專利名稱：一種高純頭孢呋辛酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成第二代頭孢抗生素頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉的中間體的制備 方法，更具體地說是涉及一種高純頭孢呋辛酸的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酸是合成第二代頭孢抗生素頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉的中間體。頭孢呋 辛類抗生素具有廣譜抗菌作用，適用范圍廣，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳鼻喉科感 染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、淋病、包括敗血癥及腦膜等其他感 染，是第二代頭孢抗生素的領(lǐng)軍品種。頭孢呋辛酸是頭孢呋辛類抗生素不可替代的中間體。 制備頭孢呋辛酸的方法有兩種，一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料合成頭孢呋 辛酸，另一種是以3-去乙?；^孢烷酸(D-7-ACA)為起始原料制備頭孢呋辛酸；綜合國內(nèi) 發(fā)表的文獻(xiàn)，以7-ACA為起始原料合成頭孢呋辛酸的制備方法分二步進行第一步是先在干燥的二氯甲烷體系中將呋喃胺鹽做成酰氯，然后和溶解后的 7-ACA進行N-?；磻?yīng)，再用水解酶或堿性水溶液將3位的乙?；獾簦詈笥名}酸結(jié)晶 析出DCC ；第二步是DCC和氯磺酰異氰酸酯在四氫呋喃或乙腈、碳酸二甲酯等溶劑中進行親 核加成得到氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸，在水相中將產(chǎn)品結(jié)晶，得到的產(chǎn)品 純度為90. 96%。上述工藝第一步DCC合成過程中，產(chǎn)生副產(chǎn)物內(nèi)酯，經(jīng)液相色譜檢測含量在3. 2 3.8%,制備過程中這些內(nèi)酯一直存在到最終產(chǎn)品中。
權(quán)利要求
1.一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，該方法包括以下步驟(1)、采用7-氨基頭孢烷酸為起始原料，與呋喃乙酰氯在7位進行N-?；磻?yīng)，然后 在-20°C -60°C低溫下，用氫氧化鈉水溶液將3位乙?；夂蠼Y(jié)晶、過濾、干燥得到中間 體3-去甲酰氨基頭孢呋辛；O)、在四氫呋喃溶劑中加入上述⑴中的3-去甲酰氨基頭孢呋辛，降溫 至-30°C -80°C，滴加氯磺酰異氰酸酯進行親核加成反應(yīng)生成氯磺?；^孢呋辛酸，滴加 氯磺酰異氰酸酯的量是3-去甲酰氨基頭孢呋辛量的0. 1 1倍，再加入純化水水解制得頭 孢呋辛酸反應(yīng)液；(3)、將上述O)中的頭孢呋辛酸反應(yīng)液加入碳酸氫鈉溶液調(diào)PH = 5. 0 8反應(yīng)成鹽 后，加入二氯甲烷和乙酸乙酯，與反應(yīng)液中的四氫呋喃形成三元復(fù)合溶劑，其中四氫呋喃 二氯甲烷乙酸乙酯=2 5 2 4 1 3，分層，除去反應(yīng)液中的副反應(yīng)產(chǎn)物內(nèi)酯及 其他不皂化物雜質(zhì)，水相中加入濃度為16 31%鹽酸酸化，控制PH = 1. 0 4. 0，再加入 三元復(fù)合溶劑分層，其中四氫呋喃二氯甲烷乙酸乙酯=2 4 4 6 1 3，水溶 性雜質(zhì)溶在水相中除去水溶性雜質(zhì)，有機相經(jīng)過蒸餾后結(jié)晶、過濾、干燥制得高純頭孢呋辛 酸白色結(jié)晶型粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，其特征在于該制備方法 制得的高純頭孢呋辛酸的結(jié)構(gòu)式和分子式如下結(jié)構(gòu)式H分子式 Ci6HwN4O8S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，其特征在于該制備方法 的合成路線是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，其特征在于步驟(3)所 述三元復(fù)合萃取劑中四氫呋喃所占比例為20 50% ；步驟C3)所述三元復(fù)合萃取劑中乙 酸乙酯所占比例為10 30% ；步驟C3)所述三元復(fù)合萃取劑中二氯甲烷所占比例為20 60%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，其特征在于步驟(3)所 述碳酸氫鈉的用量為3-去甲酰氨基頭孢呋辛重量的0. 5 1. 5倍，在反應(yīng)過程中控制溶液 PH在5.0 8之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純頭孢呋辛酸的制備方法，其特征在于步驟(3)所 述16 31%鹽酸用量為3-去甲酰氨基頭孢呋辛重量0. 2 1. O倍，在酸化過程中控制溶 液PH在1. O 4. O之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于合成二代頭孢抗生素頭孢呋辛鈉、頭孢呋辛酯的中間體——高純頭孢呋辛酸的制備方法。它是以7－氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，與呋喃乙酰氯在7位進行N-?；磻?yīng)，然后在低溫下，用氫氧化鈉水溶液將3位乙?；夂蠼Y(jié)晶、過濾、干燥得到中間體3-去甲酰氨基頭孢呋辛(DCC)，定量加入到四氫呋喃溶劑中，滴加氯磺酰異氰酸酯進行親核加成反應(yīng)生成氯磺酰化頭孢呋辛酸，再加入純化水水解制得頭孢呋辛酸反應(yīng)液。加入碳酸氫鈉成鹽后，用二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃三元復(fù)合萃取劑，除去反應(yīng)液中的副反應(yīng)產(chǎn)物內(nèi)酯及其他不皂化物雜質(zhì)，分層后，水相加鹽酸酸化，再加三元復(fù)合萃取劑萃取分出頭孢呋辛酸，除去水溶性雜質(zhì)，有機相經(jīng)過蒸餾后結(jié)晶、過濾、干燥制得純度≥99％高純頭孢呋辛酸。
文檔編號C07D501/34GK102134252SQ201010101490
公開日2011年7月27日 申請日期2010年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者劉長寶, 李世龍, 李亞杰, 王宏禹, 王春艷, 薛亮, 高航 申請人:四平市精細(xì)化學(xué)品有限公司