專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基茚滿(mǎn)衍生物作為5－羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于治療情感性疾病，如抑郁和焦慮癥的新的氨基茚滿(mǎn)(indane)衍生物。
背景技術(shù)：
在如下的化合物的臨床研究中探究5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制對(duì)抑郁的聯(lián)合效果例如氟西汀(Wong DTDuloxetine(LY-248686)一種5-羥色胺與去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑和抗抑郁藥候選物Expert Opinion on InvestigationalDrugs(1998)7 10 1691-1699)和文拉法辛(Khan-A；Fabre-LF；Rudolph-R文拉法辛在抑郁門(mén)診病人PsychopharmacologyBulletin(1991)27，141-144)中。
本發(fā)明提供具有5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制的聯(lián)合效果，用于治療情感性疾病，如抑郁、焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥(ang oraphobia)的新的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有式I的化合物或其酸加成鹽
其中X為-O-、-S-或-CR4R5-；Y為-CR6R7-、CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基團(tuán)-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和U為-O-、-S-或CR10R11；或者X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y和U一起形成基團(tuán)CR6＝CR7、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、C2-6鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元飽和環(huán)；R13、R14、R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R為氫、鹵素、C1-6-烷基或氰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和C1-4-烷基。
本發(fā)明還提供包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感性疾病如抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供一種用于治療活動(dòng)物體，包括人的上述情感性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，X和U選自-O-和-S-，而Y為-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特定的實(shí)施方案，X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物為反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基胺，順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺，反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺，順式-對(duì)映異構(gòu)體-1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，順式-對(duì)映異構(gòu)體-2-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，或它們的酸加成鹽。
這里所用的鹵素意指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)C1-6烷基指包含1-6個(gè)碳原子(包括端值碳原子)的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類(lèi)似地，C2-6鏈烯基和C2-6炔基分別指具有2-6個(gè)碳原子(包括端值碳原子)，分別包括一個(gè)雙鍵和叁鍵的基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烷基指具有3-8個(gè)C原子的一環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
R1和R2可以與它們結(jié)合的氮原子一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，如氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)酸加成鹽的實(shí)例是與馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天門(mén)冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯甲酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴代茶堿形成的鹽。根據(jù)本發(fā)明的無(wú)機(jī)酸加成鹽的實(shí)例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選是與無(wú)毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑化和與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化形式存在。所考慮的溶劑化形式對(duì)于本發(fā)明的目的與非溶劑化形式等同。
本發(fā)明的某些化合物包含手性中心，且這些化合物以異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以由已知方法，例如通過(guò)用光學(xué)活性酸分離其非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用堿處理釋放光學(xué)活性胺化合物而拆分成光學(xué)對(duì)映體。因此本發(fā)明的外消旋化合物可以通過(guò)例如分步結(jié)晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽而拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。另一種用于將消旋體拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法基于在光學(xué)活性基質(zhì)上進(jìn)行色譜處理。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或酶拆分而被拆分。
可以使用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法。這些方法包括J.Jaques，A.Collet and S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)以下方法制備1)用式II的烷基化試劑將式III的胺烷基化
其中R、R1、R2、R13-16、X、Y和U如前面定義，而L為離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2)用式III的胺將式IV的茚滿(mǎn)酮還原烷基化； 其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定義；3)用式III的胺打開(kāi)式V的環(huán)氧化物
其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定義。
根據(jù)方法1)的烷基化適于在有機(jī)溶劑如具有適宜沸點(diǎn)的醇或酮中，優(yōu)選在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(碳酸鉀、二異丙基乙基胺或三乙基胺)存在下，在回流溫度下完成?？蛇x擇地，烷基化可以在不同于沸點(diǎn)的固定溫度下，在上述一種溶劑或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選在堿如上述的堿存在下完成。式II的烷基化衍生物已在文獻(xiàn)中描述(例如Bges，K.P.J Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.等人，J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J.Org Chem.55，1990，4822-4827及其中引述的參考資料)，且式III的胺是可商購(gòu)得到的。
根據(jù)方法2)的還原烷基化由標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法完成。所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)還原氨基化條件下，例如使用氰基硼氫化鈉一步完成，或者二步完成，例如通過(guò)將式III的胺與式IV的試劑縮合，然后用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉將所得的亞胺還原。式IV的酮可以如文獻(xiàn)所述制備(例如Bges，K.P.J.Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.etal.J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J Org.Chem.55，1990，4822-4827及其引述的參考資料)。
根據(jù)方法3的環(huán)氧化物打開(kāi)適于在有機(jī)溶劑如適宜沸騰的醇或酮中，使用過(guò)量的式III的胺，在回流溫度下完成。
式IV的環(huán)氧化物可以通過(guò)在文獻(xiàn)中所述的方法(例如Ghosh，A.K.等人，Synthesis 5；1997；541-544；Palmer，M.J.等人；J；Chem.Soc.Perlan Trans.1，2002，416-427)制備。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)本技術(shù)中常規(guī)方法制備。例如片劑可以通過(guò)將活性成分與常規(guī)助劑和/或稀釋劑混合，然后在常規(guī)壓片機(jī)中壓縮混合物而制備。助劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等?？梢允褂猛ǔＳ糜谶@些目的的任何其它助劑或添加劑，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相配伍。
注射溶液可以通過(guò)以下方法制備將活性成分和可能的添加劑溶于部分注射溶劑中，優(yōu)選無(wú)菌水中，將溶液調(diào)節(jié)至目標(biāo)容積，將溶液滅菌，并填充在適宜的安瓿或小瓶中?？梢约尤肴魏伪炯夹g(shù)中常規(guī)使用的適宜的添加劑，例如等滲試劑(tonicity)、防腐劑、抗氧劑等。
本發(fā)明的藥物組合物或根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥物組合物可以通過(guò)任何適宜的途徑給藥，例如作為片劑、膠囊、粉劑、糖漿等給藥；或者以注射溶液形式進(jìn)行腸胃外給藥。關(guān)于這種組合物的制備，可以使用本技術(shù)中已知的方法，并可以使用任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它本技術(shù)中常用的添加劑。
本發(fā)明的化合物適于以含有數(shù)量為大約0.01-100mg的該化合物的單位劑型給藥?？?cè)談┝糠秶话銥榇蠹s0.05-500mg，最優(yōu)選為大約0.1-50mg本發(fā)明活性化合物。
實(shí)驗(yàn)使用以下方法表征以下例舉的本發(fā)明的化合物熔點(diǎn)用Büchi B-540儀器測(cè)定且不進(jìn)行校正。質(zhì)譜用來(lái)自VGBiotech，F(xiàn)isons Instruments的Quattro MS-MS系統(tǒng)獲得。分析LC-MS數(shù)據(jù)用配備Ion Spray source和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE Sciex API 150EX儀器獲得。LC條件(50×4.6mm YMC ODS-A，粒徑為5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)在7分鐘內(nèi)以2mL/分進(jìn)行線(xiàn)性梯度洗脫。純度通過(guò)計(jì)算UV痕跡(254nm)的積分而測(cè)定。保留時(shí)間Rt以分為單位表示。制備LC-MS-分離在相同的儀器上進(jìn)行。LC條件(50×20mm YMC ODS-A，粒徑為5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)在7分鐘內(nèi)以22.7mL/分進(jìn)行線(xiàn)性梯度洗脫。級(jí)分的收集用分流MS檢測(cè)完成。
1H NMR光譜在250.13MHz下用Bruker AC 250或在500.13MHz下用Bruker DRX 500記錄。氘代氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)作為溶劑。TMS用作內(nèi)部參考標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)位移表示為ppm值。以下縮寫(xiě)用于多種NMR信號(hào)s＝單峰，d＝雙重峰，t-三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二個(gè)雙重峰，dt＝二個(gè)三重峰，dq＝二個(gè)四重峰，tt＝三個(gè)三重峰，m＝多重峰，b＝寬峰。對(duì)于酸性質(zhì)子的NMR信號(hào)在一定程度上被忽略。結(jié)晶化合物的水含量通過(guò)Karl Fischer滴定來(lái)測(cè)定。對(duì)于柱色譜法，使用Kieselgel 60型硅膠，40-60目ASTM。對(duì)于離子交換色譜法，使用以下物質(zhì)購(gòu)自Varian Mega Bond Elut的SCX-柱(1g)，Chrompackcat.號(hào)220776。使用前，用在甲醇(3mL)中的10％的乙酸溶液預(yù)調(diào)節(jié)SCX-柱。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例中間體的制備A.烷基化試劑3-氨基-1-(苯并1，3]間二氧雜戊烯-5-基)-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯在攪拌并在冰浴中冷卻的條件下，將在二甲基甲酰胺(25mL)中的2-氯芐腈(12.3g)和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙腈(10g)的混合物以一定的速率加到溶于二甲基甲酰胺(50mL)的叔丁醇鉀(20.1g)中，以使溫度不超過(guò)25℃。攪拌0.5小時(shí)后，在10分鐘內(nèi)加入氯乙酸甲酯(11.1g)。室溫下攪拌24小時(shí)后，將混合物傾入0.1MHCl(200mL)、庚烷(30mL)和甲苯(15mL)的混合物中。攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并用水(2×50mL)、甲苯(2×10mL)和庚烷(2×25mL)洗滌得到79％3-氨基-1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯。
3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-酮將3-氨基-1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯(10g)和乙酸(30mL)的混合物加熱至100℃；在30分鐘內(nèi)攪拌加入60％硫酸水溶液(20mL)。將混合物在110℃下加熱6小時(shí)，冷卻至室溫，用甲苯(50+10mL)萃取，用水(3×100mL)洗滌，用0.1M氫氧化鈉水溶液(100+20mL)萃取，用濃鹽酸酸化，用甲苯(25+10mL)萃取，并用活性碳過(guò)濾。除去甲苯得到80％1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-氧代-茚滿(mǎn)-1-甲酸。然后通過(guò)在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中于100℃下加熱1小時(shí)而將酸脫羧。冷卻后，將溶液傾入水(40mL)并進(jìn)行有效攪拌。過(guò)濾，用水洗滌(5×20mL)，溶于乙酸乙酯(40mL)，用活性碳過(guò)濾并除去乙酸乙酯得到80％3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-酮。
順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-醇在攪拌和10-15℃下將硼氫化鈉(1.5g)分批加到3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-酮(10g)在乙醇(75mL)和二甲氧基乙烷(75mL)的混合物中的溶液中。將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。用水和二乙醚處理所得的油，分離有機(jī)相，并用水和0.1N HCl洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)得到順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-醇，為一種褐色油(10g)。
5-(3-氯-茚滿(mǎn)-1-基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯在攪拌和于15℃下冷卻的條件下將亞硫酰氯(7mL)加到在二氯甲烷(300mL)中的順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-醇(10g)的溶液中。將混合物于室溫下攪拌40分鐘。用水將混合物洗滌二次，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到定量產(chǎn)率的5-(3-氯代茚滿(mǎn)-1-基)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，為一種油，將其不經(jīng)純化而用于下一步驟。
本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例1反式-(3-苯并[1，3J間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(1)和順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(2)將5-(3-氯代茚滿(mǎn)-1-基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(11g)和70mL在乙醇中的33％二甲基胺中的混合物于100℃下在鋼制高壓滅菌器中保持16小時(shí)。將混合物冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚，并用水和2N NaOH洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物，使用以下梯度洗脫劑1)乙酸乙酯/庚烷(80∶20)和2)乙酸乙酯/乙醇/三乙基胺(90∶10∶4)，得到粗產(chǎn)物，為澄清的油。
反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(1)慢洗脫化合物為反式異構(gòu)體(3g)。
1H NMR(CDCl3)1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.40(m，2H)；5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，為一種白色結(jié)晶化合物。
順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(2)快速洗脫化合物為順式異構(gòu)體(1g)。
1H NMR(CDCl3)1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.10(m，1H)；4.45(m，1H)，5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，為一種白色結(jié)晶化合物。
類(lèi)似地制備以下化合物3-14，HPLC保留時(shí)間和純度如表1所述反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二乙基胺(3)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二乙基胺(4)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)乙基胺(5)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)乙基胺(6)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)甲基胺(7)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)甲基胺(8)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基-胺(13)
順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基胺(14)順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺(15)反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺(16)順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺(17)反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺(18)順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺(19)反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺(20)順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺(21)反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺(22)化合物保留時(shí)間純度％(UV) 純度％(分) (ELSD)1 1.8885.1899.122 1.9 93.9299.263 1.8399.2599.724 1.8795.8599.695 1.58100 95.806 1.7386.9199.747 1.7994.3699.598 1.8695.3499.70131.8378.3 98.1141.8981.8 93.3151.7378.1 99.8161.6884.7 92.7172.1092.5 99.8182.1092.8 99.9192.0875.1 97.7201.8996.4 99.7212.0881.8 96.3222.0086.8 97.1231.8382.4 99.1241.8777.3 98.5表1
實(shí)施例2(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(9)和(-)-反式-(3-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(10)通過(guò)手性HPLC拆分化合物1，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制備處理)的Gilson SF3超臨界流體色譜系統(tǒng)。柱的粒徑為10μm。將在甲醇(1mL)中的化合物1，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制備柱。用二氧化碳-改性劑(75∶25)洗脫柱。改性劑為含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速為18.9mL/分。通過(guò)UV檢測(cè)(210hM)啟動(dòng)級(jí)分收集。匯集合有分離產(chǎn)物的級(jí)分，并真空蒸發(fā)得到對(duì)映異構(gòu)體9和10。
(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(9)α＝+14.0(濃度＝1％，在甲醇中)(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(10)α＝-14.7(濃度＝1％，在甲醇中)實(shí)施例3(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(11)和(-)順式-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(12)通過(guò)手性HPLC拆分化合物2，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制備處理)的Gilson SF3超臨界流體色譜系統(tǒng)。柱的粒徑為10μm。將在甲醇(1mL)中的化合物2，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制備柱。用二氧化碳-改性劑(75∶25)洗脫柱。改性劑為含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速為18.9mL/分。通過(guò)UV檢測(cè)(210nM)啟動(dòng)級(jí)分收集。匯集合有分離產(chǎn)物的級(jí)分，并真空蒸發(fā)得到對(duì)映異構(gòu)體11和12。
(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(11)α＝+3.3(濃度＝1％，在甲醇中)12.(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)二甲基胺(12)α＝-4.4(濃度＝1％，在甲醇中)類(lèi)似地制備以下化合物(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基-胺(23)(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺(24)藥理學(xué)試驗(yàn)在公認(rèn)和可靠的試驗(yàn)中測(cè)試本發(fā)明的化合物。
試驗(yàn)如下測(cè)定大鼠皮層突觸體對(duì)[3H]去甲腎上腺素的攝取用玻璃/特氟隆均化器在補(bǔ)充1mM煙肼酰胺的0.32M蔗糖中均化來(lái)自雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鮮皮層。將勻漿在600×g和4℃下離心10分鐘。棄去球形顆粒，并將上清液在20.000xg下離心55分鐘。在此分析緩沖液(6mg原始組織/mL＝4mg/孔)中將最終的球形顆粒均化(20秒)。將試驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-去甲腎上腺素加到深96孔平板，并簡(jiǎn)短地振蕩。分析緩沖液的組成123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mMNa2HPO4，2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分鐘，并調(diào)節(jié)pH7.4。通過(guò)將組織加到1ml的最終分析體積中而開(kāi)始培養(yǎng)。用放射配體在37℃下培養(yǎng)15分鐘后，直接在Unifilter GF/C玻璃纖維過(guò)濾器(在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡1小時(shí))上，在真空下過(guò)濾樣品，立即用3×1mL分析緩沖液洗滌。使用他舒普侖(10μM最終濃度)測(cè)定非特異性攝取。納入氟西汀作為所有實(shí)驗(yàn)和劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的對(duì)照。
測(cè)定大鼠皮層突觸體對(duì)[3H]-5-HT的攝取用玻璃/特氟隆均化器在補(bǔ)充1mM丙酰芐胺異煙肼的0.32M蔗糖中均化來(lái)自雄性Wistar大鼠(125-225g)的全腦，除了小腦。將勻漿在600×g和4℃下離心10分鐘。棄去球形顆粒，并將上清液在20.000xg下離心55分鐘。在此分析緩沖液(0.5mg原始組織/孔)中將最終的球形顆粒均化(20秒)。將試驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT加到96孔平板，并簡(jiǎn)短地振蕩。分析緩沖液的組成123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4，2.97mMNaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分鐘，并調(diào)節(jié)pH7.4。通過(guò)將組織加到0.2ml的最終分析體積中而開(kāi)始培養(yǎng)。用放射配體在37℃下培養(yǎng)15分鐘后，直接在Unifilter GF/C玻璃纖維過(guò)濾器(在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡1小時(shí))上，在真空下過(guò)濾樣品，立即用3×0.2mL分析緩沖液洗滌。使用西酞普蘭(10μM最終濃度)測(cè)定非特異性攝取。納入西酞普蘭作為所有實(shí)驗(yàn)和劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的對(duì)照。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的化合物表現(xiàn)為所有化合物抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺攝取的IC50低于200nM。
權(quán)利要求
1.具有式I的氨基茚滿(mǎn)化合物或其酸加成鹽 其中X為-O-、-S-或-CR4R5-；Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基團(tuán)-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和U為-O-、-S-或CR10R11；或者X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y和U一起形成基團(tuán)CR6＝CR7-、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；R13、R14、R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R為氫、C1-6-烷基或氰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和C1-4-烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和U選自-O-和-S-，而Y為-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-乙基-甲基胺，順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺，反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿(mǎn)-1-基)-胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-二甲基胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿(mǎn)-1-基]-甲基胺，順式-對(duì)映異構(gòu)體-1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，順式-對(duì)映異構(gòu)體-2-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿(mǎn)-1-基)-甲基胺，或它們的酸加成鹽。
5.一種藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感性疾病如抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的藥物的應(yīng)用。
7.一種用于治療活動(dòng)物體，包括人的情感性疾病，包括抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式I的氨基茚滿(mǎn)衍生物或其酸加成鹽，其中X、Y、U、R
文檔編號(hào)C07D335/04GK1606552SQ02825688
公開(kāi)日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者K·P·博格索, A·皮施爾, J·克勒, P·布雷內(nèi)達(dá)爾 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司