專利名稱：作為雌激素制劑的取代的2－苯基苯并呋喃的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作雌激素制劑的取代的2-苯基苯并呋喃、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物，并涉及使用該化合物的治療或避孕方法。
背景技術(shù)：
雌激素在哺乳動物組織的多效性已有文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)雌激素可以影響許多器官系統(tǒng)[Mendelsohn和Karas，New England Journal ofMedicine 3401801-1811(1999)，Epperson等，Psychosomatic Medicine 61676-697(1999)，Crandall，Journal of Womens Health & Gender BasedMedicine 81155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia & GeriatricCognitive Disorders 111-10(2000)，Hurn和Macrae，Journal of CerebralBlood Flow & Metabolism 20631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34195-210(2000)，F(xiàn)inking等，Zeitschrift fur Kardiologie 89442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate MedicalJournal 77292-304(2001)]。雌激素對組織發(fā)揮作用的方式有數(shù)種，其中最具特征的是其與雌激素受體相互作用，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的改變。雌激素受體是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族。該家族的其他成員包括孕酮、雄激素、糖皮質(zhì)激素以及鹽皮質(zhì)激素受體。與配體結(jié)合后，這些受體二聚化并激活基因轉(zhuǎn)錄，激活基因轉(zhuǎn)錄的方式有直接結(jié)合于DNA上的特異序列(應(yīng)答元件)或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用(如AP1)，后者直接與DNA上的特異序列相結(jié)合[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等，Journal of Biological Chemistry27636869-36872(2001)，McDonnell，Principles Of Molecular Regulation.p351-361(2000)]。一類“共調(diào)節(jié)蛋白”也可以與配體-結(jié)合受體相互作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性[McKenna等，Endocrine Reviews 20321-344(1999)]。已表明，雌激素受體能以配體依賴和非依賴的方式[Quaedackers等，Endocrinology 1421156-1166(2001)，Bhat等，Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology 67233-240(1998)，Pelzer，等，Biochemical & Biophysical Research Communications 2861153-7(2001)]抑制NFκB-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。
雌激素受體也可以通過磷酸化激活。這種磷酸化通過生長因子如EGF的介導(dǎo)，在配體缺失的情況下，引起基因轉(zhuǎn)錄的改變[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等，Journal ofBiological Chemistry 27636869-36872(2001)]。
雌激素影響細(xì)胞的另一種不太特異的方式是通過所謂的膜受體。此種受體的存在是有爭議的，但已報(bào)道雌激素能從細(xì)胞激發(fā)非?？焖俚姆腔蚪M應(yīng)答。轉(zhuǎn)導(dǎo)這些效應(yīng)的分子本質(zhì)還不清楚，但有證據(jù)表明其至少與雌激素受體的核形式相關(guān)[Levin，Journal of Applied Physiology911860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism 10374-377(1999)]。
到目前為止已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體。第一種雌激素受體在15年前被克隆，稱為ERα[Green等，Nature 320134-9(1986)]。第二種受體發(fā)現(xiàn)較晚，稱為ERβ[Kuiper等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 935925-5930(1996)]。針對ERβ的前期工作主要集中在定義其對各種配體的親合性，發(fā)現(xiàn)它與ERα有所不同。已繪出ERβ的嚙齒類動物組織分布圖，與ERα不太一致。一些組織如小鼠和大鼠的子宮ERα的表達(dá)占優(yōu)勢，而小鼠和大鼠的肺組織則ERβ的表達(dá)占優(yōu)勢[Couse等，Endocrinology 1384613-4621(1997)，Kuiper等，Endocrinology 138863-870(1997)]。即使在同一器官，ERα和ERβ的表達(dá)也會區(qū)室化。例如，在小鼠的卵巢，ERβ在顆粒細(xì)胞高表達(dá)，而ERα則局限于膜和間充質(zhì)細(xì)胞[Sar和Welsch，Endocrinology 140963-971(1999)，F(xiàn)itzpatrick等，Endocrinology 1402581-2591(1999)]。然而，有證據(jù)表明受體可以共表達(dá)，ERα和ERβ可以形成異源二聚體[Cowley等，Journal of Biological Chemistry 27219858-19862(1997)]。
已描述有大量的化合物可以模擬或阻斷17β-雌二醇。具有與效力最強(qiáng)的內(nèi)源雌激素17β-雌二醇大概相同的生物學(xué)效應(yīng)的化合物被稱為“雌激素受體激動劑”。當(dāng)與17β-雌二醇組合時(shí)，會阻斷其效應(yīng)的化合物稱為“雌激素受體拮抗劑”。實(shí)際上，在雌激素受體激動劑與拮抗劑活性之間存在連續(xù)區(qū)，一些化合物在一些組織作為雌激素受體激動劑，在另一些組織作為雌激素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)，在治療上非常有用(如EVISTA)[McDonnell，Journal of the Society for GynecologicInvestigation 7S10-S15(2000)，Goldstein等，Human Reproduction Update6212-224(2000)]。為什么同樣的化合物具有細(xì)胞特異的效果，原因還不清楚，但可能是由于受體構(gòu)象和/或共調(diào)節(jié)蛋白環(huán)境的不同。
知曉雌激素受體與配體結(jié)合時(shí)采取不同的構(gòu)象已有一段時(shí)間，但最近才揭示這種改變的結(jié)果和微妙差異。通過與各種配體共結(jié)晶，將ERα和ERβ的三維結(jié)構(gòu)溶解，明確表明在雄激素受體拮抗劑(空間上抑制受體-共調(diào)節(jié)蛋白的相互作用所需要的蛋白序列)存在下的螺旋12的重新定位[Pike等，Embo 184608-4618(1999)，Shiau，等，Cell 95927-937(1998)]。而且，已用噬菌體展示技術(shù)來識別不同配體存在下，與雌激素受體相互作用的多肽[Paige等，Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America 963999-4004(1999)]。例如，已識別出一種多肽可以區(qū)別ERα與全雌激素受體激動劑17β-雌二醇和二乙基己烯雌酚的結(jié)合。另一種肽可以區(qū)別氯芷酚與ERα和ERβ的結(jié)合。這些數(shù)據(jù)表明每種配體將受體置于獨(dú)特的無法預(yù)測的構(gòu)象，可能具有不同的生物活性。
如上所述，雌激素影響多種生物過程。而且，在提及性別差異時(shí)(如疾病的發(fā)病率、對壓力的反應(yīng)等)，其解釋很可能涉及性別之間的雌激素水平差異。
發(fā)明描述本發(fā)明提供式I的雌激素化合物，其結(jié)構(gòu)為 式中
A是C1-6烷基、鹵素、C1-6三氟烷基、C1-6羥烷基、-CO2H、-NH2、或-OP；A′是-OP、-CO2P、鹵素、或羥烷基；P是氫、C1-6烷基、或苯基；Z是氫、C1-6烷基、鹵素、-NO2、-CN、C1-6三氟烷基、-COP、-CO2P、或-C(P)＝N-OP；R和R′各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-7烯基、鹵素、-OP、-SP、-SOP、-SO2P、-SCN、C1-6三氟烷基、-CF2CF3、C1-6三氟烷氧基、-NO2、-NH2、-NHOP、-C1-6羥烷基、每個(gè)烷基1～6個(gè)碳原子的烷氧烷基、-烷基-SP、-烷基-SOP、-烷基-SO2P、-CN、-烷基-CN、-烯基-CN、-烷基-SCN、-CHFCN、-CF2CN、-烯基-NO2、C1-6鹵烷基、C2-7二鹵烯基、-COP、-COCF3、-CO2P、-CONR1R2、-烷基-CONR1R2、-烯基-CONR1R2、-烷基-COP、-烯基-COP、-烯基-CO2P、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、或四唑基；X和Y各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、鹵素、-NO2、-CN、C1-6三氟烷基、-OP、C1-6羥烷基、-CO2H、或者任選地有羥基、芐氧基、C1-6烷氧基、或-OCH2CH2NR1R2一取代或二取代的苯基；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；或者R1和R2連環(huán)在一起成為-(CH2)p-；p＝2～6；或其醫(yī)藥上可接受鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性片段時(shí)，醫(yī)藥上可接受鹽可以從有機(jī)酸或無機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸、和類似已知可接受酸生成。當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性片段時(shí)，鹽也可以從有機(jī)堿和無機(jī)堿生成，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鋰鹽、或鉀鹽)、堿土金屬鹽、銨鹽、含有1～6個(gè)碳原子的烷銨鹽、每個(gè)烷基中含有1～6個(gè)碳原子的二烷銨鹽、和每個(gè)烷基中含有1～6個(gè)碳原子的三烷銨鹽。
烷基、烯基、和炔基這些術(shù)語即包括支鏈片段也包括直鏈片段。烷基、烯基、和炔基這些術(shù)語既包括無取代片段也包括有取代片段。無取代實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-甲基乙烯基等。當(dāng)烷基或烯基片段是有取代的時(shí)，它們典型地可以是一取代、二取代、三取代或全取代的。對于有取代的烷基、烯基、或炔基片段來說，鹵素是較好的取代基。鹵素取代基的實(shí)例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。有取代氰烷基的實(shí)例是-CHFCN。鹵素這一術(shù)語包括溴、氯、氟、和碘。
按照本發(fā)明使用的、關(guān)于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)的“提供”這一術(shù)語，系指要么直接給藥這樣一種化合物或物質(zhì)，要么給藥一種能在體內(nèi)形成有效量的該化合物或物質(zhì)的藥物前體、衍生物、或類似物。
本發(fā)明化合物中較好的是式I化合物有如下結(jié)構(gòu) 式中P和P′各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-7?；珂溚轷；?；X是氫或鹵素；R是氫、C1-6烷基、鹵素、-CN、或-CHO；R′是C1-6烷氧基、或烷基片段中有1～6個(gè)碳原子的氰烷基；或其醫(yī)藥上可接受鹽。
X的實(shí)例是H和F。R的實(shí)例是H、CN、鹵素例如Cl或Br、和CHO。R′可以是，例如，-OCH3或C1-3氰烷基如-CH2CN。P′和P的實(shí)例獨(dú)立地是H和甲基。
更好的是X是氟；還更好的是X是氟、R是-CN、且R′是-OCH3。也更好的是X是氫或F、R是氫或F、且R′是-CH2CN。
也提供的是本發(fā)明化合物的制備方法，包含下列之一a)使式(II)化合物與一種堿金屬氰化物反應(yīng)

式中X、R、P和P′同本文中定義，且alk是直鏈或支鏈C1-6亞烷基例如-CH2-，給出一種式中R′是烷基片段中有1～6個(gè)碳原子的氰烷基的式(I)化合物；或b)用一種堿金屬C1-6醇鹽將式(III)化合物醚化 式中X、R、P和P′同本文中定義，給出一種式中R′是C1-6烷氧基的式(I)化合物；或c)使一種本文中所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成一種不同的式(I)化合物，例如，使一種式中P和/或P′是烷基的式(I)化合物脫烷基化，給出一種式中P和/或P′是氫的對應(yīng)式(I)化合物，或使一種式中P和/或P′是?；氖?I)化合物水解，給出一種式中P和/或P′是氫的對應(yīng)式(I)化合物，或使一種式中R′是-CH2CN的式(I)化合物烷基化，給出一種式中R′是-CH(CH3)CN或-C(CH3)2CN的對應(yīng)化合物，或使一種式中R是氫的式(I)化合物鹵化，例如用NCS鹵化，給出一種式中R是鹵素的式(I)化合物；或d)使一種式IB化合物還原
式中X、R、P和P′同本文中定義，給出一種式中R′是-(CH2)2CN的式(I)化合物；或e)使一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其醫(yī)藥上可接受鹽，或反之亦然。
在本文中所述的任何一種反應(yīng)中，反應(yīng)性取代基基團(tuán)或部位可以在反應(yīng)前受到保護(hù)并在其后脫除保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明化合物制備中所使用的試劑要么可以是市售品，要么可以用文獻(xiàn)上記載的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。
本發(fā)明化合物可以方便地按照以下合成方案制備。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13 可以很容易的用標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)來檢測待測化合物的活性概況。以下簡述一些代表性的實(shí)驗(yàn)方法，也包括本發(fā)明代表化合物的數(shù)據(jù)?？梢杂酶鞣N分析方法(除外放射配體結(jié)合分析)檢測化合物的雌激素受體激動劑以及拮抗劑活性。通常，雌激素受體激動劑活性通過與參照雌激素(例如17β-雌二醇、17α-乙炔，17β雌二醇、雌酮、二乙基己烯雌酚等)對比來檢測。雌激素受體拮抗劑活性檢測的方式通常是，將待測化合物與參照雌激素一起處理的結(jié)果與參照雌激素單獨(dú)處理的結(jié)果相對比。SERMs的標(biāo)準(zhǔn)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)方法在US Patent 4,418,068以及5,998,402中有提供，此處引用作為參考。
ERα和ERβ的結(jié)合親合力評價(jià)用常規(guī)的放射配體結(jié)合分析方法，對本發(fā)明的代表性實(shí)例與17β-雌二醇競爭ERα和ERβ的能力進(jìn)行評價(jià)。該實(shí)驗(yàn)可以來檢測對ERα和ERβ受體的相對結(jié)合親和力。所用方法簡述如下。
用于結(jié)合選擇性特征分析的受體提取物的制備。以全長cDNA為模板，用含有適當(dāng)限制性位點(diǎn)的引物進(jìn)行PCR，得到配體結(jié)合域(此處為方便將其定義為DNA結(jié)合域下游的所有序列)，其中的引物使所擴(kuò)增片段適于亞克隆，同時(shí)保持正確的表達(dá)讀碼框。這些模板包含人ERα的M250-V595[Green等，Nature 320134-9(1986)]以及人ERβ的M214-V530[Ogawa等，Biochemical&Biophysical Research Communicat ions243122-6(1998)]。將人ERβ克隆入pET15b，產(chǎn)生帶有C-末端標(biāo)簽的Nco1-BamH1片段。人ERα的克隆方法與ERβ相同，只是在其N-末端加了His標(biāo)簽。所有構(gòu)建體的序列均通過雙鏈的完整測序進(jìn)行驗(yàn)證。
BL21(DE3)細(xì)胞用于表達(dá)人蛋白。通常，將10ml的過夜培養(yǎng)物接種于1L含100μg/mL氨芐青霉素的LB培養(yǎng)基中。37℃培養(yǎng)過夜后，加入終濃度為1mM的IPTG，繼續(xù)在25℃培養(yǎng)2小時(shí)。然后，通過離心收集細(xì)胞(1500×g)，沉淀用100mL 50mM Tris-CI(pH7.4)，150mMNaCI洗滌并重懸。細(xì)胞通過French壓力12000psi兩次而裂解。裂解物通過在4℃12,000×g離心30min而變澄清，然后貯存于-70℃。
提取物的特異[3H]-雌二醇結(jié)合評價(jià)。添加有1mM EDTA的Dulbecco’s磷酸緩沖鹽(Gibco，1×終濃度)作為分析緩沖液。為優(yōu)化分析中使用的受體量，將3H-17β雌二醇(New England Nuclear；終濃度＝2nM)±0.6μM二乙基己烯雌酚和100μL各種稀釋度的E.Coli裂解物加入高結(jié)合遮蓋微量滴定板(EG & G Wallac)。最終的分析體積是120μL并且DMSO的濃度≤1％。室溫孵育5-18小時(shí)后，吸出未結(jié)合的物質(zhì)，然后用大約300μL的分析緩沖液洗板3次。洗滌后，加入135μL的閃爍雞尾酒((Optiphase Supermix，EG & G Wallac)，將板封閉，振動至少5分鐘，使閃爍液與殘留的洗液混合。最后，用液體閃爍計(jì)數(shù)儀分析結(jié)合的放射活性(EG & GWallac Microbeta Plus)。
在確定能提供最大特異結(jié)合的每一受體制備物的稀釋度后，通過用受體制備物的各種稀釋液評價(jià)未標(biāo)記的17β-雌二醇的IC50，進(jìn)一步優(yōu)化分析。每種受體制備物的最終的工作稀釋度選定為其對未標(biāo)記的17β-雌二醇的IC50是2-4nM。
配體結(jié)合競爭實(shí)驗(yàn)。待測化合物先溶解于DMSO，結(jié)合分析中DMSO的終濃度≤1％。每種待測化合物的8個(gè)稀釋度作為3H-17β雌二醇的未標(biāo)記的競爭劑。通常，同時(shí)檢測對人ERα和ERβ的一組化合物稀釋度。結(jié)果通過DPM對待測化合物濃度的圖來表示。為了對劑量應(yīng)答曲線進(jìn)行擬合，將4個(gè)參數(shù)的邏輯模型對轉(zhuǎn)化的加權(quán)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，IC50定義為使最大的3H-雌二醇結(jié)合降低50％的化合物濃度。
本發(fā)明代表性實(shí)例對ERα和ERβ的結(jié)合親合力(通過IC50檢測)如表(1)所示。




上述標(biāo)準(zhǔn)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物能與雌激素受體的兩種亞型結(jié)合。IC50s通常低于ERβ的IC50，表明這些化合物優(yōu)選是ERβ選擇性配體，但某些仍被認(rèn)為對ERα有活性。本發(fā)明的化合物基于，至少部分，其受體親合性選擇圖譜，表現(xiàn)出一定范圍的活性。由于本發(fā)明的化合物與ER-β結(jié)合的親合力高于與ER-α的親合力，所以可以用于治療或抑制可以通過ER-β調(diào)節(jié)的疾病。另外，由于每種受體-配體復(fù)合物是獨(dú)特的，所以其與各種共調(diào)節(jié)蛋白的相互作用也是獨(dú)特的，本發(fā)明的化合物依賴于細(xì)胞環(huán)境，會表現(xiàn)出不同的預(yù)料不到的活性。例如，很有可能，在一些細(xì)胞類型，化合物作為雌激素受體激動劑而在另一些組織作為雌激素受體拮抗劑。具有此活性的化合物有時(shí)被稱為SERMs(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)。然而，與許多雌激素不同，許多SERMs不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮是抗雌激素的，能完全拮抗雌激素受體激動劑在子宮組織的營養(yǎng)效應(yīng)。然而，這些化合物在骨組織、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為雌激素受體激動劑。由于這些化合物的組織選擇性，所以可以用于治療或抑制哺乳動物疾病或綜合征，這些疾病和綜合征由雌激素缺乏(在一些組織如骨或心血管)或過量(在子宮或哺乳動物腺體)引起。而且，本發(fā)明的化合物還有在一種受體型表現(xiàn)為雌激素受體激動劑而在另一種受體型表現(xiàn)為雌激素受體拮抗劑的特性。例如，已表明化合物可以通過ERβ拮抗17β-雌二醇的作用，而通過ERα表現(xiàn)雌激素受體激動劑的作用[Sun等，Endocrinology 140800-804(1999)]。這樣的ERSAA(雌激素受體選擇性激動劑拮抗劑)活性在該系列化合物中表現(xiàn)出藥代動力學(xué)不同的雌激素活性。
金屬硫蛋白IImRNA的調(diào)節(jié)如Harris[Endocrinology 142645-652(2001)]所述，雌激素在Saos-2細(xì)胞通過ERβ而非ERα上調(diào)金屬硫蛋白IImRNA?？梢詫纳鲜鰧?shí)驗(yàn)得到的結(jié)果與下述實(shí)驗(yàn)結(jié)果(ERE報(bào)告實(shí)驗(yàn)方法)相結(jié)合而產(chǎn)生本發(fā)明化合物的選擇性圖譜(還參見WO 00/37681)。本發(fā)明代表性化合物的數(shù)據(jù)列于表(2)。

在MCF-7乳腹癌細(xì)胞用ERE-報(bào)告實(shí)驗(yàn)方法來評價(jià)待測化合物待測化合物的貯存液(通常0.1M)用DMSO制備，然后用DMSO稀釋10-100倍，制備1或10mM的工作溶液。DMSO貯存液貯存于4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)。MCF-7細(xì)胞用生長培養(yǎng)基[含10％(v/v)熱滅活胎牛血清、1％(v/v)青-鏈霉素以及2mM glutaMax-1的D-MEM/F-12]傳代，一周兩次。將細(xì)胞置于通氣的瓶中，在5％CO2/濕度為95％的孵箱中37℃培養(yǎng)。治療前一天，細(xì)胞按照25,000細(xì)胞/孔置于有生長培養(yǎng)基的96孔板，37℃培養(yǎng)過夜。
細(xì)胞用50μl/孔1∶10稀釋的腺病毒5-ERE-tk-熒光素酶在實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基[含10％(v/v)熱滅活胎牛血清、1％(v/v)青-鏈霉素、2mMglutaMax-1以及1mM的丙酮酸鈉的無酚紅的D-MEM/F-12]中感染2hr。然后用150μl的實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基洗滌一次。最后，細(xì)胞用150μl/孔的載體(≤0.1％ v/v DMSO)或化合物處理，每次處理8孔的復(fù)孔，化合物稀釋≥1,000倍，加入實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基在37℃培養(yǎng)24hr。
待測化合物單獨(dú)或與0.1nM的17β-雌二醇組合(EC80；雌激素受體拮抗劑模式)的起始篩選在1μM的單劑量下進(jìn)行。每個(gè)96孔板還包含一個(gè)載體對照組(0.1％ v/v DMSO)和一個(gè)雌激素受體激動劑對照組(0.1或1nM的17β-雌二醇)。劑量應(yīng)答實(shí)驗(yàn)以雌激素受體激動劑和/或雌激素受體拮抗劑模式對活性化合物進(jìn)行，對數(shù)值升高從10-14到10-5M。從這些劑量應(yīng)答曲線可以分別得出EC50和IC50值。每個(gè)處理組的終孔包含5μ1的3×10-5M ICI-182,780(終濃度10-6M)，作為雌激素受體拮抗劑對照。
處理后，細(xì)胞用25μl/孔的1×細(xì)胞培養(yǎng)裂解劑(PromegaCorporation)在搖床上振搖裂解15min。將細(xì)胞裂解物(20μl)轉(zhuǎn)移至96孔發(fā)光計(jì)數(shù)板，用100μl/孔的熒光素酶底物(Promega Corporation)和MicroLumat LB 96 P發(fā)光計(jì)(EG & G Berthold)檢測熒光素酶活性。加入底物之前，對每孔進(jìn)行1秒的背景檢測。加入底物，1秒延遲后，檢測10秒的熒光素酶活性。將數(shù)據(jù)從發(fā)光計(jì)轉(zhuǎn)移到Macintosh個(gè)人電腦，用JMP軟件進(jìn)行分析(SAS研究所)；該程序可以從每孔的熒光素酶檢測中除去背景讀數(shù)，計(jì)算出每次處理的平均和標(biāo)準(zhǔn)差。
熒光素酶數(shù)值取對數(shù)，并用Huber M-估計(jì)量使極端轉(zhuǎn)化值的權(quán)數(shù)降低。用JMP軟件來分析轉(zhuǎn)化和加權(quán)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行單向ANOVA(Dunnett’s檢驗(yàn))。將化合物處理與雌激素受體激動劑模式的載體對照結(jié)果或雌激素受體拮抗劑模式的陽性雌激素受體激動劑對照結(jié)果(0.1nM的17β-雌二醇)進(jìn)行對比。對于起始的單劑量實(shí)驗(yàn)，如果化合物處理結(jié)果與對照明顯不同(p＜0.05)，則結(jié)果按17β-雌二醇對照的相對百分比來報(bào)告[即((化合物-載體對照)/(17β-雌二醇對照-載體對照))×100]。JMP軟件還用于從非線性劑量應(yīng)答曲線確定EC50和/或IC50值。
子宮營養(yǎng)活性的評價(jià)可以按照下述標(biāo)準(zhǔn)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)方法來檢測待測化合物的子宮營養(yǎng)活性。
方法1性不成熟(18天齡)的Sprague-Dawley大鼠獲自Taconic，無限制的給予酪蛋白為基礎(chǔ)的食物(Purina Mills 5K96C)和水。19，20和21日，通過皮下注射給予17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)、待測化合物或載體((50％DMSO/50％Dulbecco′s PBS)。為分析雌激素受體拮抗劑，將化合物與17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)同服。每組6只大鼠，在CO2窒息和氣胸后大約24小時(shí)安樂死。取出子宮，剝離附著的脂肪及表達(dá)內(nèi)部液體后，稱重。組織樣品也可以速凍后，分析基因表達(dá)(如補(bǔ)體因子3mRNA)。
骨質(zhì)疏松及脂類調(diào)節(jié)的評價(jià)(心臟保護(hù))卵巢切除或假手術(shù)1天后的雌性Sprague-Dawley大鼠獲自Taconic Farms(體重范圍240-275g)，將其按3或4只大鼠/籠，置于12/12(明/暗)循環(huán)的屋子，隨意給予食物(Purina 5K96C大鼠糧)和水。所有處理均在動物到達(dá)后1天開始，按照所述每周7天給予處理，持續(xù)6周。一組年齡相應(yīng)的假手術(shù)后大鼠不進(jìn)行任何處理，作為每組研究的完整的雌激素去勢對照。
所有待測化合物均按定義的濃度在50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/1x Dulbecco′s磷酸鹽(GibcoBRL，Grand Island，NY)的載體中制備，以便處理的體積是0.1mL/100g體重。17-β-雌二醇溶于玉米油中(20μg/ml)，通過皮下注射給予，0.1ml/大鼠。三周后，按照組平均體重，對劑量進(jìn)行調(diào)整，通過皮下注射給予。
起始處理后5周，研究終止前1周，對每只大鼠進(jìn)行骨質(zhì)鹽密度(BMD)評價(jià)。用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，Germany)，對麻醉大鼠進(jìn)行近端脛骨的總密度及小梁密度檢測。檢測如下進(jìn)行掃描前15分鐘，每只大鼠腹膜內(nèi)注射45mg/kg氯氨酮，8.5mg/kg甲苯噻嗪以及1.5mg/kg乙酰丙嗪進(jìn)行麻醉。
右后肢通過直徑為25mm的聚碳酸酯的管子，然后按照踝關(guān)節(jié)90°角，膝關(guān)節(jié)180°角置于丙烯酸框架上。聚碳酸酯的管子附著于滑動的平臺上，使其與pQCT的孔徑相垂直。對平臺進(jìn)行調(diào)整，使股骨的遠(yuǎn)端及脛骨的近端位于掃描范圍內(nèi)。二維掃描長度為10mm，行分辨率為0.2mm，掃描結(jié)果出現(xiàn)在監(jiān)控器上之后，定位于脛骨的遠(yuǎn)端。pQCT掃描從該點(diǎn)的3.4mm遠(yuǎn)處開始。pQCT掃描厚度是1mm，三維象素值是0.140mm，每個(gè)薄層由145個(gè)投影組成。
PQCT掃描完成后，圖象顯示在監(jiān)控器上。勾畫出包含脛骨但排除腓骨的目的區(qū)域。用迭代算法以數(shù)學(xué)方式去除軟組織。所保留骨的密度(總密度)以mg/cm3方式報(bào)告。同心螺旋的骨的外層55％以數(shù)學(xué)方式去除。所保留骨的密度(小梁密度)以mg/cm3方式報(bào)告。
BMD評價(jià)后一周，大鼠通過CO2窒息和氣胸安樂死，收集血液進(jìn)行膽固醇分析。取出子宮，剝離附著的脂肪及表達(dá)腔液后，稱重。用Boehringer-Mannheim Hitachi 911臨床分析儀，膽固醇/HP試劑盒，分析總膽固醇。用Dunnet’s檢驗(yàn)單向變異分析，對統(tǒng)計(jì)數(shù)字進(jìn)行對比。
抗氧化物活性評價(jià)從屠宰場取來豬的主動脈，洗滌，轉(zhuǎn)入冰的PBS，收集主動脈內(nèi)皮細(xì)胞。為收集細(xì)胞，將主動脈的肋間血管及一端結(jié)扎。將新鮮的、無菌過濾的0.2％的膠原酶(Sigma Type I)加入血管，結(jié)扎另一端，形成封閉系統(tǒng)。然后，將主動脈在37℃孵育15-20分鐘，隨后收集膠原酶溶液，在2000×g離心5min。將沉淀重懸于7mL的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中，后者由添加有去除炭的FBS(5％)，NuSerum(5％)，L-谷氨酰胺(4mM)，青霉素-鏈霉素(1000U/ml，100ug/ml)以及慶大霉素(75lig/ml)的DMEM/Ham’s F12培養(yǎng)基組成。接種于100mm的培養(yǎng)皿中，在5％的CO2，37℃下孵育。20min后，細(xì)胞用PBS漂洗，然后加入新鮮培養(yǎng)基，24小時(shí)后，重復(fù)操作一次。大約1周后，細(xì)胞融合成片。內(nèi)皮細(xì)胞常規(guī)1周喂養(yǎng)兩次，融合后，用胰蛋白酶消化，按1∶7的比例接種。細(xì)胞介導(dǎo)的12.5μg/ml的LDL的氧化在待測化合物(5μM)存在的條件下，37℃進(jìn)行4小時(shí)。結(jié)果以氧化過程受抑制的百分比表示，用分析自由醛的TBARS(硫代巴比妥酸反應(yīng)物)檢測[Yagi，BiochemicalMedicine 15212-6(1976)]。
大鼠熱潮紅實(shí)驗(yàn)方法待測化合物對熱潮紅實(shí)驗(yàn)的影響可以用標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法評價(jià)，該方法檢測待測化合物減緩尾部皮膚溫度升高(嗎啡成癮的大鼠急性戒斷納洛酮時(shí)發(fā)生)的能力[Merchenthaler，et al.，Maturitas 30307-16(1998)]。也可以通過將待測化合物與對照雌激素共同服用來檢測雌激素受體拮抗劑活性。
分離的大鼠主動脈環(huán)的血管舒縮功能評價(jià)將Sprague-Dawley大鼠(240-260克)分為4組1.正常未進(jìn)行卵巢切除術(shù)(完整)2.卵巢切除，載體處理的3.卵巢切除，17-β-雌二醇處理的(1mg/kg/day)4.卵巢切除，待測化合物處理(各種劑量)在大約處理前3周，將動物的卵巢切除。每種動物通過胃腸管飼法，給予懸于含1％吐溫-80的雙蒸去離子水中的17-β-雌二醇硫酸鹽(1mg/kg/day)或待測化合物。載體處理的動物給予藥物處理組使用的適當(dāng)體積的載體。
CO2吸入和放血后，使動物安樂死?？焖偃〕鲂刂鲃用}，置于37℃具有下列組成的生理溶液中(mM)NaCl(54.7)，KCl(5.0)，NaHCO3(25.0)，MgCl22H20(2.5)，D-萄萄糖(11.8)以及CaCl2(0.2)充以CO2-O2，95％/5％，最終pH值為7.4。從外表面除去外膜，將血管切成2-3mm長的環(huán)。將環(huán)懸于10mL的組織電解槽，環(huán)的一端附于電解槽的底部，另一端連接于力轉(zhuǎn)導(dǎo)器。給予環(huán)1克的靜止張力。環(huán)平衡1小時(shí)后，獲取信號，進(jìn)行分析。
平衡后，將環(huán)暴露于濃度遞增的脫羥腎上腺素(10-8到10-4)，記錄張力。然后，將電解槽用新鮮的緩沖液漂洗3次。洗滌完后，將200mM的L-NAME加于組織電解槽，平衡30min。然后重復(fù)脫羥腎上腺素濃度應(yīng)答曲線。
心臟保護(hù)活性評價(jià)從Taconic農(nóng)場得到載脂蛋白E-缺陷的C57/B1J(apo E KO)小鼠。所有的動物操作都嚴(yán)格按照IACUC的指南進(jìn)行。卵巢切除的雌性apo EKO小鼠，4-7周齡，置于鞋盒樣的籠子中，不限制食物和水。動物按體重隨機(jī)分組(n＝12-15只小鼠每組)。按照Precise-dosingProtocol，在飲食中給動物加入待測化合物或雌激素(17-β-雌二醇硫酸鹽，1mg/kg/day)，每周檢測所消耗飲食的量，并按照動物的體重相應(yīng)的調(diào)節(jié)劑量。所用飲食為Purina制備的Western-型飲食(57U5)，含有0.5％的膽固醇、20％的豬油以及25IU/KG維生素E。動物按照此范例飼養(yǎng)12周。對照動物給予Western-型飲食，不給予化合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，動物安樂死，取其血漿樣品。心臟進(jìn)行原位灌注，先用生理鹽水，再用中性平衡的10％福爾馬林溶液。
血漿脂類和脂蛋白分析可以選用Boehringer Mannheim和WakoBiochemicals的酶分析試劑盒，用Boehringer-Mannheim Hitachi 911分析儀檢測總膽固醇和甘油三酯。血漿脂蛋白的分離和定量用FPLC體積分級分離進(jìn)行。簡言之，即過濾50-100ml的血清，加入系列連接的Superose 12和Superose 6柱，用1mM的EDTA鈉鹽及0.15M的NaCl以恒定的流速進(jìn)行洗脫。用Waters MillenniumTM軟件對每個(gè)曲線的代表VLDL、LDL及HDL的區(qū)域進(jìn)行整合，然后用總膽固醇值乘以各自色譜峰的相對百分區(qū)域，對脂蛋白組分進(jìn)行定量。
對于主動脈粥樣硬化的定量，先仔細(xì)分離主動脈，然后置于福爾馬林固定液48-72小時(shí)。用Oil Red O染色，識別粥樣硬化損傷。血管進(jìn)行簡單的脫色，然后用配有Sony 3CCD攝像系統(tǒng)并用IMAQConfiguration Utility CNational Instrument)作為圖象捕捉軟件的NikonSMU800顯微鏡成像。然后用定制的閾值應(yīng)用軟件包(ColemanTechnologies)沿著主動脈弓對損傷進(jìn)行定量。用程序的閾值功能，對血管進(jìn)行自動的損傷評價(jià)，尤其是主動脈弓的頭臂干近端到左側(cè)鎖骨下動脈的遠(yuǎn)端之間的區(qū)域。主動脈粥樣硬化損傷的數(shù)據(jù)嚴(yán)格按損傷占定義腔區(qū)域的百分比表示。
認(rèn)知增強(qiáng)的評價(jià)卵巢切除的大鼠(n＝50)用8-臂基本臂迷宮進(jìn)行馴服，連續(xù)5天，每天10min。馴服和檢測前，禁水。將100μl的水置于每個(gè)臂的末端，作為再增強(qiáng)?；颈勖詫m里的勝利-轉(zhuǎn)換目標(biāo)通過允許動物接近一個(gè)誘餌臂而完成。飲水后，動物出臂，重新進(jìn)入中央室，在此動物可以接觸曾經(jīng)進(jìn)過的臂或新臂。當(dāng)動物選擇進(jìn)入新臂時(shí)，記錄為正確的應(yīng)答。每個(gè)動物每天進(jìn)行5次實(shí)驗(yàn)，持續(xù)3天。最后一次認(rèn)知實(shí)驗(yàn)后，將動物分為以下4組1.陰性對照用10％的DMSO/芝麻油載體每天1次注射，共6天(1ml/kg，SC)2.陽性對照用17β-雌二醇苯甲酸酯注射2天，第二次注射4天后進(jìn)行檢測(每只大鼠10μg/0.1ml的17β-雌二醇苯甲酸酯)3.雌二醇每天注射17β-雌二醇，共6天(20μg/kg，SC)4.待測化合物每天注射，共6天(劑量不同)所有的注射均在認(rèn)知最后一天檢測后開始。組1，3和4的最后一次注射在檢測工作記憶前2小時(shí)進(jìn)行。
工作記憶檢測是延遲的非配對樣品目標(biāo)(DNMS)，其利用15，30或60秒的延遲。該目標(biāo)是認(rèn)知目標(biāo)的變量，其中大鼠置于中央室，如前允許進(jìn)入一個(gè)臂。當(dāng)大鼠在穿越第一個(gè)臂的途中時(shí)，打開第二個(gè)臂，然后要求大鼠選擇該臂。當(dāng)大鼠在在穿越第二個(gè)臂的途中時(shí)，兩個(gè)門都關(guān)閉，延遲開始。一旦延遲屆時(shí)，原先的兩個(gè)門及第三個(gè)新的門同時(shí)打開。當(dāng)動物接著穿越第三個(gè)新的臂時(shí)，記錄為正確應(yīng)答。當(dāng)動物穿越第一或第二個(gè)門時(shí)，記錄為錯(cuò)誤的應(yīng)答。每個(gè)動物在3個(gè)延遲間歇期的每一次接受5次實(shí)驗(yàn)，每個(gè)動物共計(jì)進(jìn)行15次實(shí)驗(yàn)。
對胸膜炎影響的評價(jià)按照Cuzzocrea[Endocrinology 1411455-63(2000)]所述方法，對減輕實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)大鼠胸膜炎癥狀的能力進(jìn)行評價(jià)。
抗谷氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的保護(hù)的評價(jià)(神經(jīng)保護(hù))本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)活性可以用谷氨酸攻擊的體外藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)[Zaulyanov等，Cellular & Molecular Neurobiology 19705-18(1999)；Prokai等，Journal of Medicinal Chemistry 44110-4(2001)]。
乳房端芽實(shí)驗(yàn)方法的評價(jià)雌激素對于全部導(dǎo)管的延伸以及乳腺導(dǎo)管的分支是必須的，隨后的葉泡末端芽的發(fā)育則受孕酮的影響。在該實(shí)驗(yàn)方法中，按照下述標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法對本發(fā)明化合物的乳腺營養(yǎng)活性進(jìn)行了評價(jià)。將28天齡的Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)的卵巢切除，讓其休息9天。將動物置于12/12(明/暗)循環(huán)的屋子，給予酪蛋白為基礎(chǔ)的Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)，對水不加限制。然后，通過皮下注射給予大鼠載體(50％DMSO(JTBaker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸鹽(GibcoBRL，GrandIsland，NY)、17β-雌二醇(0.1mg/kg)或待測化合物(20mg/kg)連續(xù)6天。最后3天，還通過皮下注射給予大鼠孕酮(30mg/kg)。第7天，動物安樂死，切除乳房脂墊。對脂墊進(jìn)行酪蛋白激酶II mRNA分析，后者是末端芽體的增殖標(biāo)志。酪蛋白激酶II mRNA的分析用TaqmanGold(PE Applied Biosystem)方法通過實(shí)時(shí)RT-PCR進(jìn)行。用酪蛋白激酶II特異引物對(5′引物，CACACGGATGGCGCATACT；3′引物，CTCGGGATGCACCA TGAAG)，每個(gè)樣品分3個(gè)孔，對共計(jì)50ng的RNA進(jìn)行分析，所用探針為定制的探針(TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM)。酪蛋白激酶II mRNA水平用PE Applied Biosystem提供的包含在每個(gè)樣品反應(yīng)所用引物和探針中的18s核糖體RNA進(jìn)行校準(zhǔn)。
HLA大鼠標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法對炎性腸道疾病的評價(jià)本發(fā)明的代表性化合物用HLA大鼠標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)，在大鼠模仿人的腸道疾病。以下對所用方法及所得結(jié)果進(jìn)行簡述。從Taconic獲得雄性HLA-B27大鼠，不限制食物((PMI Lab diet 5001)和水。每日觀察糞便的質(zhì)量，并按下述公式分級腹瀉＝3；軟便＝2；正常糞便＝1。在實(shí)驗(yàn)?zāi)?，收集血清，貯存于-70℃。結(jié)腸的一部分用于組織學(xué)分析，，另一部分進(jìn)行髓過氧化物酶活性分析。
組織學(xué)分析將結(jié)腸組織浸于10％中性平衡的福爾馬林溶液。每個(gè)結(jié)腸標(biāo)本分為4個(gè)樣品進(jìn)行分析。福爾馬林固定的組織在Tissue Tek真空過濾加工器((Miles，Inc；West Haven，Connecticut)中進(jìn)行石蠟包埋。然后切成5μm厚，用蘇木精和伊紅(H&E)染色，按照調(diào)整的Boughton-Smith方法進(jìn)行盲法組織學(xué)評價(jià)。計(jì)分完成后，樣品去盲，將數(shù)據(jù)列表，用ANOVA線性模型多重平均對照進(jìn)行分析。對結(jié)腸組織進(jìn)行一些疾病指征的分析，給出相對分值。
兩個(gè)關(guān)節(jié)炎模型的評價(jià)Lewis大鼠佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎分析。60只，雌性，12周齡的Lewis大鼠按照標(biāo)準(zhǔn)的操作方法進(jìn)行飼養(yǎng)。隨意給予標(biāo)準(zhǔn)配制的食物和水。每個(gè)動物通過籠上的卡片而識別，卡片上標(biāo)明組別和動物號。每個(gè)大鼠號用不能拭除的墨水標(biāo)記在尾部。在實(shí)驗(yàn)前至少10-21天，將大鼠麻醉，用標(biāo)準(zhǔn)的無菌手術(shù)進(jìn)行卵巢切除術(shù)。
用弗氏完全佐劑(Sigma Immuno Chemicals，St.Louis，MO)來誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，每ml包含熱滅活的結(jié)核分枝桿菌1mg干粉，0.85ml礦物油及0.15ml二縮甘露醇油酸Lot No.084H8800。
以下是兩個(gè)實(shí)驗(yàn)方法的例子。抑制實(shí)驗(yàn)方法給30只大鼠在尾巴的基部皮內(nèi)注射0.1ml的弗氏完全佐劑。將動物隨機(jī)分為4組，每組6只大鼠。每天，給予動物載體(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸鹽(GibcoBRL，Grand Island，NY)或待測化合物(皮下注射)。所有大鼠均在第1天開始處理。
處理實(shí)驗(yàn)方法給30只大鼠在尾巴的基部皮內(nèi)注射0.1ml的弗氏完全佐劑。將動物隨機(jī)分為4組，每組6只大鼠。每天，給予動物載體(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸鹽(GibcoBRL，Grand Island，NY)或待測化合物(皮下注射)。所有大鼠均在佐劑注射后第8天開始處理。
用Abacus Concepts Super ANOVA(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有的目的參數(shù)均用Duncan’s新復(fù)極事后檢驗(yàn)進(jìn)行組間變異分析。數(shù)據(jù)以平均±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，p＜0.05視為相差顯著。
關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度每天按照下述疾病指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測后爪紅斑、后爪腫脹、關(guān)節(jié)觸痛以及活動和姿勢。用0-3的整數(shù)來定量后爪的紅斑水平(0＝正常爪，1＝輕微紅斑，2＝中度紅斑，3＝嚴(yán)重紅斑)以及腫脹(0＝正常爪，1＝輕微腫脹，2＝中度腫脹，3＝嚴(yán)重腫脹)。每天的最大值是12。
實(shí)驗(yàn)?zāi)笫笥肅O2安樂死，尸體解剖時(shí)取下后爪，在10％的平衡福爾馬林液中固定，跗關(guān)節(jié)脫鈣，用石蠟包埋。組織切片用蘇木精和伊紅或番紅(Saffranin)-O-快速綠染色。
給玻片加密，使檢查者不知道哪個(gè)是處理組。用滑膜增生、炎細(xì)胞浸潤以及血管翳形成等對跗關(guān)節(jié)的滑膜組織進(jìn)行評價(jià)[Poole和Coombs，International Archiyes of Allergy & Applied Immunology 5497-113(1977)]，簡況如下。

另外，如下表所述用Mankin′s組織分級系統(tǒng)[Mankin等，Journal ofBone & Joint Surgery-American Volume 53523-37(1971)]對關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)骨進(jìn)行評價(jià)。

HLA-B27大鼠關(guān)節(jié)炎模型評價(jià)。本發(fā)明的代表性化合物用模擬人關(guān)節(jié)炎的HLA-B27大鼠標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)。以下簡述所用方法和所得結(jié)果。雄性HLA-B27大鼠(8-10周齡)獲自Taconic，不限制食物((PMI Lab diet 5001)和水。關(guān)節(jié)評分和組織學(xué)檢測如上Lewis大鼠佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型。
體內(nèi)癌發(fā)生模型評價(jià)本發(fā)明化合物治療和抑制各種惡性腫瘤或過度增殖紊亂的能力可以用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)，后者很容易從文獻(xiàn)中獲得，包括以下兩種方法。
乳腺癌無胸腺nu/nu(裸)小鼠獲自Charles River Laboratories(Wilmington，MA)。腫瘤細(xì)胞注射前1天，給動物移植定時(shí)釋放的含有0.36-1.7mg17β-雌二醇的顆粒(60或90天釋放，InnovativeResearch of America，Sarasota，F(xiàn)L)或安慰劑。顆粒用10G精密套針皮下注射到肩胛骨內(nèi)區(qū)域。隨后，給大鼠的乳腺組織皮下注射1×10-7MCF-7細(xì)胞或1×10-7BG-1細(xì)胞。細(xì)胞與等體積的基質(zhì)膠混合，后者是一種基底膜基質(zhì)制備物，可以促進(jìn)腫瘤建立。待測化合物可以通過在腫瘤細(xì)胞移植后1天(抑制組)給予或在腫瘤已達(dá)到一定體積后給予(治療組)而進(jìn)行評價(jià)。每天通過腹膜內(nèi)或口服給予化合物，化合物處于含1％生理鹽水的載體中。每3或7天，評價(jià)腫瘤大小。
結(jié)腸癌治療或抑制結(jié)腸癌的能力可以按照Smirnoff[OncologyResearch 11255-64(1999)]的方法進(jìn)行評價(jià)。
兩種體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法的神經(jīng)保護(hù)評價(jià)長爪沙鼠(蒙古沙鼠，Mongolian gerbil)的瞬時(shí)全身缺血。用下述實(shí)驗(yàn)方法對待測化合物在預(yù)防或治療氧缺失/再灌注引起的腦損傷方面的作用進(jìn)行評價(jià)。
雌性長爪沙鼠(60-80g；Charles River Laboratories，Kinston，NY)喂養(yǎng)于Wyeth-Ayerst動物看護(hù)設(shè)施(AAALAC認(rèn)證)，12小時(shí)明/暗循環(huán)，自由接觸自來水以及低-雌激素酪蛋白飲食(Purina；Richmond，IN)。馴化后(3-5天)，用isoflurane(與氧的2-3％混合)將長爪沙鼠麻醉，切除卵巢(Day0)。次日晨(Day1)開始，每天通過皮下注射給予載體(10％ETOH/玉米油)，17β-雌二醇(1mg/kg，sc)或待測化合物。在Day 6，用異氟烷將長爪沙鼠(n＝4-5/組)麻醉，通過頸中線切開，觀察頸動脈，用非創(chuàng)傷性微血管瘤鉗夾閉兩側(cè)頸動脈5分鐘。夾閉后，去除微血管瘤鉗，使大腦再灌注，用傷口鉗封閉頸部切口。全身缺血手術(shù)前，所有動物禁食過夜，這一步驟可以使缺血損傷較一致。在Day12，將長爪沙鼠暴露于損傷劑量的CO2，將腦組織在干冰上冷凍，貯存于-80℃。本實(shí)驗(yàn)的動物操作均得到了Wyeth-Ayerst Research的Radnor/Collegeville Animal Care and Use Committee(RACUC/CACUC)的同意。
神經(jīng)元保護(hù)的程度通過原位神經(jīng)顆粒素(neurogranin)mRNA雜交分析進(jìn)行評價(jià)。簡言之，即在明膠包被的玻片上收集20μm的冠狀恒冷箱切片，在處理時(shí)，將干燥的玻片盒預(yù)熱至室溫，玻片用4％的低聚甲醛固定，醋酸酐處理，然后用氯仿和乙醇脫脂脫水。處理過的含有組織的切片與200μl(6×106DPM/玻片)的神經(jīng)顆粒素的反義或正義(對照)核酸探針(35S-UTP-標(biāo)記NG-241；99-340堿基)進(jìn)行雜交。將玻片置于有濕度的玻片盒內(nèi)，在50％的甲酰胺雜交液中，55℃過夜孵育，不開蓋。次晨，用玻片架收集玻片，浸入2×SSC(0.3M NaCI，0.03M檸檬酸鈉；pH7.0)/10mM DTT，用RNase A處理(20μg/ml)，在1x SSC中67℃洗滌(2×30min)除去非特異標(biāo)記。脫水后，玻片對BioMax(BMR-1；Kodak)X-光片過夜。
神經(jīng)顆粒素雜交信號的水平可以用來分析損傷后CA1區(qū)域的神經(jīng)元損傷程度，評價(jià)17β-雌二醇及實(shí)驗(yàn)化合物的有效性。之所以選擇神經(jīng)顆粒素mRNA，是因?yàn)樗诎–A1的海馬回神經(jīng)元高表達(dá)，而在這些腦區(qū)域的膠質(zhì)和其他細(xì)胞無表達(dá)。因而，檢測出現(xiàn)的神經(jīng)顆粒素mRNA的數(shù)量可以反映存活的神經(jīng)元。神經(jīng)顆粒素雜交信號的相對光密度檢測獲自帶有計(jì)算機(jī)圖象分析系統(tǒng)的膠片放射自顯影(C-ImagingInc.，Pittsburgh，PA)。對來自每只動物的6個(gè)切片(40μm厚)的結(jié)果進(jìn)行平均，然后統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)值以平均±SEM的方式報(bào)告。用單向變異分析來檢驗(yàn)神經(jīng)顆粒素mRNA水平的差異，結(jié)果部分的非差異表述提示p＞0.05。
小鼠的中腦動脈夾閉 神經(jīng)保護(hù)可以按照Dubal[參見，Dubal，等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 981952-1957(2001)，Dubal等，Journal of Neuroscience 196385-6393(1999)]所述實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)。
排卵抑制標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法本方法用于檢測實(shí)驗(yàn)化合物能否抑制或改變排卵時(shí)間。也可以用來評價(jià)卵母細(xì)胞排卵的數(shù)量[Lundeen等，J Steroid Biochem Mol Biol 78137-143(2001)]。
基于標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法所得結(jié)果，本發(fā)明的化合物是雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以用于至少部分由雌激素不足或過量介導(dǎo)的或者可以用雌激素制劑治療或抑制的體征、失調(diào)或疾病狀態(tài)的治療或抑制。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療圍絕經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后病人，后者內(nèi)源雌激素大大減少。絕經(jīng)通常定義為最后一次自然月經(jīng)期，以卵巢功能的停止為特征，導(dǎo)致血流中循環(huán)雌激素的顯著減少。此處所述絕經(jīng)還包括雌激素產(chǎn)生減少的狀態(tài)，后者可以由外科手術(shù)、化學(xué)或?qū)е侣殉补δ艹墒烨皽p少或停止的疾病引起。
本發(fā)明化合物還可以用于治療或抑制其他雌激素不足的癥狀包括熱潮紅、陰道或陰門萎縮，萎縮性陰道炎、陰道干燥、瘙癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿失禁及尿道感染。其他生殖道用途包括功能不良子宮出血的治療或抑制?；衔镞€可用于治療或抑制子宮內(nèi)膜異位癥。
化合物在腦部也有活性，因而可以用于治療或抑制阿爾茨海默氏病、認(rèn)知能力降低、性欲降低、老年癡呆、神經(jīng)退行性變紊亂、抑郁、焦慮、失眠、精神分裂癥以及不育。本發(fā)明的化合物還可以用于治療或抑制良性或惡性異常組織生長包括腎小球硬化、前列腺肥大、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、硬皮病、纖維瘤病、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、CNS癌如神經(jīng)膠質(zhì)瘤或astioblastomia。
本發(fā)明的化合物可保護(hù)心臟，是抗氧化劑，可用于降低膽固醇、甘油三酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥、高脂血癥、心血管疾病、粥樣硬化、外周血管病、再狹窄及血管痙攣，抑制細(xì)胞導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)血管損傷引起的血管壁損傷。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療與炎癥或自身免疫病相關(guān)的紊亂，包括炎性腸道疾病(Crohn’s疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、原因不明結(jié)腸炎)、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎)、胸膜炎、缺血/再灌注損傷(如中風(fēng)、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨細(xì)胞動脈炎答、前列腺炎間質(zhì)膀胱炎、葡萄膜炎、銀屑病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性狼瘡紅斑和膿毒。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療或抑制眼部疾病，包括白內(nèi)障、葡萄膜炎和黃斑退行性變，還可以治療皮膚疾病如老化、禿頂以及粉刺。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療或抑制代謝紊亂如脂類代謝的II型糖尿病、食欲紊亂(如神經(jīng)性厭食和食欲過剩)。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療或抑制血液疾病如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、異常子宮出血以及對抗出血性休克。
本發(fā)明的化合物還可用于治療疾病狀態(tài)，其中閉經(jīng)，如白血病、子宮內(nèi)膜消融、慢性腎或肝臟疾病或凝血疾病或障礙。
本發(fā)明的化合物還可用作避孕制劑，尤其當(dāng)與孕激素聯(lián)用時(shí)。
當(dāng)給予化合物來治療或抑制某種特殊疾病或紊亂時(shí)，其有效劑量依賴于化合物的種類、給予方式、病情的狀況及嚴(yán)重性以及各種與治療個(gè)體相關(guān)的物理參數(shù)。本發(fā)明化合物口服的有效劑量為約0.1-1,000mg/天。優(yōu)選約10-600mg/天，更優(yōu)選約50-600mg/天，可以單次給予，也可以分兩或三次。日用劑量因給予方式不同而不同。
可以選用任何能將活性化合物導(dǎo)入血流的給予方式，包括口服，通過植入體，胃腸外(包括靜脈、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)以及皮下注射)，直腸，鼻內(nèi)，局部給藥，眼部給藥(經(jīng)眼滴入)，陰道內(nèi)給藥以及經(jīng)皮給藥。
包含本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以包含任何常規(guī)使用的口服劑型，包括片劑、膠囊、含劑、含錠、錠劑和口服液(懸液或溶液)。膠囊可以含有活性化合物與惰性填料和/或稀釋劑如藥學(xué)可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖類、人工甜化劑、粉狀纖維素如晶狀的和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。使用的片劑制劑可以通過常規(guī)的壓縮、濕成粒法和干成粒法以及使用藥學(xué)可接受的稀釋劑、結(jié)合劑、潤滑劑、分解劑、表面修飾劑(包括表面活性劑)、懸浮或穩(wěn)定劑包括但不局限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃素膠、構(gòu)櫞酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和粉狀糖。優(yōu)選的表面修飾劑包括非離子和陰離子表面修飾劑。優(yōu)選的表面修飾劑的示例包括但不局限于泊洛沙姆188、benzalkonium chloride、硬脂酸鈣、西托硬脂乙醇、聚西托醇乳化蠟、山梨醇酯、膠質(zhì)二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鋁鎂和三乙醇胺。此處的口服制劑可以利用標(biāo)準(zhǔn)的緩釋或定時(shí)釋放制劑來改變活性化合物的吸收?？诜苿┮部梢杂煞玫幕钚猿煞衷谒谢蚬薪M成，含有需要的合適的溶劑或乳化劑。
有些情況下，可以將化合物以汽霧劑的形式直接給入呼吸道。
本發(fā)明的化合物還可以通過胃腸外或腹膜內(nèi)方式給予。這些化合物作為自由基的溶液或懸浮液或藥學(xué)可接受鹽可以在與表面活性劑如羥基-丙基纖維素等適當(dāng)混合的水中制備。分散劑可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。在常規(guī)貯存和使用條件下，這些制備物包含防腐劑來抑制微生物生長。
適于注射的藥學(xué)形式包括無菌水溶液或分散劑和即席制備無菌水溶液或分散劑的無菌粉劑。無論何種情況，制劑必須是無菌的且是流動的以便于注射。在常規(guī)的加工和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，且能抗微生物如細(xì)菌和真菌污染。載體可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)及其合適的混合物和蔬菜油。
此處的經(jīng)皮給予包括所有通過體表或體內(nèi)通道內(nèi)層包括內(nèi)皮和粘膜組織的給藥方式。可以通過本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽以乳液、面霜、泡沫、膜片、懸液、溶液和栓劑(直腸和陰道內(nèi))。
經(jīng)皮給予可以通過使用含有活性化合物以及對該活性化合物具有惰性的載體的的經(jīng)皮膜片(對皮膚無毒)來實(shí)施，制劑可以通過皮膚進(jìn)入血液全身吸收。載體可以采用任何形式如霜?jiǎng)┖蛙浉?、糊劑、膠體和咬合裝置。這些霜?jiǎng)┖蛙浉嗫梢允钦承砸后w或半固體乳劑(油包水或水包油)。也可以用由分散于石油或疏水石油中的含有活性組分的可吸收粉末組成的糊劑?？梢允褂酶鞣N咬合裝置將活性組分釋放于血液如半滲透膜，其中包含含有活性組分及或無載體的貯存庫或含有活性組分的基質(zhì)。還有其它已知的咬合裝置。
栓劑可以由傳統(tǒng)材料制得，包括可可油及或無添加的蠟來改變栓劑的熔點(diǎn)，以及甘油。水溶性的栓劑如各種分子量的聚乙二醇也可以使用。
以下描述本發(fā)明的代表性實(shí)例的制備。本發(fā)明化合物的命名是通過把結(jié)構(gòu)輸入ChemDraw或ChemDraw Ultra中并以“將結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成名稱”工具命名得到的。
方案1中化合物的合成2-羥基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛 1在-15℃向2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(15.97g，104.9mmol)的375mL二氯甲烷溶液中，用15分鐘時(shí)間添加二乙酰氧基碘酸四乙銨(48.06g，128.1mmol)。攪拌過夜之后，用15分鐘時(shí)間添加追加量的二乙酰氧基碘酸四乙銨(46.93g，125.1mmol)。反應(yīng)物再攪拌12小時(shí)、濃縮、添加到2N HCl中。混合物用乙酸乙酯萃取、合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相真空濃縮、殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到3.47g(11.9％)黃色固體狀碘化物Mp＝103-105℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，9.73(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz，)，7.07(d，1H，J＝3.1Hz)，3.83(s，3H).
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛 2碘苯甲醛1(2.11g，7.59mmol)、4-乙炔基-1-甲氧基苯(1.20g，9.11mmol)、二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.501g，0.714mmol)、碘化銅(0.261g，1.37mmol)在40mL二甲基甲酰胺和40mL哌啶中的溶液在60℃攪拌5小時(shí)。將棕色反應(yīng)混合物傾入2N HCl中，用二乙醚萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到1.31g(61％)黃色固體狀醛2Mp＝218-220℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝2.8Hz)，7.34(s，1H)，7.33(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)；MS283(M+H)+.
〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕甲醇 3將硼氫化鈉(0.106g，2.73mmol)添加到醛2(0.700g，2.48mmol)的乙醇(24mL)和四氫呋喃(12mL)溶液中。在室溫在氮?dú)庀聰嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮。向殘?jiān)刑砑?N HCl，產(chǎn)生一種白色沉淀物，將后者萃取到乙酸乙酯中。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.810g(98％)白色固體狀芐醇Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3Hz)，3.79(s，3H)；MS，285(M+H)+.
7-溴甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 4將芐醇3(0.500g，1.759mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，用干冰/丙酮浴冷卻到-78℃。用15分鐘時(shí)間向此溶液中滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(7.04mL，7.05mmol)。30分鐘后，讓暗橙色溶液回升到室溫、再反應(yīng)4小時(shí)。將該溶液濃縮、添加到飽和碳酸氫鈉中、用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并、用水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到0.495g(88％)白色固體狀芐基溴4Mp＝337-339℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，2H)，)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝2.5Hz)，6.77(d，1H，J ＝ 2.2Hz)；MS317/319(M+H)+.
〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈 5向芐基溴4(0.0758g，0.238mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末狀氰化鉀(0.0232g，0.3563mmol)和18-冠-6-醚(0.100g，0.378mmol)。在80℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.046g(82％)黃色固體狀芐基腈5
Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，8.7Hz)，7.19(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3Hz)，3.79(s，3H)；MS，285(M+H)+2-(4-羥基苯基)-7-甲氧甲基苯并呋喃-5-醇 6化合物6是在與以下7相同的條件下但用甲醇代替乙醇制備的，得到白色固體狀甲基醚6Mp186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.12(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz)，6.68(d，1H，J＝2.0Hz)，4.67(s，2H)，3.36(s，3H)；MS 269(M-H)-7-乙氧甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 7向芐基溴4(0.05g，0.159mmol)的5mL乙醇溶液中添加氫氧化鉀(0.350g，0.627mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.039g(51％)褐色固體狀乙基醚7Mp＝166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.12(bs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(d，1H，J＝2.2Hz)，4.71(s，2H)，3.56(q，2H，J＝7.2Hz)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；MS 283(M-H)-2-(4-羥基苯基)-7-異丙氧甲基苯并呋喃-5-醇 8化合物8是在與化合物7相同的條件下但用iPrOH(異丙醇)代替EtOH制備的，得到白色固體狀異丙基醚8Mp＝195-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.11(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，4.71(s，2H)，3.73(m，1H)，1.19(d，6H，J＝6.1Hz)；MS 297(M-H)-
2-(4-羥基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇 9向芐基溴4(0.036g，0.113mmol)的2mL甲醇溶液中添加5％Pd/C(0.100g)。在室溫下攪拌20分鐘后，混合物通過玻璃毛過濾、添加到硅膠上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.019g(70％)白色固體狀甲基化合物9Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(brs，1H)，9.01(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝2.2Hz).2.41(s，3H)；MS 230(M-H)-2-(4-羥基苯基)-7-甲硫甲基苯并呋喃-5-醇 10向芐基溴4(0.052g，0.161mmol)的5mL甲醇溶液中添加硫代甲醇鈉(0.013g，0.177mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.025g(54％)白色固體狀硫醚10Mp＝188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.14(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.63(d，1H，J＝2.1Hz)，3.91(s，2H)，2.05(s，3H)；MS 285(M-H)-7-乙硫甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 11化合物11是在與10相同的條件下制備的，所不同的是用硫代乙醇鈉代替硫代甲醇鈉，得到0.041g(92％)淺白色固體狀硫醚11Mp＝181-183℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.14(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.76(d，1H，J＝2.0Hz)，6.65(d，1H，J＝2.1Hz)，3.95(s，2H)，2.49(q，2H，J＝7.3Hz)，1.19(t，3H，J＝7.3Hz)；MS 299(M-H)-2-(4-羥基苯基)-7-苯硫甲基苯并呋喃-5-醇 12化合物12是在與10相同的條件下制備的，所不同的是用苯硫酚鈉作為親核體，得到0.069g(76％)淺白色固體狀硫醚12Mp＝175-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.13(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，2H，J＝7.6Hz)，7.29(t，2H，J＝7.4Hz)，7.17(t，1H，J＝7.4Hz)，7.00(s，1H)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.67(d，1H，J＝2.2Hz)，4.45(s，2H)；MS 347(M-H)-2-(4-羥基苯基)-7-甲亞磺酰甲基苯并呋喃-5-醇13和2-(4-羥基苯基)-7-甲磺酰甲基苯并呋喃-5-醇 14向10(0.070g，0.245mmol)的5mL THF溶液中添加mCPBA(0.058g，0.257mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)鼉A入10％亞硫酸鈉中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.050g(68％)褐色固體狀亞砜13和0.012g(16％)淺白色固體狀砜14。
13Mp＝234-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.25(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(s，1H)，6.87(m，3H)，6.67(d，1H，J＝2.1Hz)，4.34(d，1H，J＝12.9Hz)，4.20(d，1H，J＝12.9Hz)，2.57(s，3H)；MS 301(M-H)-14Mp＝245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.31(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，7.06(s，1H)，6.90(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，4.71(s，2H)，3.5(s，3H)；MS 317(M-H)-方案2中化合物的合成2-(4-羥基苯基)-7-硫氰酸根合甲基苯并呋喃-5-醇 15化合物15是在與10相同的條件下制備的，所不同的是使用硫氰酸鹽作為親核體，得到0.021g(78％)淺白色固體狀硫醚15Mp＝190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.32(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)，6.88(m，3H)，6.74(d，1H，J＝2.3Hz)，4.60(s，2H)，MS 296(M-H)-2-(4-羥基苯基)-7-咪唑-1-基甲基苯并呋喃-5-醇 16
向芐基溴4(0.070g，0.215mmol)的10mL DMF溶液中添加咪唑(0.030g，0.437mmol)。在60℃攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.059g(88％)淺褐色固體狀咪唑16Mp＝269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(s，1H)，7.04(s，1H).6.93(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝2.3Hz)，6.50(d，1H，J＝2.3Hz)，5.46(s，2H)；MS 305(M-H)-7-溴甲基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 17將芐醇3(1.02g，3.59mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)中，用干冰/丙酮浴冷卻到-78℃。用15分鐘時(shí)間滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(3.95mL，3.95mmol)。30分鐘后，讓淺橙色溶液回升到室溫、進(jìn)一步反應(yīng)4小時(shí)。將該溶液濃縮、添加到飽和碳酸氫鈉中、用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并、用水和食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到2.91g(81％)白色固體狀芐基溴17Mp＝158.160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(s，1H)，7.11(d，2H，J＝2.5Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，4.96(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H).
〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈 18向芐基溴17(0.640g，1,843mmol)的100mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末狀氰化鉀(0.186g，2.76mmol)和18-冠-6-醚(0.786g，2.965mmol)。在80℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻、傾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.529g(98％)白色固體狀乙腈18
Mp＝149-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，4.42(s，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3 H)；MS 294(M+H)+2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈19向乙腈18(0.200g，0.682mmol)的10mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末狀氫氧化鉀(0.046g，0.818mmol)和甲基碘(0.161g，0.818mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將橙色反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.087g(42％)白色固體狀丙腈19。用于以下轉(zhuǎn)化成21。
2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈 20向乙腈18(0.054g，0.184mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末狀氫氧化鉀(0.024g，0.390mmol)和甲基碘(0.0552g，0.0391mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.046g(78％)黃色固體狀甲基丙腈20Mp＝146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，1.89(s，6H)；MS 322(M+H)+2-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈 21化合物21是通過使19與過量Pyr-HCl一起在200℃加熱直至用TLC判斷反應(yīng)完成(＜1h)制備的。讓反應(yīng)物冷卻，并在2N HCl水溶液與EtOAc之間分配。該EtOAc用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。用硅膠柱色譜法(EtOAc/己烷)精制，得到所希望的黃色固體狀產(chǎn)物Mp＝183-185℃；1HNMR(DMSO-d6)δ9.88(br s，1H)，9.37(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)，6.89(m，3H)，6.73(d，1H，J＝2.2Hz)，4.63(q，1H，J＝7.2Hz)，1.68(d，3H，J＝7.2Hz)；MS 278(M-H)-2-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈 22化合物22是以類似于21的方式制備的，得到淺黃色固體狀產(chǎn)物Mp＝284℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(br s，1H)，9.38(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.3Hz)，1.87(s，6H)；MS，294(M+H)+5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸 23向醛2(0.200g，0.708mmol)的20mL THF溶液中添加亞氯酸鈉(0.370g，3.08mmol)和磷酸二氫鈉(0.300g，3.32mmol)的水和戊烯(6mL，57mmol)溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)THF、將殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.081g(42％)白色固體狀酸23Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.41(d，2H，J＝2.7Hz)，7.31(d，2H，J＝2.7Hz)，7.28(s；1H)，7.10(d，1H，J＝8.9Hz)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)；MS 299(M+H)+.
產(chǎn)物有一些3-Cl化合物污染。
5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸 24向酸23(0.075g，0.250mmol)中添加吡啶-HCl(5.1g，43.3mmol)。在200℃攪拌30分鐘后，將混合物冷卻到室溫、傾入2N HCl水溶液中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.052g(77％)白色固體狀酸24Mp＝260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.3(br s，1H)，9.79(br s，1H)，9.46(br s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(s，1H)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)；MS 269(M-H)-產(chǎn)物仍有一些3-Cl化合物污染。
7-羥甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 25向酸24(0.030g，0.112mmol)的5mL THF溶液中添加硼烷-THF復(fù)合物(2.0mL，2.0mmol)的THF溶液。在65℃攪拌6小時(shí)后，蒸發(fā)THF，將殘?jiān)鼉A入2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)肏PLC(70∶30，H2O/AcCN)分離，得到0.011g(36％)白色固體狀芐醇25Mp＝258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.45(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.00(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(s，2H)，5.27(m，1H)，4.75(d，2H，J＝5.6Hz)；MS 255(M-H)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛肟 26向鹽酸羥胺(0.119g，1.59mmol)和吡啶(0.134mL，1.59mmol)的14mL乙醇溶液中添加醛2(0.300g，1.06mmol)。在80℃攪拌1.5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.213g(67％)白色固體狀肟26Mp＝185-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，8.49(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.24(s，1H)，7.17(d，1H，J＝2.8Hz)，7.10-7.09(m，3H，J＝9.2Hz)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)；MS298(M+H)+
〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕腈 27向肟26(0.090g，0.303mmol)中添加Pyr-HCl(8.0g，69.3mmol)。在200℃攪拌30分鐘后，將混合物冷卻到室溫、添加到2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.039g(51％)褐色固體狀乙腈27Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(br s，1H)，9.88(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，7.21(s，1H)，7.07(d，1H，J＝2.1Hz)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 250(M-H)-方案3中化合物的合成5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃 28將溴化甲基三苯鏻(0.122g，0.334mmol)溶解于5mL THF中，置于-78℃的丙酮/干冰浴中。添加正丁基鋰(0.131mL，0.328mmol)、混合物攪拌30分鐘。向此溶液中添加醛3(0.078g，0.278mmol)的3mLTHF溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物置于油浴中，在65℃攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)、殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.055g(71％)白色固體狀28Mp＝182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(s，1H)，7.08(m，3H)，6.98(m，1H)，6.96(d，1H，J＝2.3Hz)，6.30(d，1H，J＝17.8Hz)，5.59(d，1H，J＝11.4Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；MS 281(M+H)+7-乙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 29化合物29是通過使28溶解在MeOH中、用催化劑5％Pd/C處理、在H2氣氛下攪拌制備的。在室溫下在H2氣氛下攪拌20分鐘后，混合物通過玻璃毛過濾、加到硅膠上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯)精制，得到白色固體狀29
Mp＝187-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，)，6.94(d，1H，J＝2.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，2.88(q，2H，J＝7.8Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)；MS283(M+H)+7-乙基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 30化合物30是通過29用Pyr-HCl脫甲基化(前面為21的制備所述的方法)制備的Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.02(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.2Hz)，6.55(d，1H，J＝2.0Hz)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)；MS 255(M+H)+.
7-(2，2-二氯乙烯基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 31向醛2(0.065g，0.230mmol)的5mL二氯甲烷溶液中添加三苯膦(0.244g，0.929mmol)和四氯化碳(0.05mL，0.484mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)、殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.071g(88％)白色固體狀31Mp＝129-131℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)；MS 349(M+H)+.
7-(2，2-二氯乙烯基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 32化合物32是像前面對21所述的那樣用Pyr-HCl脫甲基的Mp＝217-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.37(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(s，1H)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(s，1H)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 319(M-H)-.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙烯基苯并呋喃 33
將溴化乙基三苯鏻(0.319g，0.850mmol)溶解于15mL THF中，置于-78℃的丙酮/干冰浴中。添加正丁基鋰(0.334mL，0.836mmol)、混合物攪拌30分鐘。向此溶液中添加醛2(0.078g，0.278mmol)的3mLTHF溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物置于油浴中，在65℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)鼉A入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。將有機(jī)相濃縮、殘?jiān)砑拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.187g(90％)白色固體狀33Mp＝116-118℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78(d，1H，J＝6.4Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，1.99(s，3H)；MS 295(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙基苯并呋喃 34化合物34是通過33的加氫(Pd/C，H2)制備的，得到白色固體狀34Mp＝109-111℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.17(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.5Hz)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，1.75(q，2H，J＝7.4Hz)，0.96(1，3H，J＝7.4Hz)；MS 297(M+H)+2-(4-羥基苯基)-7-丙基苯并呋喃-5-醇 35化合物35是通過34用Pyr-HCl脫甲基化制備的Mp＝178-180℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.02(br s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，6.98(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71(d，1H，J＝2.1Hz)，6.51(d，1H，J＝2.1Hz)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，1.75(q，2H，J＝7.4Hz)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)；MS 269(M+H)+5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸異丙酯 36將1M HCl二乙醚溶液(1.20mL，1.20mmol)添加到羧酸24(0.046g，0.172mmol)的5mL異丙醇溶液中。回流過夜之后，將反應(yīng)混合物濃縮并在水與乙酸乙酯之間分配。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.390g(74％)淺褐色固體狀酯36Mp＞250℃；C18H16O5的計(jì)算質(zhì)量是312.32，ESI MS實(shí)測值311(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(br s，1H)，9.55(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，7.13(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(m，1H)，1.42(d，6H，J＝6.2Hz).
5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸丙酯 37化合物37是在與36所述的相同條件下制備的，所不同的是用丙醇代替異丙醇，得到白色固體狀酯化合物37Mp＝220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，9.54(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，7.13(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)，)，1.81(q，2H，J＝7.2Hz，J＝6.7Hz)，4.32(t，2H，J＝6.4Hz)；MS 311(M-H)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯 38羧酸24(0.35g，1.3mmol)的HCl/MeOH(10mL)溶液回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻、濃縮、產(chǎn)物溶解于EtOAc中、用飽和NaHCO3洗滌、分離、干燥、濃縮，給出一種固體。該固體用CH2Cl2研制、過濾，給出一種固體(0.15g，47％)Mp＝236-238℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.57(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.17(d.1H，J＝2.1Hz)，7.12(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，3.94(s，3H)；MS 283(M-H)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸乙酯 39羧酸24(3.5g，13mmol)的HCl/EtOH(100mL)溶液回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻、濃縮、產(chǎn)物溶解于EtOAc中、用飽和NaHCO3洗滌、用MgSO4干燥、濃縮，給出一種固體。該固體用CH2Cl2研制、過濾，給出所希望的產(chǎn)物(3.5g，92％)
Mp＝221-223℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.55(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.17(d.1H，J＝2.5Hz)，7.12(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，4.43-4.35(m，2H)，1.41(t，3H，J＝7.0Hz)；MS 297(M-H)-.
方案4中化合物的合成(3-氟-4-甲氧基苯乙炔基)三甲基甲硅烷(方案中未編號)2-氟-4-溴茴香醚(2.14g，10.4mmol)、二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.501g，0.304mmol)、碘化銅(0.036g，0.189mmol)和20mL二異丙胺的溶液在封管中于70℃攪拌過夜。將黑色反應(yīng)混合物傾入2NHCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到2.13g(92％)淺棕色低熔點(diǎn)固體狀乙炔Mp＝28-29℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.7Hz)，3.86(s，3H)，0.217(s，9H)。
4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(方案中未編號)將粉末狀氫氧化鉀(1.22g，18.2mmol)添加到以上剛制備的TMS-乙炔化合物(2.31g，10.3mmol)的100mL甲醇溶液中。淺棕色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑、在水與乙酸乙酯之間分配。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、將殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到1.51g(97％)淺棕色固體狀乙炔Mp＝36-38℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝1.9Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.0Hz，J＝8.5Hz)，7.17(t，1H，J＝8.7Hz)，4.15(s，1H)，3.85(s，3H)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯 40酯1(2.79g，9.05mmol)、以上剛制備的4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(1.63g，10.86mmol)、二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.636g，0.906mmol)、碘化銅(0.345g，1.81mmol)、40mL二氯甲烷、和40mL哌啶的溶液在60℃攪拌5小時(shí)。將棕色反應(yīng)混合物冷卻、傾入2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)眉状佳兄?、加到硅膠上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到2.21g(74％)褐色固體狀酯40Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.81-7.73(m，2H)，7.46(d，1H，J＝2.6Hz)，7.37(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，4.42(s，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)；MS 331(M+H)+。
〔2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-基〕甲醇 41將氟酯40(1.00g，3.63mmol)溶解于40mL THF中、在氮?dú)庀聰嚢琛Ｓ?5分鐘時(shí)間向此溶液中滴加氫化鋁鋰(1M THF溶液，3.81mL.3.81mmol)。在室溫下攪拌半小時(shí)、脫除溶劑、將混合物傾入2N HCl、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.800g(73％)褐色固體狀芐醇41Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7Hz，1.1Hz)，7.29(t，2H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，6.90(d，1H，J＝2.5Hz)，5.37(br s，1H)，4.81(d，2H，J＝3.1Hz)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)；MS 303(M+H)+7-溴甲基-2-(3-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 42化合物42是類似于化合物4那樣制備的，得到0.200g(36％)褐色固體狀42Mp＝269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.34(br s，1H)，7.72(dd，1H，J＝12.2Hz，2.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.17(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80(d，1H，J＝2.9Hz)，4.92(s，2H)；MS335/337(M-H)-〔2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基苯并呋喃-7-基〕乙腈 43化合物43是在與5相同的條件下制備的，得到0.782g(71％)乳白色固體狀43Mp＝242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.38(br s，1H)，7.69(dd，1H，J＝12.3Hz，2.0Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.4Hz)，7.18(s，1H)，7.07(t，1H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝2.3Hz)，6.75(d，1H，J＝2.2Hz)，4.28(s，2H)；MS 282(M-H)-〔4-氯-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈43a〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈43(0.0650g，0.2390mmol)溶解于乙腈(5mL)中、用冰浴冷卻。向此溶液中添加粉末狀碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)。攪拌1小時(shí)后，用1小時(shí)時(shí)間分3批添加溶解于0.5mL乙腈中的N-氯琥珀酰亞胺(0.031g，0.227mmol)，攪拌過夜。將溶液傾入0.1N HCl溶液中，水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并、用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)肏PLC以(水∶乙腈＝1∶1)進(jìn)行色譜法精制，得到0.031g(43％)褐色固體狀氯59mp 242-244℃；C16H10NO3Cl的計(jì)算質(zhì)量是299.71，F(xiàn)I MS實(shí)測值298/300(M+H)-；1HNMR(DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.96(s，1H)，7.80(d，2H，8.6Hz)，7.19(s，1H)，6.91(t，3H，J＝8.1Hz)，6.31(s，2H)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸 44將2N NaOH(20mL，40mmol)添加到酯40(0.766g，2.301mmol)的60mL 50∶50甲醇/THF溶液中，在70℃回流半小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻、傾入2N HCl(25mL，50mmol)中。白色沉淀物用乙酸乙酯萃取、合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.710g(98％)褐色固體狀酸44Mp＝254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.3(br s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝1.9Hz)，7.70(d，1H，J＝9.3Hz)，7.42(d，1H，J＝2.6Hz)，7.38(s，1H)，7.34(m，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)；MS 315(M-H)-
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺 45溶液44(0.400g，1.27mmol)、鹽酸N，O-二甲基羥胺(0.247g，2.53mmol)、DMAP(0.309g，2.53mmol)、和EDCI(0.364g，1.90mmol)的40mL二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中、用乙酸乙酯萃取、合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。有機(jī)相濃縮、殘?jiān)拥焦枘z上、用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到0.290g(63％)褐色固體狀酰胺45Mp＝100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(dd，1H，J＝2.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(s，1H)，7.31(t，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝2.6Hz)，6.93(d，1H，J＝2.6Hz)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.59(br s，3H)，3.30(s，3H)；MS 360(M+H)+2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛 46化合物46是在與前面為41的制備所描述的類似條件下進(jìn)行酰胺的LiAlH4還原制備的，得到0.208g(94％)黃色固體狀46Mp＝161-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(br s，1H)，7.87(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz，1.0Hz)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.9Hz)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 301(M+H)+2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛肟47化合物47是在與對26所述的相同條件下制備的，得到0.163g(85％)淺黃色固體狀47Mp＝208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.83(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(s，1H)，7.30(t，1H，J＝8.9Hz)，7.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.5Hz)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)；MS，316(M+H)+
2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基苯并呋喃-7-腈 48化合物48是在與27相同的條件下制備的，得到0.062g(57％)黃色固體狀48Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.5(br s，1H)，9.92(br s，1H)，7.69(dd，1H，J＝12.1Hz，2.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.31(s，1H)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09(t，1H，J＝8.8Hz)；MS 268(M-H)-2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇 49化合物49是在與9相同的條件下制備的，得到0.018g(54％)白色固體狀49Mp＝196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.1(brs，1H)，7.64(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.31(s，1H)，7.05(t，1H，J＝8.7Hz)，6.71(d，1H，J＝2.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.6Hz)；MS 257(M-H)-方案5中化合物的合成3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醛 50向冷卻到0℃的4-甲氧基水楊酸甲酸(30g，200mmol)的氯仿(500mL)溶液中添加溴(32g，200mmol)，反應(yīng)物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，反應(yīng)物用10％亞硫酸鈉洗滌、干燥、濃縮，給出一種固體。該固體用己烷研制、過濾，給出一種黃色固體(14g，35％)Mp＝107-110℃。
3-溴-2，5-二甲氧基苯甲醛 5150(10g，43mmol)、甲基碘(7.3g，52mmol)、和K2CO3(12g，86mmol)的丙酮(200mL)溶液加熱回流。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用乙醚萃取。乙醚干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(10％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀51(7.0g，67％)Mp＝62-64℃；1H NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.8Hz)，7.28(d，1H，J＝3.2Hz)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)；MS 245/247(M+H)+。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)甲醇 52向冷卻到0℃的、51(8.0g，33mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LiAlH4(15mL 1.0M THF溶液)。15分鐘后，反應(yīng)物用2N HCl猝滅、水層用EtOAc萃取。EtOAc層干燥、濃縮、給出一種固體(7.5g，93％)Mp＝65-67℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(d，1H，J＝3.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，5.28(t，1H，J＝4.9Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)；MS 245(M-H)-。
1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯 53向52(7.5g，30mmol)和ZnCl2(1g)的THF(100mL)溶液中滴加SOCl2(5.31g，45mmol)。在室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入水中、用乙醚萃取。將乙醚層干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(10％EtOAc/己烷)精制，給出油狀53(5.5g，75％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，1H，J＝3.0Hz)，7.08(d，1H，J＝3.0Hz)，4.73(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈 54將1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯53(7.0g，26.4mmol)和KCN(1.7g，26.4mmol)的DMSO(50mL)溶液加熱到75℃。2小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、傾入水中。水層用EtOAc萃取、將有機(jī)層干燥、濃縮。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(20％EtOAc/己烷)精制，給出油狀54(5.2g，77％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，4.00(s，2H)，3.75(s，6H)。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙酸 55將(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈54(5.2g，20.4mmol)的水(10mL)溶液、濃H2SO4(10mL)、和AcOH(30mL)加熱到100℃。3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、傾入水中。水溶液用EtOAc萃取、然后用MgSO4干燥、過濾、濃縮。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(50％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體(2.8g，55％)Mp＝62-65℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，7.09(d，1H，J＝2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)；MS 273/275(M-H)-。
2-(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮56向冷卻到0℃的、55(2.8g，10mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加SOCl2(1.8g，15mmol)和DMF(2mL)，反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將溶液濃縮，所得到的油狀物收集于二氯乙烷(50mL)中。將溶液冷卻、添加茴香醚(2.0g，18.4mmol)，隨后添加AlCl3(1.8g，13.8mmol)。反應(yīng)物攪拌1小時(shí)、然后用2N HCl水溶液猝滅。有機(jī)層用MgSO4干燥、濃縮，給出一種油狀物、將其收集于MeOH中、一種固體結(jié)晶出來。該固體過濾收集、給出一種白色固體(2.3g，63％)Mp＝91-93℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10-7.05(m，3H)，6.85(d，1H，J＝5.7Hz)，4.35(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)；MS 363/365(M-H)-7-氯-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇57和7-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 58將57(0.5g，1.35mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、然后用水稀釋。水相用EtOAc萃取。EtOAc層干燥、濃縮，給出一種固體，用逆相HPLC精制，給出57(5mg，1.5％)和58(60mg，15％)。57Mp＝235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(br s，1H)，9.62(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，6.74(d，1H，J＝5.2Hz)；MS259/261(M-H)-.58Mp＝242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，9.68(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.6Hz)，7.14(s，1H)，6.90-6.87(m，4H)；MS 303/305(M-H)-.
3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲酯 59向7-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇58(1.0g，3.3mmol)的三乙胺(10mL)和乙腈(10mL)溶液中添加丙烯酸甲酯(0.44mL，4.9mmol)和三(鄰甲苯基)膦(0.2g，0.66mmol)。這種混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘。然后添加乙酸鈀(II)(0.037g，0.17mmol)、反應(yīng)物加熱回流4小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)物中添加2N HCl、產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥、真空除去溶劑。殘?jiān)瞄W急硅膠色譜法精制、用22-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出0.16g59Mp＝231-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.44(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.3Hz)，6.93(d，1H，J＝16.2Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)3.79(s，3H)；MS 311(M+H)+3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯 603-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲酯59(0.1g，0.32mmol)的甲醇(5mL)溶液用氮?dú)獯祾?、添加催化?0％Pd/C。將反應(yīng)容器抽真空、加一個(gè)氫氣球。7小時(shí)后，將反應(yīng)物過濾、真空脫除溶劑。產(chǎn)物用閃急硅膠色譜法精制、用7％甲醇/二氯甲烷洗脫、給出0.015g 3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯60Mp＝167-170℃；1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.08(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝2.3Hz)，6.53(d，1H，J＝2.2Hz)，3.59(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.5Hz)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)；MS 313(M+H)+.
3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺 61向7-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇58(0.3g，0.98mmol)的三乙胺(5mL)和乙腈(5mL)溶液中添加丙烯酰胺(0.077g，1.08mmol)和三(鄰甲苯基)膦(0.060g，0.2mmol)。這種混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘。然后添加乙酸鈀(II)(0.022g，0.098mmol)，反應(yīng)物加熱回流3.5小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)物中添加2N HCl，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥、真空脫除溶劑。殘?jiān)瞄W急硅膠色譜法精制、用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，給出0.15g 3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺61Mp＝275℃(分解)；Mp＝275℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.35(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝15.9Hz)，7.23(br s，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H，J＝15.9Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90(d，2H，8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝2.3Hz)；MS 296(M+H)+2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇 62一種由58(1.5g，4.9mmol)和DMF(25mL)組成的溶液用CuIBr(1.0g，6.5mmol)和NaOMe(6mL，4.4N甲醇溶液，27mmol)處理、加熱到160℃約1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻、然后通過添加2N HCl和EtOAc進(jìn)行后處理。EtOAc層用NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。將溶液濃縮、用硅膠柱色譜法(1∶4 EtOAc/己烷～3∶7EtOAc/己烷)精制，得到0.47g產(chǎn)物Mp＝167-168℃，1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.18(br s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.46(d，1H，J＝2.1Hz)，6.34(d，1H，J＝2.1Hz)，3.89(s，3H)；MS 257(M+H)+.
4，7-二溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 63化合物59(0.6g，2.1mmol)在CH3CN中用K2CO3(0.58g，4.1mmol)處理、隨后用NBS(0.37g，2.1mmol)處理，反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘、然后用10％Na2SO3水溶液、隨后用NaHCO3水溶液處理。添加EtOAc，有機(jī)層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該材料用逆相HPLC精制、用梯度淋洗(水/CH3CN 80∶20～水/CH3CN 20∶80)，得到40mg灰色粉末狀所希望產(chǎn)物Mp＝215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，10.1(br s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，MS 381/383/385(M-H)-。
3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈 643-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺61(0.07g，0.24mmol)的DMF(5mL)和氧氯化磷(0.11mL)溶液在65℃加熱2小時(shí)。然后，將冰添加到反應(yīng)混合物中、產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取、有機(jī)層用MgSO4干燥、溶劑真空脫除。粗產(chǎn)物用逆相制備型HPLC精制、分離產(chǎn)物，給出0.007g 3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈641H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.48(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，1H，J＝16.7Hz)，7.13(s，1H)，7.03(d，1H，J＝2.3Hz)，6.92(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.71(d，1H，J＝16.8Hz)；MS276(M-H)-.
3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈 653-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈64(0.028g，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液用氮?dú)獯祾摺⑻砑?0％Pd/C。反應(yīng)容器抽真空、加氫氣球。1小時(shí)后，反應(yīng)物過濾、真空脫除溶劑。產(chǎn)物用閃急色譜法精制、用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，給出0.007g 3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈651H NMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.17(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(d，1H，J＝2.2Hz)，3.12(t，2H，J＝7.1Hz)，2.96(t，2H，J＝7.4Hz)；MS 280(M+H)+.
方案6中化合物的合成7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃 66向7-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇58(0.5g，1.6mmol)的THF溶液中添加咪唑(0.33g，4.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.69g，4.6mmol)。這種混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋、用水洗滌、然后用MgSO4干燥、真空脫除溶劑。粗產(chǎn)物用閃急色譜法精制、用己烷洗脫，給出0.62g 7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃661HNMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(s，1H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.2Hz)，0.97(s，18H)，0.24(s，6H)，0.23(s，6H).
2-(4-羥基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇 67向66(0.48g，0.9mmol)的二甲苯溶液中添加三丁基乙烯基錫(0.28g，0.9mmol)和三(鄰甲苯基)膦(0.055g，0.18mmol)。這種混合物用氮?dú)獯祾?5分鐘。然后添加氯化鈀(II)、反應(yīng)物在130℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)物過濾、真空脫除溶劑。殘?jiān)催M(jìn)一步精制就用于下一步驟。向5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕-7-乙烯基苯并呋喃(0.4g，0.9mmol)的THF(10mL)溶液中添加1.0M氟化四丁銨(1.8mL，1.8mmol)、反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)物用乙醚稀釋、用水洗滌2次。有機(jī)層用MgSO4干燥、真空脫除溶劑。產(chǎn)物用閃急色譜法精制、用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出0.19g 2-(4-羥基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇67Mp＝182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.20(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6HZ)，7.06(s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝16.7Hz，11.3Hz)，6.84(d，1H，J＝2.3Hz)，6.76(d，1H，J＝2.3Hz)，6.21(dd，1H，J＝17.8Hz，1.2Hz)，5.54(dd，1H，J＝11.3Hz，1.2Hz)；MS 253(M+H)+.
2，2，2-三氟-1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮 68化合物66(0.6g，1.1mmol)的10mL THF溶液冷卻到-78℃、通過滴加n-BuLi(0.6mL，2.5M己烷溶液，1.5mmol)進(jìn)行處理。攪拌5分鐘后，添加在1mL THF中含有(N-甲氧基，N′-甲基)乙酰胺的溶液，讓反應(yīng)物回升到室溫、攪拌過夜。粗反應(yīng)混合物用少數(shù)幾mL 2N HCl水溶液處理、蒸出THF。水層用EtOAc萃取、用NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾后、該EtOAc層濃縮、用硅膠柱色譜法(0∶100 EtOAc/己烷～1∶4 EtOAc/己烷)精制。將含有甲硅烷基化苯酚的濃級分濃縮、再溶解于5mL THF中、用氟化四丁銨(TBAF)(2mL，1M THF溶液)處理。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用2N HCl水溶液酸化、蒸出THF、水層用EtOAc萃取。EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾后，該EtOAc層濃縮、用硅膠柱色譜法(5∶95 EtOAc/己烷～4∶6 EtOAc/己烷)精制，得到80mg橙色固體狀所希望產(chǎn)物Mp＝215-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.22(br s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 321(M-H)-.
4-氯-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇 69化合物62(0.1g，0.39mmol)在CH3CN(10mL)中分批添加NCS(0.033g，0.24mmol)進(jìn)行處理。添加后，添加10％Na2SO3水溶液、隨后添加NaHCO3和食鹽水。EtOAc層用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用硅膠柱色譜法(3∶7 EtOAc/己烷)精制，得到0.016g產(chǎn)物Mp＝176-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(br s，2H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.10(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.55(s，1H)，3.91(s，3H)；MS 291(M+H)+。
4-溴-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇 70本化合物是類似于氯類似物69那樣制備的，所不同的是使用NBS作為鹵化劑Mp＝170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(br s，2H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.56(s，1H)，3.91(s，3H)；MS 333(M-H)-。
5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛 7162(0.25g，1.0mmol)的DMF(20mL)溶液用POCl3(1mL，11mmol)處理，在80℃～100℃加熱15分鐘。反應(yīng)混合物通過使之冷卻進(jìn)行后處理、然后傾入冰屑中。添加2N NaOH水溶液、該溶液攪拌若干分鐘、然后該混合物用2N HCl水溶液酸化、然后用NaHCO3水溶液中和。然后該混合物用EtOAc萃取、用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用硅膠色譜法(2∶8～4∶6 EtOAc/己烷)精制，得到一種仍含有一些起始原料的固體，但該固體通過用EtOAc研制進(jìn)行精制，得到47mg白色固體狀所希望產(chǎn)物Mp＝254-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，10.0(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.46(s，1H)，4.00(s，3H)；MS 281(M-H)-。
5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛肟72化合物71(0.029g，0.1mmol)在EtOH/Pyr(1mL/0.5mL)中用NH2OHHCl(0.040g，0.58mmol)處理，混合物短暫加熱回流(大約5分鐘)、使之冷卻、然后該溶液在EtOAc與2N HCl水溶液之間分配、然后有機(jī)層用NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用CH2Cl2研制，得到29mg所希望的肟Mp＝205℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，10.0(s，1H)，9.90(s，1H)，8.53(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.39(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)；MS 300(M+H)+。
5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈 73化合物62(0.49g，1.9mmol)在20mL DMF中用1mL POCl3處理、在80℃～100℃加熱1小時(shí)、冷卻、用少數(shù)幾mL 2N NaOH水溶液處理、攪拌少數(shù)幾分鐘后，反應(yīng)混合物用過量2N HCl水溶液酸化，然后整個(gè)反應(yīng)混合物用EtOAc萃取、用NaHCO3、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮，得到粗4-甲酰基衍生物(0.25g)，原樣用于下一步驟。
化合物71(0.25g，0.88mmol)在一種由5mL Pyr/5mL EtOH組成的溶液中用NH2OH·HCl(0.2g，2.9mmol)處理，反應(yīng)混合物短暫加熱至沸騰、然后使之冷卻。該溶液濃縮、殘?jiān)芙庥贓tOAc中、用2N HCl水溶液、然后用NaHCO3水溶液、隨后用食鹽水洗滌。然后，該溶液用MgSO4干燥、過濾、濃縮，得到粗肟。
該粗7-肟72在純Ac2O中在100℃加熱30分鐘。脫除Ac2O、粗產(chǎn)物溶解于EtOAc中、用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該溶液濃縮、粗三乙酸鹽溶解于DMF(10mL)中、用NaH(0.1g，60％礦物油分散液，2.5mmol)處理，反應(yīng)混合物加熱到100℃15分鐘。冷卻到室溫后，該溶液用20％NaOH水溶液和足夠MeOH處理，使之完全變成一相。然后，此溶液短暫加熱(長到當(dāng)用TLC分析測定時(shí)足以使該乙酸鹽水解)，并使之冷卻回到室溫。該溶液用2N HCl水溶液酸化、該溶液用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用NaHCO3和食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該溶液過濾、濃縮、用硅膠色譜法(2∶8～4∶6 EtOAc/己烷)精制、得到80mg白色固體狀產(chǎn)物腈73Mp＝286-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(br s，1H)，9.98(br s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.48(s，1H)，3.97(s，3H)。
2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈 73a化合物73a是類似于化合物73那樣制備的Mp＝265-267℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.0-10.3(br s，2H)，7.75(d，1H，J＝12.2Hz，2.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.4Hz，1.4Hz)，7.34(s，1H)，7.06(t，1H，J＝8.78Hz)，6.51(s，1H)，3.98(s，3H)；MS 300(M+H)+。
方案7中化合物的合成2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮 74向冷卻到0℃的、茴香醚(1.3g，12.4mmol)和(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氯(2.2g，10.3mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中添加AlCl3(1.6g，12.4mmol)，反應(yīng)物攪拌30分鐘。然后，反應(yīng)用2N HCl猝滅、然后將有機(jī)層分離、干燥、濃縮。所得到的油狀物收集于MeOH中、結(jié)晶出一種固體、過濾收集，給出一種白色固體(1.7g，58％)Mp＝108-111℃；1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，2H，J＝9.0Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80-6.70(m，3H)，4.20(s，2H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)；MS287(M+H)+。
2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 7574(1.5g，5.2mmol)和吡啶·HCl(10g)的混合物加熱到200℃。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、將有機(jī)層干燥、濃縮，給出一種固體，后者用CH2Cl2研制，給出一種固體(0.6g，51％)Mp＝275-278℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.12(brs，1H)，7.66(d，2H，J＝2.5Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，6.90-6.83(m，3H)，6.65(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)；MS 225(M-H)-。
2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮76和2-(2-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 773-氟茴香醚(2g，16mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯的二氯乙烷(50mL)溶液用AlCl3(2.3g，18mmol)處理、在室溫下攪拌直至TLC分析表明反應(yīng)完成。反應(yīng)物是通過向該反應(yīng)物中(徐徐)添加2N HCl水溶液、用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥進(jìn)行后處理的。過濾后，該EtOAc濃縮、用硅膠柱色譜法(EtOAc/己烷＝1∶4)精制，得到1g?；虚g體76以及一種油性固體狀異構(gòu)體，后者原樣用于下一反應(yīng)步驟。來自上一步驟的76(1g，3.3mmol)全部與Pyr-HCl一起在180～200℃加熱直至TLC指出反應(yīng)完成。反應(yīng)物后處理如下分配于2N HCl水溶液與EtOAc之間、該EtOAc用飽和NaHCO3、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該溶液過濾、濃縮、硅膠色譜法精制，得到0.48g不純的產(chǎn)物77。這樣得到的產(chǎn)物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物和少量未鑒定雜質(zhì)Mp＝218-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.20(s，1H)，7.74(t，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.94(m，2H)，6.79-6.70(m，3H)；MS 243(M-H)-。
5-OMe苯并呋喃-2-硼酸 785-OMe苯并呋喃(10g，67.6mmol)的THF(150mL)溶液冷卻到-78℃、通過滴加n-BuLi(30mL，75mmol，2.5M己烷溶液)進(jìn)行處理、在-78℃攪拌5～10分鐘。迅速添加硼酸三甲酯(60mL，0.54mmol)、讓反應(yīng)物回升到室溫。然后，該溶液用2N HCl水溶液處理、蒸發(fā)THF。產(chǎn)物析出沉淀、過濾收集，得到11g固體狀預(yù)期材料，后者原樣用于隨后的反應(yīng)。
4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲基苯酚 7978(1g，5.4mmol)和3-甲基-4-溴苯酚(0.8g，7.0mmol)的EtOH/甲苯/2M Na2CO3水溶液(1/5/5比值)溶液用Pd(PPh3)4(0.3g，0.27mmol)處理、回流加熱、用TLC監(jiān)測反應(yīng)完成。反應(yīng)物后處理如下在EtOAc/2NHCl水溶液之間分配、EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾后，溶液濃縮、用硅膠色譜法(EtOAc/己烷＝1∶9)精制，得到0.32g預(yù)期產(chǎn)物Mp＝149-154℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(br s，1H)，7.62(d，1H，J＝9.2Hz)，7.61(d，1H，J＝1.7Hz)，7.14(d，1H，J＝2.6Hz)，6.90(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝8.9Hz，2.6Hz)，6.75-6.72(m，2H(質(zhì)子重疊))，3.79(s，3H)，2.45(s，3H)；MS 253(M-H)-。
2-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-醇 80一甲基醚79(0.27g，1.1mmol)和Pyr-HCl的混合物在180℃加熱30～45分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻、在EtOAc與2N HCl水溶液之間分配、EtOAc層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該溶液過濾、濃縮、用硅膠色譜法(EtOAc/己烷＝1∶3)精制Mp＝167-169℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.9Hz)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82-6.78(m，4H(重疊部分))，2.50(s，3H)；MS 239(M-H)-。
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 814-溴-2-碘苯酚〔207115-22-8〕(0.9g，3,0mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.43g，3.3mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、濃縮、給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出一種固體(0.4g，45％)Mp＝192-194℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝9.1Hz)，7.66(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.98(d，2H，J＝9.1Hz)，6.82(d，1H，J＝0.8Hz)，3.87(s，3H).
5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 824-氯-2-碘苯酚〔71643-66-8〕(1.0g，3.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出一種固體(0.5g，50％)Mp＝183-185℃；1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20-7.18(m，1H)，6.97(d，2H，J＝8.3Hz)，6.82(s，1H)，3.86(s，3H).
5-氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 834-氟-2-碘苯酚〔2713-29-3〕(0.9g，3.8mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出固體狀83。
5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 844-叔丁基-2-碘苯酚〔38941-98-9〕(1.0g，3.6mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層干燥、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出固體狀84。
5，7-二氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 852，4-二氯-6-碘苯酚〔2040-83-7〕(2.0g，6.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.91g，6.9mmol)、PdCl2P(Ph3)2(0.15g)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(20mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出固體狀85(0.80g，42％)Mp＝172-174℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，7.24(d，1H，J＝1.9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 293/295[M+H]+.
5，7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 862，4-二氟-6-碘苯酚(1.0g，3.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出一種固體狀86。
5，7-二溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 872，4-二溴-6-碘苯酚〔53872-06-3〕(0.7g，1.8mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出固體狀87。
2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并呋喃 884-三氟甲基-2-碘苯酚(0.5g，1.7mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.26g，2.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。有機(jī)層干燥、濃縮，給出一種固體，再用MeOH研制、過濾，給出固體狀88。
4-(5-溴苯并呋喃-2-基)苯酚 8981(0.3g，1mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、然后用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、濃縮、給出一種固體。該固體用CH2Cl2研制、過濾，給出一種固體(0.11g，39％)Mp＝228-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(br s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，1H.J＝8.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.16(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)；MS 287/289[M-H]-4-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯酚 9082(0.5g，1.9mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、然后用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、濃縮、給出一種固體。該固體用CH2Cl2研制、過濾，給出一種固體(0.20g，47％)Mp＝216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(d，1H，J＝1.9Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.17(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)；MS 243/245[M-H]-4-(5-氟苯并呋喃-2-基)苯酚 91化合物83用吡啶-HCl(5g)處理、加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、過濾、濃縮，給出一種固體(0.11g，13％)Mp＝202-204℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.7Hz，4.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.17(d，1H，J＝1.0Hz)，7.10-7.06(m，1H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)；MS 227[M-H]-4-(5-叔丁基苯并呋喃-2-基)苯酚 92化合物84用吡啶-HCl(5g)處理、加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、過濾，粗產(chǎn)物用柱色譜法(洗脫劑25％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體(0.18g，17％)Mp＝172-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.56(d，1H，J＝1.7Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.11(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)；MS 265[M-H]-4-(5，7-二氯苯并呋喃-2-基)苯酚 9385(0.7g，2.4mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、干燥、濃縮，給出一種固體。再用MeOH研制、過濾，給出一種固體(0.5g，75％)
Mp＝184-186℃；1H NMR(DMS-d6)δ10.04(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(t，1H，J＝0.8Hz)，7.48-7.46(m，1H)，7.26(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)；MS 277/279[M-H]-4-(5，7-二氟苯并呋喃-2-基)苯酚 94化合物86用吡啶-HCl(5g)處理，加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、干燥，產(chǎn)物用柱色譜法(洗脫劑25％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體(0.12g，13％)Mp＝152-154℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(br s，1H)，7.77(d，2H)，J＝8.9Hz)，7.32-7.25(m，3H)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)；MS 245[M-H]-.
4-(5，7-二溴苯并呋喃-2-基)苯酚 95化合物87用吡啶-HCl(5g)處理，加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、產(chǎn)物用柱色譜法(洗脫劑25％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體(0.12g，18％)Mp＝203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(br s，1H)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.68(d，1H，J＝2.0Hz)，7.28(s，1H)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)；MS 365/367/369[M-H]-.
4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚 96化合物88用吡啶-HCl(5g)處理，加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、產(chǎn)物用柱色譜法(洗脫劑25％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀產(chǎn)物(0.025g，4.8％)；MS 277[M-H]-.
方案8中化合物的合成2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚 974-甲氧基-2-硝基苯酚(5g，29.6mmol)的MeOH(100mL)溶液冷卻到0℃、用KOH(1.8g，32.6mmol)處理、隨后分批添加I2(8.2g，32.6mmol)。反應(yīng)物后處理是通過添加10％Na2SO3水溶液使過量I2猝滅進(jìn)行。將MeOH吹脫、添加2N HCl水溶液、水層用EtOAc萃取。
EtOAc層用飽和NaHCO3、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。將溶液濃縮、用MeOH研制2次，得到5g材料，由產(chǎn)物與起始原料的2∶1混合物組成，原樣用于下一步驟。
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-硝基苯并呋喃 982-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚97(1g，2.25mmol，根據(jù)0.67摩爾純度計(jì)算)在DMF/吡咯烷(3mL/3mL)中用4-甲氧基苯乙烯(0.45g，3.4mmol)、催化劑PdCl2(PPh3)2和催化劑CuI處理、在60℃加熱直至用TLC分析判斷反應(yīng)完成(到完成＜1小時(shí))。反應(yīng)物通過在EtOAc與2N HCl水溶液之間分配進(jìn)行后處理。EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮之后，產(chǎn)物通過用MeOH研制精制，給出0.57gMp＝141℃。
2-(4-羥基苯基)-7-硝基苯并呋喃-5-醇 9998(0.56g)和Pyr-HCl的混合物在200℃加熱1小時(shí)(同時(shí)偶爾再添加一些Pyr-HCl)。讓反應(yīng)物冷卻、在2N HCl水溶液與EtOAc之間分配。添加少量MeOH以便利溶解過程。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾、濃縮、產(chǎn)物用CH2Cl2研制，得到0.44g含有一些無機(jī)雜質(zhì)的預(yù)期產(chǎn)物。然后，該材料用硅膠色譜法(MeOH/CH2Cl21∶19～MeOH/CH2Cl21∶9)精制，得到0.24g99Mp＝236-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.4Hz，0.7HZ)，7.38(dd，1H，J＝2.3Hz，0.7Hz)，7.28(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.3Hz)；MS 270(M-H)-.
7-氨基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 10099(0.070g，0.29mmol)的AcOH/MeOH溶液在10％Pd/C的存在下在H2氣氛下攪拌。在TLC分析指出反應(yīng)完成之后，反應(yīng)物通過Celite過濾、濃縮、用硅膠色譜法(MeOH/CH2Cl21∶9)精制，得到25mg預(yù)期產(chǎn)物Mp＝251-254℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.09(d，1H，J＝1.9Hz)，6.02(d，1H，J＝1.9Hz)，5.21(s，2H)；MS 242(M+H)+.
1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮1013-Br茴香醚(5g，27mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯(6.8g，32.4mmol)的二氯乙烷(0.2L)溶液冷卻到0℃、用AlCl3(4.3g，32mmol)處理。讓反應(yīng)物回升到室溫、然后小心添加2N HCl水溶液和分配該反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理。有機(jī)層用NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，殘?jiān)霉枘z色譜法(1∶19 EtOAc/己烷)精制，得到預(yù)期產(chǎn)物(1.45g)，作為第二反應(yīng)產(chǎn)物從該柱上洗脫下來Mp＝76-79℃。
2-(2-溴-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 102化合物101(1.25g，3.4mmol)與大量過量的Pyr-HCl一起在200℃加熱、隨后用TLC監(jiān)測反應(yīng)是否完成(大約30分鐘～1小時(shí))。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫、然后在2N HCl水溶液與EtOAc之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、然后用MgSO4干燥。過濾后，反應(yīng)混合物濃縮、用硅膠色譜法(1∶1 EtOAc/己烷)精制，得到0.96g預(yù)期產(chǎn)物Mp＝195℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.33(br s，1H)，9.23(br s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)；MS 303(M-H)-.
2-(5-羥基聯(lián)苯-2-基)苯并呋喃-5-醇 103化合物102(0.2g，0.69mmol)在一種由甲苯/EtOH/2M Na2CO3水溶液(5/1/5)組成的溶液中用苯基硼酸(0.12g，1.0mmol)和催化劑Pd(PPh3)4處理、加熱回流直至TLC分析指出反應(yīng)完成。反應(yīng)物通過用2N HCl水溶液酸化、用EtOAc萃取進(jìn)行后處理。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗物料用硅膠色譜法(1∶9 EtOAc/己烷～4∶6 EtOAc/己烷)精制、然后用己烷研制，得到0.10g預(yù)期材料Mp＝167-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.98(br s，1H)，9.07(br s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.4-7.38(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.72(d，1H，J＝2.5Hz)，6.67(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.81(s，1H).
2-(4′-芐氧基-5-羥基聯(lián)苯-2-基)苯并呋喃-5-醇 104化合物102(0.23g，7.9mmol)在一種由甲苯/EtOH/2M Na2CO3，水溶液(15mL/2mL/15mL)組成的溶液中用4-芐氧基苯基硼酸(0.12g，1.0mmol)和催化劑Pd(PPh3)4處理、加熱回流直至TLC分析指出反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用2N HCl水溶液處理、用EtOAc萃取。EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾后，殘?jiān)霉枘z色譜法(1∶4 EtOAc/己烷)精制，得到橙色固體狀預(yù)期產(chǎn)物。這樣得到的橙色固體用CH2Cl2研制，得到白色固體狀產(chǎn)物(2.4g)Mp＝186-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(br s，1H)，9.05(br s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51-7.31(m，5H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，6.70(d，2H，J＝1.8Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.86(s，1H)，5.14(s，2H)；MS 407(M-H)-.
6-(5-羥基苯并呋喃-2-基)聯(lián)苯-3，4′-二醇 105104(0.13g，0.32mmol)的MeOH(10mL)溶液用0.2g 10％Pd/C和環(huán)己二烯(1mL)處理、在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)物通過Celite床過濾、濃縮、用硅膠色譜法(1∶1 EtOAc/己烷)精制、得到油狀產(chǎn)物，添加CH2Cl2時(shí)析出結(jié)晶，得到48mg黃色針狀物Mp＝238-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(br s，1H)，9.54(bt s，1H)，9.08(br s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.76(d，2H，J＝8.5Hz)，6.69(dd，2H，J＝6.6Hz，2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.84(s，1H)；MS 317(M-H)-.
方案9中化合物的合成2-〔5-羥基-4′-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基〕苯并呋喃-5-醇 108化合物104(2.6g，6.4mmol)的DMF(30mL)溶液用TBS-Cl(2.4g，16mmol)和咪唑(2.2g，32mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物的后處理是用水稀釋、用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾后，將反應(yīng)物濃縮，得到油狀物106、原樣用于下一步驟。此材料溶解于THF/EtOH中、用10％Pd/C處理、在H2氣氛下加氫48小時(shí)。反應(yīng)混合物通過Celite過濾、濃縮，得到2.9g粘性泡沫體107、原樣用于下一步驟。由107(1.25g，2.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液用K2CO3(0.64g，4.6mmol)和2-氯乙基吡咯烷-HCl(0.49g，8mmol)處理、在50℃加熱1小時(shí)。添加過量TBAF(1M THF溶液)、反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液處理、隨后用飽和NaHCO3水溶液處理。反應(yīng)物用EtOAc萃取、EtOAc層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，油狀殘?jiān)霉枘z色譜法(MeOH/CH2Cl20∶100～MeOH/CH2Cl25∶95)精制。從該柱收集少數(shù)幾個(gè)清潔級分、濃縮、得到一種油狀物，后者收集于MeOH中、用1N HCl乙醚溶液處理、產(chǎn)物析出沉淀、過濾收集，給出0.085g鹽酸鹽形式的108Mp＝266-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(br s，1H)，9.60(s，1H)，9.13(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.93(d，1H，J＝2.6Hz)，6.79(d，2H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，5.94(s，1H)，4.41(t，2H，J＝4.4Hz)，3.59(m，4H)，3.14(m，2H)，2.1-1.9(m，4H)；MS 414(M-H)-.
2，2-二甲基丙酸2-〔4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基〕苯并呋喃-5-酯 10975(8.2g，36.3mmol)的CH2Cl2/Pyr溶液用新戊酰氯(9.63g，79.9mmol)處理、在室溫下攪拌直至TLC指出反應(yīng)完成。反應(yīng)物的后處理是用另外的CH2Cl2稀釋、用2N HCl水溶液洗滌。CH2Cl2層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾、濃縮，得到9.3g粗固體，后者原樣用于下個(gè)反應(yīng)。
1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮110二新戊酸酯109(1g，2.54mmol)的CH2Cl2溶液用乙酰氯(0.22g，2.8mmol)處理、再用AlCl3(0.36g，2.8mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物的后處理是添加EtOAc、用2N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮后、殘?jiān)霉枘z色譜法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到的產(chǎn)物立即溶解于MeOH/THF/2N NaOH水溶液中、溫?zé)嶂敝罷LC分析指出該新戊酸酯的水解完成。反應(yīng)物濃縮除去有機(jī)溶劑、殘留水溶液用2N HCl水溶液酸化、用EtOAc萃取、EtOAc萃取物用飽和NaHCO3溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，殘?jiān)霉枘z色譜法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到90mg預(yù)期產(chǎn)物Mp＝243-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(br s，1H)，9.40(br s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝9.3Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，2.26(s，3H).
1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮肟 111酮110(1.9g，7.1mmol)溶解于EtOH/Pyr(50mL/10mL)溶液中、用NH2OH-HCl(0.5g，7.2mmol)處理、加熱回流直至TLC分析表明起始原料全部消耗。反應(yīng)物的后處理是濃縮、殘?jiān)贓tOAc與2N HCl水溶液之間分配、EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。然后，該溶液過濾、濃縮、硅膠色譜法(1∶4 EtOAc/己烷)精制、所得到的產(chǎn)物用CH2Cl2研制，得到0.131g純肟。該肟的立體化學(xué)暫定為順式，因?yàn)椴豢赡苡^察到肟羥基質(zhì)子與鄰位甲基之間的任何NOE效應(yīng)Mp＝217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.94(br s，1H)，9.23(br s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，1.90(s，3H).
3-(1-羥基乙基)-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 113二乙酸酯112(通過110在吡啶和乙酸酐中的乙酰化制備)(0.15g，0.43mmol)在EtOH/THF(10mL/5mL)中用NaBH4(0.1g，2.6mmol)處理、在室溫下攪拌過夜。然后，反應(yīng)物用2N NaOH處理、再攪拌一段時(shí)間直至TLC顯示乙酸酯水解已經(jīng)完成。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液中和、溶液濃縮。殘留水溶液用EtOAc萃取、EtOAc層用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用硅膠色譜法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到0.040g產(chǎn)物Mp＝177-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.09(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.22(d，1H，J＝3.4Hz)，5.10-5.06(m，1H)，1.53(d，3H，J＝6.3Hz)；MS 269(M-H)-.
方案10中化合物的合成2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-2-醇 115酯114(1.0g，3.2mmol)用甲基鋰(10mL 1.0M)的THF(25mL)溶液在-78℃處理。用2小時(shí)時(shí)間回升到室溫之后，反應(yīng)物用2N HCl猝滅、用EtOAc萃取。EtOAc層干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(20％EtOAc/己烷)精制，給出油狀物115(0.43g，43％)。
7-異丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 1162-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-2-醇115(0.4g，1.3mmol)和Burges試劑(0.4g，1.7mmol)在THF(10mL)中加熱回流。30分鐘后反應(yīng)物冷卻、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(10％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀116(0.29g，77％)。
7-異丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 1177-異丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃116(0.28g，0.95mmol)在EtOH/THF(10mL)中、用10％Pd/C(0.05g)、在H2氣氛下加氫。2小時(shí)之后，反應(yīng)物經(jīng)由Celite過濾、濃縮，給出固體狀117(0.27g，95％)。
2-(4-羥基苯基)-7-異丙基苯并呋喃-5-醇 1187-異丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃117(0.26g，0.88mmol)和吡啶-HCl(5g)加熱到200℃。1小時(shí)后讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋、用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(25％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀118(0.80g，34％)Mp＝192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.03(br s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.1Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，6.54(d，1H，J＝1.9Hz)，3.31(m，1H)，1.32(d，6H，J＝6.9Hz)；MS 269(M+H)+5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺119向酸24(0.35g，1.3mmol)、DMAP(0.5g，4.1mmol)、N，O-二甲基羥胺·HCl(0.5g，5.1mmol)的DMF(15mL)溶液中添加EDCI(0.5g，2.6mmol)、反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)物傾入2NHCl中、用EtOAc萃取、該EtOAc層干燥、濃縮、所得到的固體用CH2Cl2研制、過濾收集，給出白色固體狀119(0.22g，55％)Mp＝125-127℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.88(br s，1H)，9.44(s，1H)，7.65(d，2H，8.6Hz)，7.08(br s，1H)，6.97(d，1H，J＝2.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，6.71(d，1H，J＝2.6Hz)，3.59(s，3H)，3.30(s.3H)MS 312[M-H]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-甲醛 120向119(0.18g，0.58mmol)的THF(10mL)冷卻(0℃)溶液中滴加LiAlH4(1.5mL 1.0M THF溶液)。攪拌30分鐘后，反應(yīng)物用2NHCl猝滅，在2N HCl與EtOAc之間分配。EtOAc層分離、干燥、濃縮。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(30％EtOAc/己烷)精制，給出黃色固體狀120(0.075g，51％)Mp＝261-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.79(s，1H)，9.77(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(s，1H)，7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)；MS 255(M+H)+
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺 12123(1.7g，5.7mmol)、N，O-二甲基羥胺·HCl(1.7g，17.1mmol)、DMAP(2.1g，17.1mmol)、和EDCI(1.9g，10mmol)的DMF(30mL)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)物傾入2N HCl中、用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(30％EtOAC/己烷)精制，給出固體狀121(1.4g，74％)Mp＝109-111℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99-6.95(m，3H)，6.84(s，1H)，3.86(s，6H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)；MS 342(M+H)+1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮122向冷卻到-78℃的、121(0.6g，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中添加甲基鋰(3.4mL 1.0M THF溶液)，反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。然后將該溶液傾入2N HCl中、用EtOAc萃取、分離、用MgSO4干燥、濃縮，給出一種固體，后者用MeOH研制、過濾收集，給出白色固體狀122(0.35g，67％)1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，2.6Hz)，7.24(s，1H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(s，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H).
1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮 123122(0.37g，1.3mmol)與吡啶-HCl(10g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋、用EtOAc萃取。EtOAc層用MgSO4干燥、濃縮、產(chǎn)物用柱色譜法(50％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀123(0.25g，74％)Mp＝274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s，1H)，9.52(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17-7.16(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，2.64(s，3H)；MS 267(M-H)-.
方案11中化合物的合成1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-1-酮 124向冷卻到0℃的、121(0.7g，2.0mmol)的THF(15mL)溶液中添加溴化乙基鎂，用2小時(shí)時(shí)間使反應(yīng)物回升到室溫。然后將反應(yīng)物傾入2N HCl中、用EtOAc萃取。EtOAc層干燥、濃縮、產(chǎn)物用柱色譜法(15％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體(0.31g)。向該固體中添加吡啶-HCl(7g)、將混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、用水稀釋、用EtOAc萃取。EtOAc層干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(50％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀124(0.15g，26％)Mp＝257-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(br s，1H)，9.70(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19-7.15(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.1Hz)，3.32-3.27(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)；MS 281[M-H]-.
2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮1253-F茴香醚(2g，16mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷(50mL)溶液用AlCl3(2.3g，18mmol)處理、在室溫下攪拌直至TLC分析指出反應(yīng)完成。反應(yīng)物的后處理是向該反應(yīng)物中(徐徐)添加2NHCl水溶液、用飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾之后，EtOAc層濃縮、用硅膠色譜法(EtOAc/己烷1∶4)精制，得到1g丙烯酸化中間體以及一種油性固體狀異構(gòu)體，原樣用于下一反應(yīng)步驟。
2-(3-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 126酮125(1g，3.3mmol)與Pyr-HCl一起在180-200℃加熱直至TLC指出反應(yīng)完成。反應(yīng)物的后處理是在2N HCl水溶液與EtOAc之間分配，EtOAc層用飽和NaHCO3、食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。該溶液過濾、濃縮、用硅膠色譜法精制，得到0.48g不純產(chǎn)物。這樣得到的產(chǎn)物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物和少量未鑒定雜質(zhì)Mp＝218-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.20(s，1H)，7.74(t，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.94(m，2H)，6.79-6.70(m，3H)；MS 243(M-H)-.
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯 1275-甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(1.9g，10mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(2.61g，10mmol)、Pd(Ph3)4(0.25g)、和2M NaCO3(10mL)的甲苯(40mL)和EtOH(10mL)溶液加熱回流。2小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、將有機(jī)層分離、干燥、濃縮，給出一種固體。該固體用MeOH研制、過濾，給出127(0.90g，32％)，未進(jìn)一步精制或表征就用于下一步驟。
4-(5-羥基苯并呋喃-2-基)苯甲酸 1284-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.8mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加熱到200℃。2小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、傾入水中、用EtOAc萃取。EtOAc層用MgSO4干燥、濃縮、產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(75％EtOAc/己烷)精制、給出一種固體(0.21g，47％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.07(br s，1H)，9.29(br s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(m，2H)，6.97(d，1H，J＝2.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝9.3Hz，2.9 Hz)；MS 253(M-H)-.
2-(4-羥甲基苯基)苯并呋喃-5-醇 129向128(0.15g，0.6mmol)的THF(20mL)溶液中添加BH3(3mL 1.0MTHF溶液)，反應(yīng)物加熱回流3小時(shí)。然后讓反應(yīng)物冷卻、傾入2N HCl中、用EtOAc萃取。EtOAc層用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用CH2Cl2研制、過濾，給出固體狀129(0.08g，57％)1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.38(m，3H)，7.24(s，1H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.5Hz，2.6HZ)，5.28(t，1H，J＝5.7Hz)，4.54(d，2H，J＝5.5Hz)；MS 239(M-H)-.
方案12中化合物的合成4-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 1302-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇75(0.65g，2.9mmol)的CH3CN(40mL)溶液用K2CO3(1g，7.1mmol)處理，隨后分批添加NBS(0.36g，2.0mmol)。攪拌大約30分鐘后，反應(yīng)物通過添加2N HCl隨后添加10％Na2SO3水溶液進(jìn)行后處理，然后吹脫CH3CN。水層用EtOAc萃取、用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。將反應(yīng)混合物濃縮、硅膠色譜法(EtOAc/己烷1∶4)Mp 196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(br s，2H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，7.04(s，1H)，6.87(dd，2H，J＝9.0Hz，3.1Hz)；MS 305/307(M+H)+.
4-氯-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇 131除用NCS代替NBS外，類似于130那樣制備Mp＝210-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)。
2-(4-羥基苯基)-4-甲氧苯并呋喃-5-醇 1324-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇130(0.100g，0.32mmol)和溴化銅(I)(0.047g，0.32mmol)的DMF(4mL)溶液用甲醇鈉(0.73mL，3.2mmol，25wt％MeOH溶液)處理，在150℃在N2氣氛下加熱3小時(shí)。反應(yīng)物在室溫下用1N HCl猝滅、用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次、然后用硫酸鎂干燥、過濾。然后，該材料使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法精制，得到棕色固體狀132(0.030g，36.6％)Mp.165-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.1(d.1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.76(d，1H，J＝8.6Hz)，3.94(s，3H)；MS 257(M+H)+.
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 1334-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇130(0.601g，1.97mmol)溶解于25mL DMF以及碳酸鉀(2.72g，19.7mmol)和碘甲烷(2.45mL，39.4mmol)中?；旌衔镌?0℃在N2氣氛下加熱過夜。將溶液過濾、濾液用乙酸乙酯稀釋、用水(3×)洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。所得到的材料使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法精制，得到白色固體狀預(yù)期產(chǎn)物(0.607g，92.5％)Mp.115-117℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)；MS 333/335(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈 1344-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃133(0.258g，0.77mmol)溶解于20mL DMF以及氰化銅(I)(0.173g，1.94mmol)中，加熱回流3小時(shí)。追加若干次氰化銅(I)以使反應(yīng)完成。反應(yīng)物通過棉花層過濾、隨后用乙酸乙酯洗滌若干次。濾液用另外的乙酸乙酯稀釋、然后用水(2×)、食鹽水(1×)洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。所得到的材料使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法精制，得到白色固體狀預(yù)期化合物(0.133g，61.8％)Mp.120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，1H，J＝9.1Hz)，7.91(s，1H)，7.14(d，1H，J＝9.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)；MS 280(M+H)+.
5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-4-腈 1355-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈134(0.088g，0.31mmol)連同吡啶鹽酸鹽一起置于一支封管中(足以充滿該管容積的一半)，在200℃加熱2.5小時(shí)。使反應(yīng)物溶解于乙酸乙酯和1N HCl的混合物中。分層、水層用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有機(jī)物用1NHCl(1×)、水(1×)洗滌、然后用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。所得到的材料使用40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法精制，得到淺棕色固體狀預(yù)期產(chǎn)物135(0.066g，84.7％)Mp＞230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.03(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.9Hz)，7.27(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝8.9Hz).
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃 1364-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃133(0.282g，0.85mmol)溶解于20mL THF中、冷卻到0℃。然后滴加丁基鋰(0.68mL2.5M THF溶液，1.7mmol)、攪拌20分鐘。然后添加TMEDA(0.256mL，1.7mmol)、隨后添加碘甲烷(1.06mL，17mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物傾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水(2×)、食鹽水(1×)洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。所得到的材料使用1％～3％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行硅膠柱色譜法精制。第一批級分含有該產(chǎn)物和另一種副產(chǎn)物。這種級分添加到這種化合物(從0.250g 4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃出發(fā))的另一種合成中，進(jìn)行最終裂解反應(yīng)。
2-(4-羥基苯基)-4-甲基苯并呋喃-5-醇 137粗5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃136(0.134g)與足夠的鹽酸吡啶一起置于一支封管中填充該管的一半，在200℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)物溶解于乙酸乙酯與1N HCl的混合物中。將各層分離、水層用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有機(jī)層用1N HCl(1×)、水(1×)洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。所得到的材料使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法精制，得到褐色粉末狀預(yù)期產(chǎn)物(0.090g，23.4％，以起始的4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃為基準(zhǔn)，2輪)Mp.221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.94(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.9Hz)，7.14(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.6Hz)，2.27(s，3H)；MS 241(M+H)+.
2-(4-羥基苯基)-7-[1，3，4]噁二唑-2-基苯并呋喃-5-醇 138化合物24(0.6g，2.2mmol)在DMF(3～5mL)和肼一水合物(0.25mL，5mmol)中用EDCI(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)(0.64g，3.3mmol)處理，反應(yīng)物在室溫下攪拌若干小時(shí)。反應(yīng)物的后處理是添加水、用EtOAc萃取2次。合并的EtOAc萃取物用食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。該EtOAc濃縮，得到125mg粗酰肼，后者原樣用于下一步驟。來自上一步驟的粗酰肼用3～5mL原甲酸三乙酯和催化劑對甲苯磺酸處理，加熱回流30分鐘。讓該反應(yīng)混合物冷卻到室溫、傾入2N HCl水溶液中、用EtOAc萃取、用2N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食鹽水洗滌、用MgSO4干燥。過濾、濃縮、隨后硅膠色譜法(1∶19 MeOH/CH2Cl2)精制，給出15mg 138Mp＝260-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(br s，1H)，9.75(br s，1H)，9.45(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.20(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)；MS 295(M+H)+.
方案13中化合物的合成2，2，2-三氟-1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙醇 139向2(1.2g，4.3mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(20mL 0.5MTHF溶液，10mmol)的THF(20mL)溶液中添加TBAF(10mL 1.0MTHF溶液，10mmol)，反應(yīng)物在室溫下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)物傾入2N HCl中、用乙醚萃取。使該乙醚干燥、濃縮、產(chǎn)物用柱色譜法(洗脫劑10％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀139(1.2g，80％)Mp＝120-122℃；1H NMR (CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15-6.95(m，4H)，6.84(s，1H)，5.95(m，1H)，3.86(s，6H)；MS 353(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃 140向139(1.2g，3.4mmol)的二乙醚(30mL)溶液中添加NaH(0.41g，17mmol)，反應(yīng)物攪拌15分鐘。添加對甲苯磺酰氯(3.2g，17mmol)、反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物小心傾入水中、用乙醚萃取、干燥、濃縮，給出一種油狀物，后者用柱色譜法(洗脫劑10％EtOAc/己烷)精制，給出白色固體狀甲苯磺酰化中間體。Mp＝113～115℃。這樣制備的甲苯磺?；虚g體(1.2g，2.3mmol)和LiAlH4(20mL 1.0M，20mmol)的THF(30mL)溶液加熱回流。5小時(shí)后，使反應(yīng)物冷卻、用2N HCl猝滅、用EtOAc萃取。有機(jī)層干燥、濃縮、產(chǎn)物用柱色譜法(10％EtOAc/己烷)精制，給出一種固體。該固體用MeOH研制、過濾，給出白色固體狀140(0.060g，8％)。
2-(4-羥基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃-5-醇141140(50mg，0.15mmol)與吡啶-HCl(3g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋、用EtOAc萃取。該EtOAc用MgSO4干燥、濃縮，給出一種固體、用CH2Cl2研制、過濾，給出141(30mg，65％)Mp＝210-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.28(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，6.89-6.86(m，3H)，6.69(d，1H，J＝2.0Hz)，3.91-3.84(m，2H)；MS 307[M-H]-.
2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯 1423-碘-4-羥基苯甲酸甲酯(0.7g，2.5mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.33g，2.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.05g)和CuI(0.03g)在DMF/哌啶(20mL)中的混合物在60℃加熱。2小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻、傾入2N HCl中。水層用EtOAc萃取、然后分離、干燥、濃縮，給出一種固體。該固體用MeOH研制、過濾，給出142(0.5g，71％)Mp＝157-159℃；1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝1.3Hz)，7.97(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.82-7.79(m，2H)，7.51(d，1H，8.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝.9Hz)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 283(M+H)+.
2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-羧酸 143142(0.45g，1.6mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加熱到200℃。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、用水稀釋。水層用EtOAc萃取、干燥、濃縮，給出一種固體、用CH2Cl2研制、過濾，給出143(0.23g，58％)Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.87(br s，1H)，9.86(br s，1H)，8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.8Hz，1.5Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，6.89(dd，2H，J＝7.7Hz.2.0Hz)；MS253(M-H)-.
4-(5-羥甲基苯并呋喃-2-基)苯酚 144化合物143(0.21g，0.83mmol)在THF(10mL)中用BH3THF(4.0mL，1.0M)處理，反應(yīng)物加熱回流。2小時(shí)后，讓反應(yīng)物冷卻、然后傾入2NHCl中、用EtOAc萃取。有機(jī)層干燥、濃縮、產(chǎn)物用柱色譜法(60％EtOAc/己烷)精制，給出固體狀144(0.07g，37％)Mp＝248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52-7.49(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝8.3Hz，1.6Hz)，7.15(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(t，1H，J＝5.2Hz)，4.56(d，2H，J＝4.1Hz)；MS 239(M-H)-.
權(quán)利要求
1.一種有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物 式中P和P′各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、或C2-7?；?；X是氫或鹵素；R是氫、C1-6烷基、鹵素、-CN、或-CHO；R′是C1-6烷氧基、或烷基片段中有1～6個(gè)碳原子的氰烷基；或其醫(yī)藥上可接受鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，式中X是H或F。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，式中R是H、CN、鹵素或CHO。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，式中鹵素是Cl或Br。
5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的化合物，式中R′是-OCH3或C1-3氰烷基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，式中R′是-CH2CN。
7.按照權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的化合物，式中P′是H或甲基。
8.按照權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的化合物，式中P是H或甲基。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，是下列之一a)〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈；b)〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈；c)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；d)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈；e)2-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；f)2-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈；g)〔2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基苯并呋喃-7-基〕乙腈；h)3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；i)2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；i)4-氯-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；k)4-溴-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；l)5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛；m)5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈；n)2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈；或其醫(yī)藥上可接受鹽。
10.一種化合物，該化合物是a)2-羥基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛；b)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛；c)〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕甲醇；d)7-溴甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；e)2-(4-羥基苯基)-7-甲氧甲基苯并呋喃-5-醇；f)7-乙氧甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；g)2-(4-羥基苯基)-7-異丙氧甲基苯并呋喃-5-醇；h)2-(4-羥基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇；i)2-(4-羥基苯基)-7-甲硫甲基苯并呋喃-5-醇；j)7-乙硫甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；k)2-(4-羥基苯基)-7-苯硫甲基苯并呋喃-5-醇；l)2-(4-羥基苯基)-7-甲亞磺酰甲基苯并呋喃-5-醇；m)2-(4-羥基苯基)-7-甲磺酰甲基苯并呋喃-5-醇；n)2-(4-羥基苯基)-7-硫氰酸根合甲基苯并呋喃-5-醇；o)2-(4-羥基苯基)-7-咪唑-1-基甲基苯并呋喃-5-醇；p)7-溴甲基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；q)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸；r)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸；s)7-羥甲基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；t)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-醛肟；u)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃；v)7-乙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；w)7-乙基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；x)7-(2，2-二氯乙烯基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；y)7-(2，2-二氯乙烯基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；z)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙烯基苯并呋喃；aa)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙基苯并呋喃；bb)2-(4-羥基苯基)-7-丙基苯并呋喃-5-醇；cc)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸異丙酯；dd)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸丙酯；ee)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸乙酯；ff)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯；gg)〔2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-基〕甲醇；hh)7-溴甲基-2-(3-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；ii)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸；jj)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；kk)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛；ll)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-醛肟；mm)2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基苯并呋喃-7-腈；nn)2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇；oo)3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醛；pp)3-溴-2，5-二甲氧基苯甲醛；qq)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)甲醇；rr)1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯；ss)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈；tt)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙酸；uu)2-(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；vv)7-氯-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；ww)7-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；xx)3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲酯；yy)3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯；zz)3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺；aaa)4，7-二溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；bbb)3-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈；ccc)7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃；ddd)2-(4-羥基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇；eee)5-羥基-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛肟；fff)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；ggg)2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；hhh)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮；iii)2-(2-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；jjj)5-OMe-苯并呋喃-2-硼酸；kkk)4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲基苯酚；lll)2-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-醇；mmm)5-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；nnn)5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；ooo)5-氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；ppp)5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；qqq)5，7-二氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；rrr)5，7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；sss)5，7-二溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；ttt)2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并呋喃；uuu)4-(5-溴苯并呋喃-2-基)苯酚；vvv)4-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯酚；www)4-(5-氟苯并呋喃-2-基)苯酚；xxx)4-(5-叔丁基苯并呋喃-2-基)苯酚；yyy)4-(5，7-二氯苯并呋喃-2-基)苯酚；zzz)4-(5，7-二氟苯并呋喃-2-基)苯酚；aaaa)4-(5，7-二溴苯并呋喃-2-基)苯酚；bbbb)4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚；cccc)2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚；dddd)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-硝基苯并呋喃；eeee)2-(4-羥基苯基)-7-硝基苯并呋喃-5-醇；ffff)7-氨基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；gggg)1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮；hhhh)2-(2-溴-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；iiii)2-(5-羥基聯(lián)苯-2-基)苯并呋喃-5-醇；jjjj)2-(4′-芐氧基-5-羥基聯(lián)苯-2-基)苯并呋喃-5-醇；kkkk)6-(5-羥基苯并呋喃-2-基)聯(lián)苯-3，4′-二酚；llll)2-〔5-羥基-4′-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基〕苯并呋喃-5-醇；mmmm)2，2-二甲基丙酸2-〔4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基〕苯并呋喃-5-酯；nnnn)1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮；oooo)1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮肟；pppp)3-(1-羥基乙基)-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；qqqq)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-2-醇；rrrr)7-異丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；ssss)7-異丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；tttt)2-(4-羥基苯基)-7-異丙基苯并呋喃-5-醇；uuuu)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；vvvv)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-甲醛；wwww)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；xxxx)1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮；yyyy)1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮；zzzz)1-〔5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-1-酮；aaaaa)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮；bbbbb)2-(3-氟-4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；ccccc)4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；ddddd)4-(5-羥基苯并呋喃-2-基)苯甲酸；eeeee)2-(4-羥甲基苯基)苯并呋喃-5-醇；fffff)4-溴-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；ggggg)4-氯-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-醇；hhhhh)2-(4-羥基苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-醇；iiiii)4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；jjjjj)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈；kkkkk)5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-4-腈；lllll)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃；mmmmm)2-(4-羥基苯基)-4-甲基苯并呋喃-5-醇；nnnnn)2-(4-羥基苯基)-7-[1，3，4]噁二唑-2-基苯并呋喃-5-醇；ooooo)2，2，2，-三氟-1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙醇；ppppp)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃；qqqqq)2-(4-羥基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃-5-醇；rrrrr)2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯；sssss)2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-5-羧酸；ttttt)4-(5-羥甲基苯并呋喃-2-基)苯酚；或其醫(yī)藥上可接受鹽。
11.治療或抑制哺乳動物前列腺炎或間質(zhì)性膀胱炎的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
12.治療或抑制哺乳動物炎性腸道疾病、Crohn′s病、潰瘍性直腸炎或結(jié)腸炎的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
13.治療或抑制哺乳動物前列腺肥大、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多囊性卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤或astioblastomia的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
14.降低哺乳動物的膽固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾病；動脈粥樣硬化；高血壓；外周血管疾?。辉侏M窄或血管痙攣；或抑制由導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞因素引起的血管壁損傷的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
15.給有下述需要的哺乳動物提供認(rèn)知增強(qiáng)或神經(jīng)保護(hù)；或治療或抑制老年性癡呆、阿爾茨海默氏疾病、認(rèn)知衰退、中風(fēng)、焦慮或神經(jīng)退行性變的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
16.治療或抑制哺乳動物中自由基誘導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
17.治療或抑制哺乳動物陰道或陰門萎縮，萎縮性陰道炎、陰道干燥、瘙癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿失禁及尿道感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
18.治療或抑制哺乳動物血管舒縮癥狀的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
19.抑制哺乳動物受孕的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
20.治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中所述的關(guān)節(jié)炎是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或脊椎關(guān)節(jié)病。
22.治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)腫脹或糜爛以及繼發(fā)于關(guān)節(jié)鏡或外科手術(shù)的關(guān)節(jié)損傷的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
23.治療或抑制哺乳動物牛皮癬或皮炎的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
24.治療或抑制哺乳動物缺血、再灌注損傷、哮喘、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、膿毒、出血性休克、黃斑退行性變或II型糖尿病的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
25.治療或抑制哺乳動物子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
26.一種醫(yī)藥組合物，包含權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽和一種醫(yī)藥上可接受載體。
27.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包含下列之一a)使式(II)化合物與一種堿金屬氰化物反應(yīng)， 式中X、R、P和P′同權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的定義，alk是直鏈或支鏈C1-6亞烷基例如-CH2-，給出一種式(I)化合物，式中R′是烷基片段中有1～6個(gè)碳原子的氰烷基；或b)用一種堿金屬C1-6醇鹽將式(III)化合物醚化， 式中X、R、P和P′同權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的定義，給出一種式中R′是C1-6烷氧基的式(I)化合物；或c)使權(quán)利要求1定義的一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成一種不同的式(I)化合物；或d)使式IB化合物還原 式中X、R、P和P′同權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的定義，給出一種式中R′是-(CH2)2CN的式(I)化合物；或e)使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其醫(yī)藥上可接受鹽，或反之亦然。
全文摘要
本發(fā)明提供有結(jié)構(gòu)(I)的式I的雌激素受體調(diào)制劑，式中R、R′、A、A′、X、Y、和Z同說明書中的定義，或其醫(yī)藥上可接受鹽。
文檔編號C07D413/04GK1606551SQ02825568
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者C·P·米勒, M·D·科利尼, D·H·考夫曼, R·L·莫里斯, R·R·小辛豪斯, J·W·烏爾里希, H·A·哈里斯, J·C·小凱思, L·M·阿爾伯特, R·J·翁瓦拉 申請人:惠氏公司