于在隨后制備包含取代的雜環(huán)基R5的胺(IX)。下面的反應(yīng)方案VIa-VId舉例說明了這樣的雜環(huán)基的代表性制備。一般情況下，其中X是一個鍵的保護的胺原料(XII)是通過將市售苯烷基胺原料衍生化而制得的。下文實施例11中公開了這樣的衍生化的一個實例。當(dāng)X代表氧時，這樣的胺衍生物(XII)一般是通過將適當(dāng)取代的市售苯酚與乙醇胺衍生物進行Mitsunobu偶聯(lián)而獲得的。下文實施例20中提供了這樣的偶聯(lián)反應(yīng)的一個實例。
反應(yīng)方案VIa 在反應(yīng)方案VIa中，在標(biāo)準Friedel-Crafts反應(yīng)條件下將胺保護的衍生物(XIIa)?；孕纬甚；苌?XIIa′)。這樣的?；潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且一般是通過在路易斯酸、即氯化鋁(III)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或類似鹵代烴溶劑中于室溫或室溫以下的溫度用適當(dāng)取代的酰氯處理(XIIa)進行的。然后將所制得的?；苌?XIIa)進行α-鹵代(其中所述α位是相對于?；耐缘?以形成α-鹵代酮(XIIa″)。這樣的α-鹵代，優(yōu)選α-溴代是依據(jù)常規(guī)方法，優(yōu)選通過將(XIIa)與四丁基銨三溴化物(TBABBr3)或二溴巴比土酸(DBBA)反應(yīng)來進行的。下文實施例21中提供了這樣的α-溴化反應(yīng)的一個實例。然后將所生成的優(yōu)選的α-溴代酮(XIIa″)與合適的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物縮合，以分別形成保護的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXa)。雖然縮合反應(yīng)可在沒有溶劑的條件下進行，即不使用溶劑來進行，但是為了產(chǎn)物純度和易于反應(yīng)后處理和純化，該縮合反應(yīng)通常優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑，包括例如乙醇、氯仿或類似溶劑中進行。下文實施例22中提供了這樣的縮合反應(yīng)的一個實例。然后可按照上文反應(yīng)方案IV中描述的方法，將所生成的保護的胺衍生物(IXa)脫保護。下文實施例23中提供了這樣的脫保護反應(yīng)的一個實例。
反應(yīng)方案VIb 反應(yīng)方案VIb所示的保護的三唑衍生物(IXb)可這樣制得將胺保護的酰胺衍生物(XIIb)與適當(dāng)取代的二甲基氨基醛縮二甲醇在不使用溶劑的條件下于高溫下反應(yīng)，然后用肼水合物在冰醋酸中于高溫下處理。然后按照反應(yīng)方案IV中顯示和描述的方法將所形成的保護的胺衍生物(IXb)脫保護。
反應(yīng)方案VIc 反應(yīng)方案VIc所示的噁二唑衍生物(IXc)可這樣合成在標(biāo)準條件下，即在堿、優(yōu)選有機堿例如三乙胺存在下，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，將適當(dāng)取代的酰肼(XIIc)與酰氯反應(yīng)。如果需要的話，可用環(huán)化劑例如三氟甲磺酸酐處理所得二?；轮虚g體以進行閉環(huán)。然后可按照反應(yīng)方案IV中顯示和描述的方法將由此生成的保護的胺衍生物(IXc)脫保護。下文實施例24-27中提供了一個示例性合成路線，其中舉例說明了保護的胺衍生物(IXc)的制備以及隨后的其脫保護，其中Y代表-CH2-。
反應(yīng)方案VId 反應(yīng)方案VId所示的保護的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXd)可用腈(XIId)作為原料制得。腈(XIId)一般是通過市售苯酚與乙醇胺衍生物之間的上述Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)制得的。在反應(yīng)惰性烴類溶劑例如甲苯或己烷或鹵代烴溶劑例如二氯甲烷中用例如金屬氫化物如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)將腈(XIId)還原，獲得了醛(XIId′)。然后將所生成的醛(XIId′)鹵代，以形成α-鹵代醛(XIId″)。這樣的α-鹵代反應(yīng)優(yōu)選如反應(yīng)方案VIa所述制得。然后將優(yōu)選的α-溴醛(XIIa″)與合適的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物縮合，以形成保護的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXd)，優(yōu)選也依據(jù)上文反應(yīng)方案VIa中公開的方法進行縮合。之后可可按照反應(yīng)方案IV中顯示和描述的方法將所形成的保護的胺衍生物(IXd)脫保護。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離和純化方法和/或技術(shù)來分離式(I)化合物以及與其有關(guān)的多種中間體。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并可以包括例如所有類型色譜法(HPLC、使用常用吸附劑例如硅膠的柱色譜法和薄層色譜法)、重結(jié)晶和微分(即液-液)萃取技術(shù)。
實驗化學(xué)合成通過下列實施例舉例說明本發(fā)明的實施方案。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實施方案并不限于這些實施例的具體詳細描述，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，它們的其它變型是已知的，或者根據(jù)本申請公開內(nèi)容是顯而易見的。
實施例34-羥基硫代苯甲酰胺 在圓底燒瓶中，將4-羥基芐腈(5.00g，41.9mmol)、二乙基硫代磷酸(7.02g，41.9mmol)和水(8ml)在攪拌下于約80℃加熱約30分鐘。然后再向該懸浮液中加入10ml水，并將該溶液再加熱約1小時。將該混合物在室溫攪拌約16小時，并用水和1∶1乙醚/乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得固體(硅膠；己烷至乙酸乙酯)。分離出了產(chǎn)物，為黃色固體(5.54g，產(chǎn)率為87％)。1H NMR(CD3OD)δ6.74(d，2H，J＝9.1Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)。
實施例44-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯酚 在圓底燒瓶中，將2-溴苯乙酮(520mg，2.61mmol)和4-羥基硫代苯甲酰胺(400mg，2.61mmol)溶解在乙醇(10ml)中，并將所得溶液加熱至回流。約1小時后，將該反應(yīng)冷卻至約35℃，再攪拌約12小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮至油狀物，把殘余物再溶解在乙酸乙酯和二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。然后將合并的萃取液用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮至油狀物。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(硅膠；二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)。分離出了本標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(516mg，產(chǎn)率為78％)。LRMS([M+H]+)＝254.1。
N-[2-(溴乙酰基苯基)-1，1-二甲基乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺 在圓底燒瓶中，將N-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(6.90g，21.0mmol)溶解在二氯甲烷(66ml)和甲醇(33ml)中。向該溶液中一次性加入四丁基銨三溴化物(10.6g，22.0mmol)，并將該混合物在室溫攪拌過夜。然后真空除去揮發(fā)物，獲得了油狀物，重懸在100ml二氯甲烷中，并用125ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。再用二氯甲烷(3×10ml)萃取該水萃取液，將合并的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化該油狀粗產(chǎn)物(硅膠；60％二氯甲烷/己烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，將所得產(chǎn)物(5.18g)從己烷中重結(jié)晶，獲得了3.14g(產(chǎn)率為41％)純產(chǎn)物，為蓬松的白色固體。-氨基甲酸芐酯 將[2-(4-乙?；?苯氧基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(10.2g，32.5mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)中，一次性加入四丁基銨三溴化物(15.7g，32.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌約16小時，然后用水處理。用乙酸乙酯萃取水相，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和Na2S2O3洗滌。用硫酸鎂將合并的有機萃取液干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(硅膠；己烷至2∶1己烷/乙酸乙酯)，獲得了無色油狀物，該油狀物在靜置時會固化(11.5g，產(chǎn)率為90％)。
將含有{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸芐酯(788mg，2.07mmol)的圓底燒瓶用氮氣吹掃，并加入10％Pd/C(200mg，20wt％)、乙酸乙酯(15ml)和甲醇(5ml)。然后向該混合物中加入1，4-環(huán)己二烯(0.90ml，9.60mmol)，并將該溶液在室溫攪拌約1小時。然后將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌濾餅。將濾液真空濃縮，通過柱色譜法純化殘余物(硅膠；二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，獲得了456mg(產(chǎn)率為89％)所需產(chǎn)物。LRMS([M+H]+)＝247.2。
將上述芐酯粗產(chǎn)物(1.23g)溶解在甲醇(5ml)中，向所得混合物中加入10％Pd/C(350mg)和甲酸銨(315mg，5.0mmol)。將該混合物攪拌約16小時，然后經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液真空濃縮至干，然后將殘余物懸浮在水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(15％甲醇/二氯甲烷)，獲得了130mg(兩個步驟的產(chǎn)率為57％)所需產(chǎn)物。
將上述芐酯溶解在二氯甲烷(7ml)中，向該溶液中甲磺酸(1.35ml，20.9mmol)。將所得溶液在約35℃加熱約2小時，并用二氯甲烷和水稀釋。用5N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至約12，用二氯甲烷萃取該混合物。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(20％甲醇/二氯甲烷)，獲得了168mg(產(chǎn)率為59％)所需胺產(chǎn)物。LRMS([M+H]+)＝222.2。
式(I)化合物可依據(jù)在反應(yīng)方案I、II和III中描述的3種一般制備方法，使用合適的合成前體，包括在上文實施例1-38中公開的前體或其類似物制得，這3種方法在下文中分別稱為方法A、方法B和方法C。方法A(反應(yīng)方案I)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇 在圓底燒瓶中，將(R)-2-氯-5-環(huán)氧乙烷-吡啶(U.S.專利5,541,197)(73.0mg，0.477mmol)和實施例4的標(biāo)題化合物(2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺)(212mg，0.716mmol)溶解在5ml乙醇中，并將該混合物在約80℃加熱約16小時。然后將該溶液真空濃縮至油狀物，通過柱色譜法純化油狀物(二氯甲烷至2％二氯甲烷/甲醇)，獲得了107mg(0.236mmol，50％)本標(biāo)題化合物，為白色固體。LRMS([M+H]+)＝452.2。
使用合適的原料，按照類似于制備方法A的標(biāo)題化合物所用的方法制得了下列化合物(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-N-[2-氯-5-(2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基｝-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基}-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；谆?噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基｝-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；和(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇。方法B(反應(yīng)方案II)(R)-N-[5-(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺 在圓底燒瓶中，將2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺(175mg，0.747mmol)和甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基酯(231mg，0.498mmol)溶解在二甲亞砜(0.50mL)中，并一次性進入二異丙基乙基胺(0.105mL，0.600mmol)。將所得混合物在約80℃加熱約16小時，然后在乙醚與水之間分配。用乙醚將水相萃取4次，然后將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得白色固體(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，獲得了117mg(45％)白色固體。LRMS([M+1]+)527.1。(R)-N-[5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)吡啶-2-基]-乙酰胺 在室溫向(R)-N-[5-(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-{2-[4-(2-甲基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(115mg，0.218mmol)在四氫呋喃(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，0.65mL，0.65mmol)。將所得溶液攪拌約2.5小時，然后將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將該混合物的pH調(diào)節(jié)至約10-11，然后用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，獲得了75mg(83％)所需產(chǎn)物。LRMS([M+1]+)413.2。(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇 在圓底燒瓶中，將(R)-N-[5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(74mg，0.18mmol)溶解在1.0mL乙醇中，向該溶液中加入1.0mL 2M氫氧化鈉。然后將該反應(yīng)混合物在約80℃加熱約20分鐘，之后用水稀釋，并調(diào)節(jié)至約pH11。用4份二氯甲烷萃取水相，將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，獲得了49mg(74％)所需產(chǎn)物。LRMS([M+1]+)371.2。方法C(反應(yīng)方案III)2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇 在氮氣吹掃過的圓底燒瓶中，將1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇(107mg，236mmol)溶解在甲醇(2.3ml)、THF(0.5ml)和乙酸乙酯(0.5ml)的混合物中。然后依次加入披鈀炭(10％，107mg，100wt％)和甲酸銨(149mg，2.36mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，經(jīng)由硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅。將濾液濃縮至白色固體，通過柱色譜法純化(二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷)，獲得了淺黃色固體(44mg，44％)。LRMS([M+H]+)＝418.3。
使用合適的原料，按照類似于制備方法C的標(biāo)題化合物所用的方法，制得了下列化合物(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[3-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4H-[1，2，4]噻唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-芐氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-6-{4-[2-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氫-噠嗪-3-酮；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-(4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(3-甲基-4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基｝-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；谆?-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基｝-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-苯基)-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-吡唑-3-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；和(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇。成鹽式(I)化合物的鹽酸鹽可依據(jù)下述實施例制得。
將化合物(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇(40mg，0.095mmol)溶解在約3ml二氯甲烷中，向該溶液中滴加1.0M HCl的乙醚溶液(0.28ml，0.28mmol)。將所得渾濁的懸浮液真空濃縮，獲得了47mg白色固體。生物測定式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽在本發(fā)明實施中的應(yīng)用可通過在至少一個下述測定方案中的活性來證實。
測定1對β3受體而不是對β1和β2腎上腺素能受體的選擇性體外β3受體激動劑活性以及對β3受體而不是對β1和β2腎上腺素能受體的選擇性可通過測定中國倉鼠卵巢細胞中環(huán)腺苷酸(cAMP)的積聚來測定。
按照American Type Culture Catalog of Cell Lines andHybridomas，Seventh Edition，1992，p.36，ATCC CCL 61 CHO-K1中描述的方法，將用人β1、β2或β3腎上腺素能受體的cDNA特定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細胞在含有10％胎牛血清、500mg/ml遺傳霉素、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和250ng/ml二性霉素的Ham′s F12培養(yǎng)基(Gibco BRL，Life Technologies，Inc.，Grand Island，NY)中生長至鋪滿。化合物是制成在DMSO(0.1％DMSO終濃度)中的25mM貯備液，在Ham′s F12培養(yǎng)基中稀釋，并以10-10至10-5M的濃度與10-5M異丁基甲基黃嘌呤一起加入以抑制磷酸二酯酶活性。然后將培養(yǎng)基與細胞在37℃培養(yǎng)60分鐘。在培養(yǎng)結(jié)束時，抽吸出培養(yǎng)基，將細胞在0.01N HCl中裂解。然后使用得自New England Nuclear(Burlington，MA)的試劑盒通過放射免疫測定(RIA)測定cAMP的細胞含量。在cAMP的細胞含量與β1、β2或β3腎上腺素受體的激動作用之間有直接相關(guān)性。使用10-5M的非選擇性、全β-腎上腺素能激動劑異丙腎上腺素作為陽性對照。
測定2許多G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)表現(xiàn)出至少兩種激動劑親和性狀態(tài)。結(jié)合GPCR的高親和性激動劑需要受體與GDP-結(jié)合的異三聚G蛋白復(fù)合物的結(jié)合或偶聯(lián)。低親和性激動劑結(jié)合位點是未偶聯(lián)受體狀態(tài)的指示?？赏ㄟ^加入GTP或其類似物將高親和性激動劑結(jié)合位點轉(zhuǎn)化成低親和性位點。在沒有激動劑存在的情況下，G蛋白對GDP表現(xiàn)出高親和性。在激動劑存在下，G蛋白對GTP表現(xiàn)出高親和性。因此，當(dāng)把激動劑和GTP加到受體/G蛋白復(fù)合物中時，GTP替換GDP，并將受體從G蛋白上解偶聯(lián)下來。對于激動劑的兩個親和性狀態(tài)可在放射性配體競爭性結(jié)合測定中檢測。對于許多GPCR的激動劑，一般觀察到了兩位點擬合，并且可使用市售軟件計算。高親和性位點(KiH)相當(dāng)于G蛋白偶聯(lián)狀態(tài)，并且對于β3-腎上腺素受體，與刺激cAMP積聚的功能性ED50良好地相關(guān)。
為了確定減弱[125I]氰基吲哚洛爾(ICYP)與β3腎上腺素能受體的結(jié)合的化合物，可使用下列放射性配體結(jié)合測定。放射性配體結(jié)合測定ICYP β3腎上腺素能受體競爭性結(jié)合測定[125I]ICYP的比活性是2000Ci/mmol。在放射分解時ICYP發(fā)生突變性降解。因此，比活性總是保持在2000Ci/mmol，但是濃度將隨著時間降低。ICYP的終濃度為250pM。因此，需要制備2.5nM(10×)貯備液。[125I]CYP可得自New England Nuclear，Boston，MA。競爭劑在96孔格式中的13條競爭性曲線中可測試最高達4種化合物。單一化合物的一個實例如下所示。[化合物1]A1，2 -10B1，2 -9.3C1，2 -9D1，2 -8.3E1，2 -8F1，2 -7.3G1，2 -7H1，2 -6.3A3，4 -6B3，4 -5C3，4 -4D1，3 吲哚洛爾E3，4 全體下一個化合物應(yīng)當(dāng)在F3，4開始。將兩對全體和非特異性結(jié)合加到平板中。孔E3，4和G7，8是關(guān)于總的cpm結(jié)合?？譊3，4和H7，8是關(guān)于為了測定非特異性結(jié)合的100μM吲哚洛爾。向每個孔中按順序加入向“全體”孔中加入20μl緩沖液向吲哚洛爾孔中加入20μl 1mM吲哚洛爾向合適的孔中加入20μl各濃度的化合物向所有孔中加入20μl 2.5nM ICYP稀釋至15μg/160μl的160μl膜操作1.對于使用96孔微量滴定板的具有GF/C濾器的Packard 96孔Unifilter(Packard；Meriden，CT)，設(shè)立測定。2.在振搖下于室溫培養(yǎng)90-120分鐘。3.使用Packard細胞收獲器(Packard；Meriden，CT)，將樣本抽吸到處理頭內(nèi)。使用預(yù)浸泡的(0.3％PEI)濾器。4.用冷的洗滌緩沖液洗滌4次。5.將平板干燥，向每個孔中加入25μl Microscint(ICN Manufacturers；Costa Mesa，CA)。6.在Wallacβ平板讀數(shù)器(Wallac；Turku，F(xiàn)inland)中計數(shù)樣本。結(jié)合緩沖液50mM Hepes/10mM MgCl2，pH7.4(由10×貯備液制備的)0.2％BSA(級分V)蛋白酶抑制劑(由100×貯備液制備的)100μg/ml桿菌肽100μg/ml芐脒5μg/ml抑蛋白酶肽5μg/ml亮抑蛋白酶肽洗滌緩沖液50nM Hepes/10mM MgCl2，pH7.4，冰冷的(由10×貯備液制備的)測定3氧消耗量本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，在增加的能量消耗期間，動物消耗的氧的量通常增加。此外，代謝燃料例如葡萄糖和脂肪酸被氧化成CO2和H2O，同時釋放出熱量，這種作用在本領(lǐng)域內(nèi)通常稱為生熱作用。因此，測定動物，包括人和寵物中的氧消耗量能間接測定生熱作用，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可在動物例如人中使用間接量熱法以測定這樣的能量消耗。
式(I)化合物，其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽產(chǎn)生生熱反應(yīng)的能力可依據(jù)下述使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)的測定方案來證實。
全動物氧消耗量可使用回路間接量熱計(OxymaxTM，ColumbusInstruments，Columbus，OH)測定。在每次實驗前用氮氣和氣體混合物(0.5％二氧化碳、20.5％氧氣、79％氮氣；Abco Industrial Supplies，Waterford，CT)校準氣體傳感器。將雄性Sprague-Dawley大鼠(300-380g體重)置于量熱計的密封室(43×43×10cm)中，將密封室置于活度監(jiān)測器中。將經(jīng)過該室的氣流速度設(shè)置為1.6-1.7升/分鐘。量熱計軟件根據(jù)經(jīng)過密封室的流速和在入口和出口部分的氧含量差異計算氧消耗量(ml/kg/小時)?；疃缺O(jiān)測器具有15條紅外光束，這些光束的每個軸彼此間隔一英寸；當(dāng)兩個連續(xù)光束被打破時記錄流動活度(相同光束的重復(fù)間斷未記錄)，結(jié)果作為計數(shù)記錄。在2.5-3小時的期間內(nèi)，每10分鐘測定一次基準氧消耗量和流動活度。在基準期間結(jié)束時，將密封室打開，通過口服管飼法施用測試化合物(0.01-20mg/kg，在水、0.5％甲基纖維素或其它合適的載體中制備)或等量載體。在給藥后的2-6小時內(nèi)，每10分鐘測定一次氧消耗量和流動活度。通過將給藥后的值平均，并除以基準氧消耗量來計算氧消耗量(將除第一個小時以外的值)的改變百分比。將在其中流動活度超過100個計數(shù)的期間內(nèi)獲得的氧消耗量值從計算中排除出去。因此，因此，這些值代表靜止氧消耗量的改變百分比。
測定4降血糖活性可依據(jù)下述測定方案，借助于測定當(dāng)與其它測試化合物和標(biāo)準相比時的劑量，測試式(I)化合物的降血糖活性。
在標(biāo)準動物飼養(yǎng)慣例下，將5-8周大小的C57 BU6J-ob/ob小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)在66℃的環(huán)境溫度下飼養(yǎng)，每個籠子中5只小鼠。1周的環(huán)境適應(yīng)后，在任何治療前，將動物稱重，并經(jīng)由眼流血收集25微升血液。立即在保持于冰上的管中用含有2％肝素鈉將血樣進行1∶5稀釋。將血樣離心2分鐘以除去血紅細胞，使用臨床自動分析器(Abbott SpectrumCCx；Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)分析上清液中的葡萄糖濃度。然后將動物重新分組，分成每個籠子5只小鼠的組，使各組的平均葡萄糖值類似。之后用測試化合物(0.01-20mg/kg)、陽性對照例如恩格列酮或ciglitazone(50mg/kg p.o.)(U.S.專利4,467,902；Sohda等人，Chem.Pharm.Bull.，32，4460-4465，(1984))或載體對小鼠每天給藥一次或兩次，給藥5天。所有化合物都通過口服管飼法在由0.5％w/v甲基纖維素組成的載體中給藥或者用其它合適的載體給藥。在第5天，將動物再次稱重并采集血樣(經(jīng)由眼途徑)以如上所述測定血糖水平。然后通過下述公式計算血糖血糖(mg/dl)＝樣本值×5×1.67＝8.35×樣本值其中5是稀釋因子，1.67是血漿血細胞比容校正(假定血細胞比容是40％)。
用載體給藥的動物保持基本上不變的高血糖水平(例如300mg/dl)，而陽性對照對照具有降低的血糖水平(例如130mg/dl)。測試化合物的降血糖活性以％血糖標(biāo)準化值表示。例如，與陽性對照相同的血糖水平以100％表示。
測定5β1和β2受體選擇性對β1和β2受體的體內(nèi)選擇性可通過測定有意識的插入導(dǎo)管的大鼠(雄性，Sprague-Dawley，300-400g體重)的心搏率、血壓和血漿鉀濃度來確定。為了植入導(dǎo)管，用戊巴比妥(50-60mg/kg i.p.)將大鼠麻醉，在左頸動脈中插入PE50套管。將導(dǎo)管在皮下延伸，在頸背部外置，填充聚乙烯吡咯烷酮在肝素化鹽水中的溶液，用火焰密封，并塞住。手術(shù)7天后進行實驗。在實驗的當(dāng)天，將導(dǎo)管的塞子打開，并用鹽水沖洗。至少30分鐘后，通過將導(dǎo)管連接在壓力傳感器上來測定心搏率和血壓的基準值，在Grass Model 7多波動記錄儀(Grass MedicalInstruments，Quincy，MA)記錄結(jié)果，并且從動脈導(dǎo)管獲得基準血樣(0.5ml)。獲得基準值后，通過口服管飼法施用測試化合物，在第15、30、45和60分鐘測定血壓(測定β2活性)和心搏率(測定β1活性)，在第30和60分鐘獲得用于鉀測定的血樣(β2)。異丙腎上腺素—一種非選擇性β-激動劑可作為陽性對照以0.001-1mg/kg的劑量測試(在鹽水載體中皮下注射)。通過火焰分光光度法測定血漿中的鉀。為了測定變化，從給藥后值的平均值減去基準值。
測定6減輕腸蠕動式(I)化合物具有減輕腸蠕動的作用，并因此可用于輔助治療不同的胃腸道疾病例如過敏性腸綜合征、胃潰瘍、食管炎、胃炎、十二指腸炎(包括由Helicobacter pylori引起的十二指腸炎)、腸潰瘍(包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和直腸炎)和胃腸道潰瘍。有人提出非括約肌平滑肌收縮的能動性是由β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的。獲得對β1和β2受體具有較小活性的β3特異性激動劑將有助于藥理控制腸蠕動，同時沒有心血管影響。
式(I)化合物治療或預(yù)防腸蠕動病癥的體內(nèi)活性可依據(jù)下述測定方案測定。給禁食18小時的雄性Sprague-Dawley起源(CD)大鼠(175-225g)施用0.01-20mg/kg p.o.測試化合物或載體(蒸餾水)。施用測試化合物30分鐘后，給大鼠口服施用含有約20,000cpm51Cr的0.25ml鉻酸鈉在0.9％鹽水中的溶液(比活度為350mCi/mg Cr)。20分鐘后，將大鼠處死，然后將胃食管、幽門和回肓腸接合處結(jié)扎，并取出胃和小腸。將小腸分成10份等長片段，用γ計數(shù)器測定胃和每份長度的小腸。然后可通過比較相對于腸加胃中的總放射性量的腸中的放射性量來確定胃排空比例。此外，使用放射性標(biāo)記物的幾何學(xué)中央分布作為經(jīng)過胃和腸的整個通過比例的量度標(biāo)準。幾何學(xué)中央是通過將每個片段中的51Cr分數(shù)乘以片段數(shù)目所得的乘積加和起來而計算的幾何學(xué)中央＝S((每個片段中的51Cr分數(shù))×(片段數(shù)目))。對于這些計算，將胃視為片段0，10個腸片段編號為1-10。因此，幾何學(xué)中央0.0是指保留在胃中的51Cr的整個負荷。將得自兩個實驗的數(shù)據(jù)合并，使用Dunnett′s多重比較檢驗進行統(tǒng)計學(xué)評價。
或者，在8組中，可用甲氧氟烷將禁食過夜的雄性Sprague-Dawley(CD)大鼠(175-225g)麻醉。之后制作小的腹部切口，并將幽門結(jié)扎。結(jié)扎后，立即將測試化合物或載體(蒸餾水)注射到鄰近的十二指腸內(nèi)。測試化合物的劑量應(yīng)當(dāng)是0.01-20mg/kg體重。然后將切口閉合，讓大鼠從麻醉中恢復(fù)。結(jié)扎2小時后，將大鼠處死，收集胃液并通過離心使其變澄清。測定分泌物的總體積重量比，并使用自動滴定儀通過用0.1N氫氧化鈉滴定至pH7.0來測定酸度。然后將得自兩個實驗的數(shù)據(jù)合并。用10mg/kg抗分泌組胺H2-受體拮抗劑西咪替丁治療的一組大鼠可用作陽性對照。可使用Student′s t-檢驗進行統(tǒng)計學(xué)評價。
依據(jù)下列測定方案在分離的豚鼠回腸中測定關(guān)于松弛收縮的回腸的體外活性。在約30℃將新分離的豚鼠回腸片段(長度約為1.5cm)固定在含有臺羅德氏生理鹽溶液的組織浴中，并連續(xù)充入氧氣∶二氧化碳(95％∶5％)。然后在4.0克張力下將組織平衡60-90分鐘以獲得穩(wěn)定的基線。以累積的方式向該組織浴中加入組胺，獲得1nM-10mM的濃度。在Grass Physiograph(Grass Medical Instruments，Quincy，MA)上記錄每次加入組胺后所產(chǎn)生的最大張力。然后用臺羅德氏溶液將組織洗滌數(shù)次，將基準張力再調(diào)節(jié)至4.0克，再次獲得穩(wěn)定的基線。之后將每個組織暴露于一個濃度的測試化合物(1nM-10mM)或載體，平衡30分鐘后，重復(fù)組胺劑量反應(yīng)曲線。將得自多個實驗的結(jié)果標(biāo)準化(0-100％)以獲得對照組織的最大反應(yīng)，并以不在和在測試化合物存在下的最大張力百分比對組胺濃度的log值繪制曲線。
測定7抗胃潰瘍的保護作用不給重70-120g的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)食物(但不是水)。然后在90分鐘的時間內(nèi)容許它們獲得食物。之后給它們口服施用單一劑量的測試化合物(0.01-20mg/kg，在1ml/100g的給藥體積中)，然后皮下注射消炎痛(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)(60mg/kg，1ml/100g體重)。對照大鼠接受皮下注射消炎痛和口服施用β3-腎上腺素能受體激動劑的載體(0.5％甲基纖維素的蒸餾水溶液)。然后繼續(xù)讓動物能夠獲得食物，但是不讓它們獲得水。施用消炎痛6小時后，通過頸脫位法處死大鼠。然后取出胃，沿著最大曲率切開，并用0.9％鹽水洗滌。由不知道給藥方案的觀察者進行胃損傷的評價。將分成1mm2區(qū)段的透明塑料網(wǎng)格置于竇上面，將肉眼可見的損傷面積作為以mm2為單位表示的可見損傷的總面積進行評價。之后將該值作為總竇面積的百分比表示。
測定8抗鎮(zhèn)靜劑活性由Charles River，Wilmington，MA獲得重20-25g的雄性CD1小鼠和重200-250g的Sprague-Dawley大鼠。將式(I)測試化合物溶解在水中。將化合物以10ml/kg的體積對小鼠給藥，以2ml/kg的體積對大鼠給藥。對照動物接受載體。關(guān)于下列參數(shù)的正測試結(jié)果表明了抗鎮(zhèn)靜劑活性。(1)對利血平引起的低溫的拮抗作用給小鼠施用利血平(2.5mg/kg i.p.，溶解在1％檸檬酸中)。3.5小時后測定其直腸溫度。然后將小鼠分成不同的組，以在每組中獲得相同的平均直腸溫度。半小時后(即施用利血平4小時后)，給小鼠施用載體或測試化合物。90分鐘后(即施用利血平5.5小時后)，再次測定直腸溫度(Bourin，等人，利血平試驗在精神藥理學(xué)中的值，Arzneim.Forsch.，33，1173，(1983))。(2)對阿樸嗎啡引起的低溫的拮抗作用將小鼠置于各個籠子中半小時后，記錄它們的直腸溫度。將動物分組以在每組中獲得相同的平均直腸溫度。施用測試化合物或載體30分鐘后施用阿樸嗎啡(16mg/kg s.c.)。阿樸嗎啡治療30分鐘后再次測定直腸溫度(Puech，等人，對阿樸嗎啡的低溫和行為反應(yīng)的拮抗作用；一種篩選抗鎮(zhèn)靜劑和精神抑制要的簡單、迅速且有識別能力的試驗，Psychopharmacology，75，84，(1981))。(3)對學(xué)習(xí)無力行為的作用該試驗是基本上按照Giral，等人，Putative 5-HT1A激動劑逆轉(zhuǎn)大鼠無力行為，Biol.Psychiat.，23，237(1988)中描述的方法進行的。將足電擊傳遞給置于具有有機玻璃壁和蓋子的室(20×10×10)中的雄性Sprague-Dawley白鼠。地板是用不銹鋼柵條(1.5cm網(wǎng)眼)制成的。給柵板地板遞送恒定電流電擊，其中電擊是作為60次不規(guī)則的隨機的無法逃脫的電擊施加的(15秒持續(xù)時間，0.8mA，每60+15秒)。然后將對照大鼠置于相同的室中，但是不給予電擊。所有預(yù)處理試驗都是在第1天-第9天的上午11點進行的。給予無法逃脫的電擊48小時(3天)后，在自動雙向穿梭盒子(60×21×30cm)中開始逃脫訓(xùn)練以評價逃脫缺陷，該盒子具有有機玻璃壁和地板，所述地板由間隔1.0cm的不銹鋼桿構(gòu)成。用不銹鋼隔墻將每個穿梭盒子分成兩個相同大小的室，隔墻具有一個門，提供了經(jīng)過7×7空間進入相鄰隔室的入口。穿梭盒子期間進行連續(xù)3天(第3、4和5天)。將動物獨立地置于穿梭盒子中，讓它們習(xí)慣環(huán)境5分鐘(僅對于第一次穿梭盒子期間)，然后接受30次試驗。試驗之間的間隔應(yīng)當(dāng)是30秒。在每次試驗的前3秒期間，呈現(xiàn)用作條件刺激的緊密信號。在該“僅條件刺激”期間越過門進入另一隔室(稱為回避反應(yīng))使得大鼠免受電擊。如果沒有發(fā)生回避反應(yīng)，可提供條件刺激加足電擊(0.8mA)的期間。在該條件刺激加電擊期間越過門進入另一隔室稱為逃脫反應(yīng)。在3秒的條件刺激加電擊期間，沒有逃脫反應(yīng)認為是逃脫失敗。
按照一個下述方案隨機治療大鼠(n＝10/組)對照樣本，沒有接受電擊，僅給予載體，或每日用載體或測試化合物治療具有無法逃脫的電擊的實驗動物。在連續(xù)5天內(nèi)通過口服給藥來治療動物，即在第1天電擊后6小時預(yù)治療，之后每天兩次，在早晨(穿梭盒子期間前30分鐘)給予一半劑量，在下午給予一半劑量(除了在第5天)。依次使用雙向方差分析(個體×期間)和Dunnett′s檢驗，對逃脫失敗的平均次數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。
測定9支氣管松弛和纖毛運動依據(jù)下述測定方案，通過測定豚鼠支氣管環(huán)松弛，可測定式(I)化合物治療氣道炎性病癥例如哮喘和堵塞性肺病的體外活性。
由用烏拉坦(1.25g/kg)麻醉的三色任一性別的豚鼠(250-350g)得到豚鼠支氣管環(huán)，并在2.0g的初始張力下懸掛在37℃的用95％氧氣∶5％二氧化碳充氣的Krebs溶液中。平衡約1小時后，用乙酰膽堿(10-3M)將豚鼠支氣管環(huán)收縮，用茶堿(10-3M)松弛至最大程度，然后平衡60分鐘，同時每15分鐘用Krebs溶液將其洗滌一次。
用張力測定器和放大器等長測定張力的改變，并在記錄器上顯示。Krebs溶液的組成(mM)NaCl 118.0，F(xiàn)Cl 5.4，CaCl2，2.5，KHPO41.2，MgSO41.2，NaHCO325.0，和葡萄糖11.7。
為了測試化合物對靜止張力的作用，通過每10-20分鐘加入測試化合物(10-9-10-6M)直至達到平頂，來獲得累積濃度-反應(yīng)曲線。測試化合物的松弛作用以占茶堿(3×10-3M)引起的最大松弛的百分比表示。
測定10前列腺疾病將用乙醚麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠(300-400g)腹部前列腺迅速切下來，并置于充氧的Krebs溶液中。于室溫保持在該緩沖液中，除去粘連的脂肪和結(jié)締組織。然后將前列腺懸浮在含有Krebs溶液的10ml器官浴中，該器官浴被溫?zé)嶂?7℃，并用95％氧氣和5％二氧化碳充氣。Krebs溶液的組成是溶解在去離子蒸餾水中的118.4mM NaCl，4.7mM KCl，1.2mM MgSO4，2.5mM CaCl2，11.1mM葡萄糖，25.0mM NaHCO3和1.2mM KH2PO4。將組織連接在等長力位移轉(zhuǎn)變器上，并在0.5g的負載張力下記錄等長收縮。在加入測試化合物之前平衡1或2小時。首先通過反復(fù)濃度的1×10-6M脫羥腎上腺素引起次最大收縮直至獲得恒定反應(yīng)。在不同制備物中進行對照和測試化合物治療實驗。測定累積脫羥腎上腺素或乙酰膽堿(10-9-10-4M)濃度的濃度-反應(yīng)曲線。為了測試化合物，測定在化合物存在下的對脫羥腎上腺素或乙酰膽堿的濃度-反應(yīng)曲線。
如下所述測定式(I)化合物對于人前列腺特定效力的體外活性。
從經(jīng)受前列腺切除術(shù)的具有BPH癥狀的患者獲得前列腺組織樣本。將分離出的人前列腺組織切成5-8個長條(每個長條寬3mm、厚3mm、長15mm)。將這些長條垂直固定在含有組成如下的20mlKrebs-Henseleit溶液的器官浴中(mM)NaCl 112，KCl 5.9，MgCl21.2，CaCl22，NaHCO325，NaHPO41.2，葡萄糖11.5。將該介質(zhì)保持在37℃和pH7.4，并用由95％氧氣和5％二氧化碳組成的氣體混合物平衡。施加0.5g靜止張力，并用位移轉(zhuǎn)變器記錄等長反應(yīng)。實驗開始前將標(biāo)本平衡90分鐘。
通過將化合物以累積方式直接加到浴介質(zhì)中來測定關(guān)于脫羥腎上腺素或乙酰膽堿(10-9-10-4M)的濃度-反應(yīng)曲線。為了測試化合物，在將脫羥腎上腺素或乙酰膽堿以累積方式加到介質(zhì)中之前和之后，將前列腺長條在化合物(1或10μM)存在下培養(yǎng)30分鐘，以獲得在化合物存在下的濃度-反應(yīng)曲線。
測定11對甘油三酯水平和異常脂血癥的作用式(I)化合物能夠降低甘油三酯和膽固醇水平，增加高密度脂蛋白水平，因此可用于治療其中據(jù)信這樣的降低(和增加)是有益的病癥。因此，式(I)化合物可用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL(高密度脂蛋白)水平的病癥，以及治療動脈粥樣硬化疾病例如冠狀動脈、腦血管和周圍動脈的動脈粥樣硬化，心血管疾病和相關(guān)病癥。
式(I)化合物對于異常脂血癥的活性可依據(jù)小時測定方案測定。將在環(huán)境控制房間中以5只小鼠/籠子飼養(yǎng)的C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，重30-40g，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)用測試化合物(0.01-20mg/kg，n＝15/組)或載體(0.5％w/v甲基纖維素/蒸餾水，水或其它合適的載體)通過口服管飼法每天給藥1次或2次，給藥3周。在試驗結(jié)束時，最后一次給予化合物24小時后，通過斷頭術(shù)將小鼠處死，并采集血樣。使用臨床自動分析器(Abbott SpectrumCCx；AbbottLaboratories，Abbott Park，IL)測定游離脂肪酸與甘油三酯的血漿濃度。
測定12減少身體脂肪依據(jù)下述測定方案測定式(I)化合物減少身體脂肪的活性。將C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，重30-40g，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)在環(huán)境控制房間中以5只小鼠/籠子飼養(yǎng)，讓它們可隨意獲得食物(嚙齒動物食物小丸)和水。用測試化合物或載體(0.5％w/v甲基纖維素/蒸餾水，水或其它合適的載體)通過口服管飼法每天給藥1次或2次，給藥3周(0.01-20mg/kg，n＝15/組)。每天測定每只小鼠的體重，并通過稱重飼料槽中剩余的食物的量來測定每個籠子中的食物攝取量。在試驗結(jié)束時，最后一次給予化合物24小時后，將小鼠稱重，然后通過頸脫位法處死。將附睪髕后脂墊從每只小鼠上切下來并稱重。使用絕對體重和髕后脂墊重量測定每只小鼠的脂肪與體重的比例。髕后脂墊重量的減小是總的身體脂肪減少的指示。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物， 其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽，其中Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；R是氫、羥基、氧代基、鹵素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10或-SO2R9；R1是氫、-(C1-C6)烷基、鹵素、-(C1-C6)烷氧基或羥基；R2、R3、R4獨立地為氫或-(C1-C6)烷基；R5是具有1-4個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元雜環(huán)；R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羥基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；-(C3-C8)環(huán)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；芳基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；或雜環(huán)，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；R8是氫、-(C1-C4)烷基或鹵素；R9和R10獨立地為氫、-(C1-C6)烷基、烷基烷氧基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6)烷氧基、芳基或雜環(huán)；X是一個鍵或氧，且Y是一個鍵、-(C1-C6)烷基、-OCH2-、-CH2O-或氧；條件是(i)當(dāng)Ar是苯基時，R是-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；和(ii)當(dāng)Ar是苯基、-NR9SO2R10，且R6和R7都是氫時，R5不是咪唑基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是吡啶基；R、R1、R2、R3、R4和R8是氫；X是氧；Y是一個鍵；且R5是選自下列的5或6元雜環(huán)二氫噠嗪酮基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪酮基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物選自(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-芐氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-6-{4-[2-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氫噠嗪-3-酮；(R)-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；和(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是苯基；R是-NR9SO2R10；R1是氫、羥基或鹵素；R2、R3、R4和R8是氫；X是氧，Y是一個鍵；且R5是選自下列的5或6元雜環(huán)二氫噠嗪酮基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪酮基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物選自(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基)-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羥基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；和(R)-N-[2-氯-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；其立體異構(gòu)體和前藥，以及所述化合物、立體異構(gòu)體和前藥的可藥用鹽。
6.治療有此需要的哺乳動物中β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽，其中所述β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙選自肥胖癥、糖尿病、過敏性腸綜合征、炎性腸病、食管炎、十二指腸炎、局限性回腸炎、直腸炎、哮喘、腸蠕動失調(diào)、潰瘍、胃炎、高膽固醇血癥、心血管疾病、尿失禁、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂血癥和氣道炎性疾病。
7.增加可食用動物的瘦肉含量的方法，所述方法包括給所述可食用動物施用瘦肉增加量的權(quán)利要求1的化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽。
8.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
9.治療有此需要的哺乳動物中β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求8的組合物，其中所述β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙選自肥胖癥、糖尿病、過敏性腸綜合征、炎性腸病、食管炎、十二指腸炎、局限性回腸炎、直腸炎、哮喘、腸蠕動失調(diào)、潰瘍、胃炎、高膽固醇血癥、心血管疾病、尿失禁、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂血癥和氣道炎性疾病。
10.增加可食用動物的瘦肉含量的方法，所述方法包括給所述可食用動物施用瘦肉增加量的權(quán)利要求8的藥物組合物。
11.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物，其立體異構(gòu)體或前藥，或所述化合物、立體異構(gòu)體或前藥的可藥用鹽；抗肥胖劑；和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述抗肥胖劑選自apo-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、MCR-4激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、血清素能物質(zhì)、多巴胺激動劑、黑素細胞刺激激素受體類似物、大麻生物堿受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、leptin、leptin類似物、leptin受體激動劑、galanin拮抗劑、脂酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素物質(zhì)、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)素受體激動劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和纖毛狀神經(jīng)營養(yǎng)因子或AGRP。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述抗肥胖劑選自芬特明、麻黃堿、leptin、苯丙醇胺和假麻黃堿；所述單胺再攝取抑制劑是西布茶明；所述血清素能物質(zhì)是芬氟拉明或右旋芬氟拉明；所述多巴胺激動劑是溴隱亭，所述脂酶抑制劑是奧利司他；并且所述減食欲物質(zhì)是鈴蟾肽激動劑。
14.治療有此需要的哺乳動物中β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求11的組合物，其中所述β3腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙選自肥胖癥、糖尿病、過敏性腸綜合征、炎性腸病、食管炎、十二指腸炎、局限性回腸炎、直腸炎、哮喘、腸蠕動失調(diào)、潰瘍、胃炎、高膽固醇血癥、心血管疾病、尿失禁、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂血癥和氣道炎性疾病。
15.增加可食用動物的瘦肉含量的方法，所述方法包括給所述可食用動物施用瘦肉增加量的權(quán)利要求11的藥物組合物。
16.下式所示化合物 或其酸加成鹽，其中R5是選自下列的5或6元雜環(huán)異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基和三嗪基；R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羥基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；-(C3-C8)環(huán)烷基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；芳基，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；或雜環(huán)，所述基團任選被下列基團取代-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基、烷基烷氧基、羥基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或雜環(huán)；R8是氫、-(C1-C4)烷基或鹵素；且Y是一個鍵或-CH2-。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-芐氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-環(huán)戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-異丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-異丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基l-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(3-甲基-4-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基胺；2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2′-甲基-[2，4′]聯(lián)噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，3，5]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，2，3]噻唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；和2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；或它們的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)所示β
文檔編號C07D417/12GK1469876SQ01817626
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日
發(fā)明者R·F·戴, J·A·拉方丹, R F 戴, 拉方丹 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司