專利名稱：作為nk1拮抗劑的吡咯烷和哌啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種神經(jīng)肽神經(jīng)激肽--1(NK1或NK-1)受體的拮抗劑。
2.相關(guān)技術(shù)的描述速激肽是神經(jīng)激肽受體的肽配體。神經(jīng)激肽受體，比如NK1，NK2和NK3，與各種生物過程有關(guān)?？稍诓溉閯游锏纳窠?jīng)和循環(huán)系統(tǒng)以及在周圍組織中發(fā)現(xiàn)它們。因此，這類受體的調(diào)節(jié)已被研究用于潛在地治療或預(yù)防哺乳動物的各種疾病。例如，已經(jīng)報(bào)告NK1受體與微血管滲漏和粘液分泌有關(guān)。典型的神經(jīng)激肽受體拮抗劑和它們的用途可以發(fā)現(xiàn)于U.S.5,760,018(1998)(疼痛，炎癥，偏頭痛和嘔吐)，U.S.5,620,989(1997)(疼痛，傷害感受和炎癥)，WO 95/19344(1995)(相同)，WO 94/13639(1994)(相同)和WO 94/10165(1994)(相同)。其它NK1受體拮抗劑的種類可以發(fā)現(xiàn)于Wu等人，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等人，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；和Rogiers等人，Tetrahedron 57，8971-8981(2001)。
提供一種有效的、選擇性的、和具有有益的治療和藥理學(xué)性質(zhì)和良好代謝性穩(wěn)定性的NK1拮抗劑是有利的。提供一種對治療各種生理失調(diào)、病征和疾病有效而副作用最小的NK1拮抗劑也可能是有利的。本發(fā)明試圖提供這些及其它有益效果，這可在說明書中被不斷清楚地說明。
本發(fā)明概述在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自R17-雜芳基和 X1是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR34-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；當(dāng)X1是-SO-，-SO2-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時(shí)，則R1和R2各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起，形成化學(xué)上可能的C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1是-O-，-S-或-NR34-時(shí)，則R1和R2各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起，形成化學(xué)上可能的C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2，彼此以及與它們兩個都相連接的碳原子一起，形成C＝O基團(tuán)；R3選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；每個R6獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基和-OH；每個R7獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；n2是1到4；R4和R5各自獨(dú)立地選自-(CR28R29)n1-G，
其中，n1是0到5；和G是H，-CF3-，-CHF2，-CH2F，-OH，-O-(C1-C6烷基)，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，-OCH2CF3，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-O-(C1-C6)烷基(C3-C8環(huán)烷基)，-NR13R14，-SO2NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14，-NR12C(O)OR13，-R12(C(O)NR13R14)，-C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-C3-C8環(huán)烷基，(R19)r-芳基，(R19)r-雜芳基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，-C(＝NOR14)(R13)，-C(O)R13，-C(OR12)(R13)(R14)，任選被1到4獨(dú)立地選自R30和R31的取代基取代的雜環(huán)烯基， R4和R5合起來是＝O，＝NOR12；或R4和R5，以及與它們兩個都連接的碳原子一起形成化學(xué)上可能的、含有1到3個獨(dú)立地選自X2基團(tuán)的4-到8-元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，條件是至少一個X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，該化學(xué)上可能的環(huán)任選被1到6個獨(dú)立地選自R30和R31的取代基所取代；條件是R4和R5不都選自H，烷基和環(huán)烷基；其它條件是，當(dāng)R4和R5之一是-OH時(shí)，則R4和R5中的另一個不是烷基或(R19)r-芳基；R8，R9和R10各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，-OR12，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-OCH2CF3，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12，-NR21COR12，-NR21CO2R15，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15，-NR21R22，-SO2NR21R22，-S(O)n6R15，(R19)r-芳基和(R19)r-雜芳基；R12是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-CH2CF3，芳基和雜芳基；或R13和R14以及與它們兩個都連接的氮原子一起形成化學(xué)上可能的、任選被-OR12取代的4-到7-元飽和或不飽和的環(huán)，其中環(huán)中的一個碳原子任選被選自-O-，-S-和-NR34的雜原子替代；n6為0，1或2；R15是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，-CF3或-CH2CF3；R18是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；每個R19是與其相連接的芳基或雜芳基環(huán)上的取代基，且獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，-OH，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12，-NR21R22，-NR21COR12，-NR21CO2R12，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15和-S(O)n6R15；R21和R22各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基和芐基；或R21和R22以及與它們兩個都連接的氮原子一起形成化學(xué)上可能的4-到7-元飽和或不飽和的環(huán)，其中環(huán)中的一個碳原子任選被選自-O-，-S-和-NR34的雜原子替代；R23和R24各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；或R23和R24，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成C＝O或環(huán)丙基基團(tuán)；R27是H，-OH或C1-C6烷基；R28和R29各自獨(dú)立地選自H和C1-C2烷基；R30和R31各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基和-C(O)NR13R14；或R30和R31，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成＝O，＝S，環(huán)丙基環(huán)或＝NR36；R32和R33各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R34是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；R35是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-P(O)(OH)2，烯丙基，羥基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-SO2R15，或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；R36是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-NO2，-CN或OR12；R37是1到3個獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基和鹵素的取代基；r是1到3；X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；X3是-NR34-，-N(CONR13R14)-，-N(CO2R13)-，-N(SO2R15)-，-N(COR12)-，-N(SO2NHR13)-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；n3是1到5；和n5是1到3。
本發(fā)明包括至少一種式(I)的化合物，包括式(I)化合物的非對映體、對映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和前體藥物，和它們的相應(yīng)鹽、溶劑化物(例如，水合物)、酯等等。式(I)的化合物可以用于治療各種疾病，病征和生理失調(diào)，比如嘔吐，憂郁癥，焦慮和咳嗽。
本發(fā)明的另一個方面包括一種藥物組合物，該組合物包括式I化合物，單獨(dú)地或與另外的活性劑一起，和其藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的化合物和組合物可單獨(dú)使用或與其它活性劑結(jié)合使用，和/或用于治療各種疾病、病征和生理失調(diào)，比如本文中所公開的那些的治療方法中。
詳細(xì)說明下面的定義和術(shù)語是本文中所使用的或是為熟練的技術(shù)人員所知的。除非其中另外陳述，下面的定義可應(yīng)用整個說明書和權(quán)利要求中。無論術(shù)語是以其本身使用的還是與其它術(shù)語結(jié)合使用的這些定義均可應(yīng)用，除非另有陳述。因此，“烷基“的定義可應(yīng)用到“烷基”以及“羥烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等等的“烷基”部分。
本文中使用的術(shù)語“取代的”，是指在所給出的結(jié)構(gòu)中用選自具體的基團(tuán)的原子或基團(tuán)代替一個或多個原子，通常是氫原子。在其中多于一個原子被選自相同具體基團(tuán)的取代基替換的情況下，除非另作說明，取代基在每個位置處可以是相同或者不同的。
本文中使用的術(shù)語“雜原子”是指氮、硫或氧原子。在相同的基團(tuán)中的多個雜原子可以是相同或不同的。
本文中使用的術(shù)語“烷基”，是指具有指定的碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烴鏈。如果沒有指定碳原子的數(shù)目，則碳鏈具有一到二十四個碳原子，更優(yōu)選一到十二個碳原子，和最優(yōu)選一到六個碳原子。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”，是指具有三到八個碳原子的飽和的、穩(wěn)定的、非芳香碳環(huán)。環(huán)烷基可以在任何可導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的橋環(huán)的(endocyclic)碳原子處連接。優(yōu)選的碳環(huán)具有三到六個碳。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，等等。
本文中使用的術(shù)語“芳基”，是指具有一到兩個芳香環(huán)的芳香的、單-或雙環(huán)碳環(huán)體系。芳基部分通常具有6到14個碳原子，而芳基部分的所有適宜的可取代的碳原子都可能成為聯(lián)結(jié)點(diǎn)。
代表性的例子包括苯基，枯烯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，茚基等等。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”，是指含有一或兩個芳香環(huán)且在芳香環(huán)中含有1到4個氮、氧或硫原子的單-或雙環(huán)、化學(xué)上可行的環(huán)系。典型地，雜芳基基團(tuán)代表五或六個原子的單環(huán)基團(tuán)，或者九或十個原子的雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個原子是碳，且具有至少一個隔斷碳環(huán)的氧、硫或氮原子，該碳環(huán)具有足夠π電子數(shù)以提供芳香性。代表性的雜芳基(雜芳香基)基團(tuán)是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，異噻唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噁唑基，吡咯基，異噁唑基，1，3，5-三嗪基和吲哚基基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)可以通過在任何可取代的碳或氮上的鍵與分子的其余部分相連。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有3到8個單元員、優(yōu)選5或6個單元的飽和環(huán)且包括2到7個碳原子和1到3個獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-和-NR35-的雜原子。典型的雜環(huán)烷基環(huán)是吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基等等。雜環(huán)烷基環(huán)可以通過可取代的環(huán)中的碳或可取代的環(huán)中的氮與余下的結(jié)構(gòu)相連。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指具有3到8個單元、優(yōu)選5或6個單元的環(huán)且包括2到7個碳原子和1到3個獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-和-NR35-的雜原子，并且具有至少一個環(huán)中的雙鍵，但不具有芳香的特性。這樣的環(huán)的例子是 其中環(huán)可以通過可取代的環(huán)中的碳或可取代的環(huán)中的氮與余下的結(jié)構(gòu)相連。(例如，在R4中，當(dāng)G是雜環(huán)烯基時(shí)，它可以通過可取代的環(huán)中的碳或可取代的環(huán)中的氮與(CR28R29)n1基團(tuán)相連)。
當(dāng)R4和R5形成一個具有1，2或3個獨(dú)立地選自X2的基團(tuán)、且1或2個X2是碳的環(huán)時(shí)，環(huán)的可變大小可以由n4和n7定義，n4和n7獨(dú)立地選自0-5，條件是n4和n7的和是1到5。典型結(jié)構(gòu)是其中雜原子是-NR35-，X2是-CH2-，且R30和R31合起來形成下式代表的羰基 當(dāng)R4和R5以及與它們相連接的碳形成雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，這樣的環(huán)的實(shí)例是 和 在此使用的術(shù)語“烷氧基”，是指與烴鏈比如烷基或鏈烯基基團(tuán)鍵合的氧原子(例如，-O-烷基或-O-鏈烯基)。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，和異丙氧基基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“羥烷基”，是指具有至少一個羥基取代基(即，-OH)的取代的烴鏈，優(yōu)選烷基。代表性的羥烷基包括羥甲基，羥乙基和羥基丙基基團(tuán)。
本文中使用的“鹵”或“鹵素”是指氯，溴，氟或碘原子基團(tuán)。
除非另外已知、陳述或相反地表明，對于多重術(shù)語取代基(多重術(shù)語結(jié)合起來表明單個部分)與主題結(jié)構(gòu)的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過多重術(shù)語中最后命名的術(shù)語連接的。例如，“芳烷基”取代基與目標(biāo)結(jié)構(gòu)是通過取代基的“烷基”部分連接的。相反地，當(dāng)取代基是“烷基芳基”時(shí)，該取代基與目標(biāo)結(jié)構(gòu)是通過取代基的“芳基”部分連接的。類似地，環(huán)烷基烷基取代基與目標(biāo)結(jié)構(gòu)是通過取代基后面的“烷基”部分連接的(例如，結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
當(dāng)變量在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，例如，R8，其定義在每次出現(xiàn)之處獨(dú)立于其在其他出現(xiàn)處的定義。
本文中使用的術(shù)語“前體藥物”代表在對患者給藥后在體內(nèi)通過化學(xué)或生理過程釋放出藥物的藥物前體化合物(例如將前體藥物置于生理pH值下或通過酶作用會轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰乃幬镄问?。前體藥物的論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)，和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中，每篇以其整體被引入到本文中作為參考。
本文中使用的術(shù)語“組合物”是用來涵蓋包括具體含量的具體成分的產(chǎn)品，以及由具體含量的具體成分的結(jié)合直接或間接得到的產(chǎn)品。
除了在操作實(shí)施例中所示以外或另外表明之外，所有在說明書和權(quán)利要求中表示成分的量、反應(yīng)條件等等所使用的數(shù)字理解為在所有情況下通過術(shù)語“約”來調(diào)整。
關(guān)于具有式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選的化合物是其中Ar1和Ar2各自優(yōu)選為
其中R8，R9和R10各自獨(dú)立地如以上本發(fā)明概述中所定義。更優(yōu)選，對于Ar2，R10是H，和R8和R9是獨(dú)立地選自-CF3，-CHF2，-CH2F，鹵素，C1-C6烷基，-OCF3和-OR12；對于Ar1，R9和R10獨(dú)立地選自H、-OH和鹵素。變量n2優(yōu)選是1或2。
X1優(yōu)選是-O-或-NR34-。更優(yōu)選X1是-O-。
R1和R2優(yōu)選各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。更優(yōu)選，R1和R2各自獨(dú)立地選自H和CH3。
R3優(yōu)選選自H和C1-C6烷基。更優(yōu)選，R3是H。
每個R6優(yōu)選獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。更優(yōu)選，每個R6是H。
每個R7優(yōu)選獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。更優(yōu)選，每個R7是H。
更優(yōu)選結(jié)構(gòu)II的化合物 其中X1是-O-或-NR34-；R8和R9獨(dú)立地選自-CF3，-CHF2，-CH2F，鹵素，C1-C6烷基，-OCF3和-OR12；R9和R10獨(dú)立地選自H，-OH和鹵素；和n2是1或2。
優(yōu)選的式I和式II化合物是，其中R4和R5之一是H而另一個是-C(R28R29)n1-G，其中n1是0，1或2。更優(yōu)選的化合物是其中R4和R5之一是H而另一個選自-NR13R14，-NR12C(O)R14，-C(O)NR13R14，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，NR12C(O)OR13，-C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)，-NR12SO2R13，-SO2NR13R14，R19-雜芳基，
和 更優(yōu)選這樣的化合物，其中R12和R27獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，特別是H和-CH3，且更特別的，兩個都是H；n3是2或3；和n5是1或2。
在另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選的式I和式II的化合物是其中R4是-NR13R14，-NR12C(O)R14，NR12C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)，-OH，-O-(C1-C6)烷基，-O-(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，-NR12SO2R13，-SO2NR13R14，R19-雜芳基的化合物， 或 其中X2是-O-，-S-，-CH2-或-NR35-；而R5是-C(O)OR13或-C(O)NR13R14。更優(yōu)選的化合物是其中R12獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；R27是H；n3是2或3；和n5是1或2。
另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I和式II的化合物是其中R4和R5，以及與它們兩個都連接的碳原子一起形成含有1到3個獨(dú)立地選自X2基團(tuán)的4-到8-元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，條件是至少一個X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，環(huán)任選被1到6個獨(dú)立地選自R30和R31的取代基取代。更優(yōu)選的化合物是其中4-到8-元環(huán)選自 和 其中R35是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；n5是1，2或3；X2是-NR35-，-CH2-，-O-或-S-；R30是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；和R31是H，-OH或C1-C6烷基。尤其優(yōu)選4-到8-元環(huán)選自 和 環(huán)任選被R30和R31取代。
另一組優(yōu)選的化合物是其中R4和R5形成環(huán)，其中環(huán)選自 和 其中R30是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R31是H，-OH或C1-C6烷基；每個R35獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基和羥基(C1-C6)烷基；n4和n7獨(dú)立地是0-5，條件是n4和n7的和是1-5。尤其優(yōu)選4-到8-元環(huán)選自 和 環(huán)任選被R30和R31取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個R4和R5是在Ar1取代基的順式方向。
R15優(yōu)選C1-C6烷基或-CF3。更優(yōu)選，R15是C1-C6烷基。
R18優(yōu)選H或-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R18為H或CH3。更優(yōu)選，R18是H。
每個R19是與其相連接的芳基或雜芳基環(huán)上的取代基，并優(yōu)選獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2和-OCH2F。更優(yōu)選，每個R19選自H和C1-C6烷基。
優(yōu)選，r是1或2。更優(yōu)選，r是1。
R21和R22優(yōu)選各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。更優(yōu)選，R21和R22各自獨(dú)立地選自H和CH3基團(tuán)。
R23和R24優(yōu)選各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24合起來是＝0。更優(yōu)選，R23和R24各自獨(dú)立地選自H和CH3基團(tuán)。
R28和R29各自獨(dú)立地選自H和-CH3。
R30和R31優(yōu)選各自獨(dú)立地選自H和C1-C2烷基，或R30和R31合起來是＝0。更優(yōu)選，R30和R31各自獨(dú)立地選自H和-CH3。
R32和R33各自獨(dú)立地選自H和-CH3。更優(yōu)選，R32和R33各自是H。
R36優(yōu)選H或C1-C6烷基。更優(yōu)選，R36是H或-CH3。
R37優(yōu)選是1或2個選自H，-CH3和鹵素的取代基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是以下實(shí)施例中的化合物實(shí)施例3，9，12a，13，14，15，20，23，29，36，40，43b，44b，45，50，53，56b，57，60a，61，62，63，72a，73b，74a，75b，76a，82a，82b，90，96，105，106b，109，110a，111a，112和113。更優(yōu)選的是實(shí)施例12a，43b，72a，73b，109，110a和111a的化合物。
具有式(I)的化合物可以是NK1受體的有效拮抗劑，并具有在NK1受體部位的其內(nèi)生激動劑物質(zhì)P的作用，因此，可以有效用于治療由所述受體活性所導(dǎo)致或加重的病癥。這些具有式(I)的化合物的體外和體內(nèi)NK1，NK2和NK3活性可以由各種本領(lǐng)域已知的方法測定，比如對它們抑制NK1激動劑物質(zhì)P的活性的能力的測試。神經(jīng)激肽激動劑活性的抑制百分?jǐn)?shù)是最大特定結(jié)合(“MSB”)和100％之間的差額。MSB的百分?jǐn)?shù)在下面的方程式中定義，其中“dpm”代表“每分鐘衰變數(shù)” 然后使用Chang-Prusoff方程式，用化合物產(chǎn)生50％結(jié)合抑制作用的濃度測定抑制常數(shù)(“Ki”)。
體內(nèi)活性可以通過沙鼠激動劑-誘導(dǎo)的足輕叩法的抑制作用來測定，如Science，281，1640-1695(1998)中所描述，以其全部引入到本文中作為參考。人們將承認(rèn)具有式(I)的化合物可以顯示不同程度的NK1拮抗劑活性。例如，某些化合物可以比其它化合物顯示出更強(qiáng)的NK1拮抗劑活性。
本發(fā)明的化合物顯示出對NK1受體的強(qiáng)烈的親合性，通過Ki值(nM)測定。本發(fā)明的化合物的活性(藥效)是通過測定它們的Ki值確定的。pKi值越小，化合物對NK1受體拮抗活性越強(qiáng)。本發(fā)明的化合物顯示出廣泛的活性。式(I)的化合物的NK1平均Ki值通常在0.01nM到約1000nM的范圍，優(yōu)選在0.01nM到約500nM，更優(yōu)選在約0.01nM到約100nM的范圍。更優(yōu)選對于NK1受體具有0.01nM到約10nM的平均Ki值的化合物。最優(yōu)選具有0.01nM到約3nM的平均Ki值的化合物。上述指示的優(yōu)選的化合物具有下面的Ki值實(shí)施例43b0.77nM；72a0.66nM；73b0.2nM；1090.1nM；110a0.41nM；和111a0.38nM。
本發(fā)明的化合物與拮抗(i)NK2和/或(ii)NK3受體相反，還是對拮抗NK1受體高度選擇性的。當(dāng)一種化合物對于NK1受體與NK2受體和/或，獨(dú)立地，與NK3受體的Ki值的選擇比大于約100時(shí)，則該化合物在本文中被定義為分別與NK2和/或NK3受體相反的NK1受體的選擇性的拮抗劑。
具有式(I)的化合物可能具有至少一個不對稱碳原子。所有的異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體、非對映體、對映體、區(qū)域立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和轉(zhuǎn)動異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的一部分中。衍生自具有式(I)的化合物或其前體的前體藥物、鹽、溶劑化物、酯等也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括以純式和以混合物形式的d-和l-異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以使用傳統(tǒng)方法，通過使旋光純的或光學(xué)上富集的起始原料反應(yīng)或者通過分離式(I)化合物的異構(gòu)體來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解對于一些式(I)化合物，特定的異構(gòu)體可以顯示出比其它異構(gòu)體更大的藥理學(xué)活性。
式(I)化合物的具有許多用途。例如，式(I)的化合物可用作哺乳動物比如人的神經(jīng)激肽受體，特別是，NK1受體的拮抗劑。因而，它們可以有效用于治療和預(yù)防一或多種若干哺乳動物(人和動物)的疾病狀況(生理失調(diào)，病征和疾病)，例如，呼吸系統(tǒng)疾病(例如，慢性肺疾病，支氣管炎，肺炎，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，咳嗽和支氣管痙攣)，炎癥性疾病(例如，關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)，皮膚病(例如，特異性皮炎和接觸性皮炎)，眼科障礙(例如，視網(wǎng)膜炎，眼高血壓癥和白內(nèi)障)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，比如憂郁癥(例如，神經(jīng)抑郁)，焦慮(例如，一般焦慮，社會焦慮和恐慌焦慮障礙)，恐怖癥(例如，社會恐怖癥)，和雙向障礙，成癮(例如，酒精依賴性和對神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)濫用)，癲癇，傷害感受，精神病，精神分裂癥，阿爾茨海默氏病，AIDs有關(guān)的癡呆，Towne′s疾病，與緊張有關(guān)的障礙(例如，損傷后(post tramautic)應(yīng)激障礙)，強(qiáng)迫性/強(qiáng)制性障礙，進(jìn)食障礙(例如，bulemia，神經(jīng)性厭食癥和瘋狂進(jìn)食)，躁狂，經(jīng)前期綜合征，胃腸機(jī)能紊亂(例如，過敏性腸綜合征，克羅恩氏病，大腸炎，和嘔吐)，動脈粥樣硬化，纖維化障礙(例如，肺纖維化)，肥胖，II型糖尿病，與疼痛有關(guān)的障礙(例如，頭痛比如偏頭痛，神經(jīng)性疼痛，動作后疼痛，和慢性疼痛綜合癥)，膀胱和泌尿生殖器障礙(例如，間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁)，和惡心。特別地，具有式(I)的化合物可用于治療與微血管滲漏和粘液分泌有關(guān)的疾病狀況。因此，本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和預(yù)防哮喘，嘔吐，惡心，憂郁癥，焦慮，咳嗽和與疼痛有關(guān)的障礙。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種在需要這樣治療的哺乳動物中拮抗物質(zhì)P在神經(jīng)激肽-1受體部位的作用或阻抑一或多種神經(jīng)激肽-1受體的方法，包括給予哺乳動物有效量的至少一種具有式(I)的化合物。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有效量的一或多種本發(fā)明的NK1受體拮抗劑可以與有效量的一或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(“SSRIs”)相結(jié)合治療憂郁癥或焦慮。通過SSRIs神經(jīng)元釋放的血清素的突觸前再累積的抑制作用，SSRIs改變血清素的突觸的有效性。U.S.6,162,805，公開了一種用NK1受體拮抗劑和SSRI聯(lián)用的治療法來治療肥胖的方法，以其全部引入本文中作為參考。本發(fā)明的式(I)化合物可以與SSRI(s)在單一的藥物組合物中結(jié)合，或它可以與SSRI同時(shí)地、并行地、或依次給藥。
已知眾多的化學(xué)物質(zhì)可通過它們對神經(jīng)元釋放的血清素的突觸前再聚集的抑制作用來改變血清素的突觸的有效性。代表性的SSRIs包括以下的SSRIs(沒有限制作用)氟西汀，伏氟沙明，帕羅西汀，舍曲林，和其藥學(xué)可接受的鹽。可以容易地評價(jià)其它化合物以確定它們選擇性抑制血清素再攝取的能力。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括至少一種具有式(I)的NK1受體拮抗劑和至少一種SSRI，和一種治療上述哺乳動物的疾病狀況的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者有效量的包括至少一種式(I)的NK1受體拮抗劑與至少一種SSRI，比如上述列舉的SSRI之一相結(jié)合的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療嘔吐的方法，包括給予需要這樣的治療的患者有效量的至少一種具有式(I)的NK1受體拮抗劑。本發(fā)明的化合物特別可用于治療延遲發(fā)病的嘔吐，比如在化學(xué)療法給藥后24小時(shí)到一些天后經(jīng)歷的嘔吐。見Gonzales等人，Oncology SpecialEdition，vol.5(2002)，p.53-58。至少一種NK1受體拮抗劑和至少一種其它抗催吐劑藥劑比如血清素5-HT3受體拮抗劑，皮質(zhì)甾類或取代的苯甲酰胺聯(lián)用可用于治療其它形式的嘔吐，例如，化學(xué)療法、輻射、運(yùn)動和酒精(例如，乙醇)誘導(dǎo)的急性嘔吐，和動作后的惡心和嘔吐。血清素5-HT3受體拮抗劑的實(shí)例是palonsetron，多拉司瓊，昂丹司瓊和格拉司瓊，或其藥學(xué)-可接受的鹽。適宜的皮質(zhì)甾類的例子是地塞米松。取代的苯甲酰胺的例子是滅吐靈。
優(yōu)選的治療嘔吐的聯(lián)用藥包括式I的化合物和血清素5-HT3受體拮抗劑；式I的化合物和皮質(zhì)甾類；式I的化合物和取代的苯甲酰胺；式I的化合物，血清素5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)甾類；和式I的化合物，取代的苯甲酰胺和皮質(zhì)甾類。
當(dāng)本發(fā)明的NK1受體拮抗劑與SSRI，血清素5-HT3受體拮抗劑，皮質(zhì)甾類或取代的苯甲酰胺聯(lián)用于需要這樣治療的患者給藥時(shí)，兩種或多種活性組分可以同時(shí)地，連續(xù)地(在相對短的時(shí)期內(nèi)一個接著一個地給藥)，或依次地(在一段時(shí)間內(nèi)首先給予一種而后給予另一種)給藥。
因此，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它藥劑聯(lián)合使用。除以上描述的NK1受體拮抗劑/SSRI或血清素5-HT3受體拮抗劑的聯(lián)合治療外，式(I)的化合物可以與其它活性劑聯(lián)用，比如其它類型的NK1受體拮抗劑，前列腺素類，H1受體拮抗劑，α-腎上腺素能受體激動劑，多巴胺受體激動劑，(促)黑皮質(zhì)素受體激動劑，內(nèi)皮素受體拮抗劑，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，中性金屬肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，ETA拮抗劑，腎素抑制劑，血清素5-HT2c受體激動劑，傷害感受蛋白受體激動劑，p激酶抑制劑，鉀通道調(diào)節(jié)劑和/或多種抗病性蛋白5的抑制劑。優(yōu)選的與本發(fā)明的化合物聯(lián)合治療的治療劑如下前列腺素類，比如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動劑，比如酚妥拉明甲磺酸鹽；多巴胺受體激動劑，比如阿樸嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，比如氯沙坦，伊貝沙坦，丙戊沙坦和坎地沙坦；和ETA拮抗劑，比如波生坦和ABT-627。另一種藥劑的劑量范圍可以根據(jù)文獻(xiàn)確定。
為由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的藥學(xué)可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末，片劑，可分散的顆粒劑，膠囊，扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可以包含約5到約95％的活性組分。適宜的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖或乳糖。片劑，粉末，扁囊劑和膠囊可以作為適合于口服的固體劑型使用。藥物可接受的載體和制造各種組合物的方法可以在下面文獻(xiàn)中找到A.Gennaro(編)，RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD。
液態(tài)制劑包括溶液，懸浮液和乳劑?？梢蕴峒暗睦訛槟c胃外注射用的水或水-丙二醇溶液或?qū)τ诳诜芤骸腋∫汉腿橐禾砑拥奶鹞秳┖驼诠鈩?。液態(tài)制劑可以還包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合于吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和以粉末形式的固體，并可以與藥學(xué)可接受的載體，比如惰性壓縮氣體例如氮相結(jié)合。
固態(tài)制劑還包括為口服或腸胃外給藥而在使用之前不久轉(zhuǎn)化成液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。這種液態(tài)制劑包括溶液，懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可以透皮使用。透皮組合物可以為乳膏劑，洗劑，氣霧劑和/或乳液的形式，而且可包含在為此目的作為本領(lǐng)域常規(guī)的基質(zhì)或儲液囊型的透皮貼片中。
化合物優(yōu)選是口服給藥的。
藥物制劑優(yōu)選是以單元劑型的形式。以這種形式，制劑被細(xì)分成含有合適量的活性組分，例如為達(dá)到所述目的有效量的適當(dāng)量值的單元劑量。
在單元劑量制劑中的活性化合物的量可以在約0.01毫克到4,000毫克，優(yōu)選約0.02毫克到約1000毫克，更優(yōu)選約0.03毫克到500毫克，和最優(yōu)選約0.04毫克到約250毫克之間根據(jù)具體應(yīng)用情況改變或調(diào)整。
實(shí)際使用的劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療的癥狀的嚴(yán)重程度而改變。對于具體情況的合適給藥方案的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的范圍內(nèi)的。為了方便起見，根據(jù)需要，總的日劑量可以在一天內(nèi)分成幾份給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥量和次數(shù)可根據(jù)臨床醫(yī)師在考慮到例如患者的年齡、癥狀和大小以及所治療的癥狀的嚴(yán)重程度后的判斷而加以調(diào)整。對于口服，典型的推薦的每日給藥方案可以在約0.02毫克到約2000毫克/天的范圍，分成兩次到四次劑量。
在單元制劑中與SSRI或血清素5-HT3受體拮抗劑(5-HT3)聯(lián)用的NK1受體拮抗劑數(shù)量可以在約10到約300mg的NK1受體拮抗劑與約10到約100毫克聯(lián)用的SSRI或5-HT3之間改變或調(diào)整。在單元制劑中與SSRI或5-HT3聯(lián)用的NK1受體拮抗劑進(jìn)一步的數(shù)量可以在約50到約300mg的NK1受體拮抗劑與約10到約100毫克聯(lián)用的SSRI或5-HT3之間改變或調(diào)整。在單元制劑中與SSRI或5-HT3聯(lián)用的NK1受體拮抗劑更進(jìn)一步的數(shù)量可以在約50到約300毫克的NK1受體拮抗劑與約20到約50毫克聯(lián)用的SSRI或5-HT3之間改變或調(diào)整，這取決于特定的應(yīng)用。皮質(zhì)甾類和取代的苯甲酰胺的劑量水平可以由文獻(xiàn)確定。
或者，可以為了患者方便起見以試劑盒的單一包裝形式提供式I的化合物和另外藥劑的分開的劑型。這在分開的組分必須以不同的劑型(例如，一種片劑和一種膠囊)或以不同的劑量時(shí)間表給藥時(shí)是特別有用的。
為了改善病人情況，可以給予本發(fā)明的化合物、組合物或聯(lián)用藥的維持劑量，如果需要的話。隨后，可以將作為病征的參數(shù)的給藥的劑量或次數(shù)，或兩者，降低至維持改善的狀況的水平。當(dāng)病征已經(jīng)減輕到目標(biāo)水平，應(yīng)該停止治療。然而，在病征再發(fā)生的情況下病人可能需要以長期方式的間歇療法。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化的和溶劑化物的形式，包括水合物的形式存在。通常，對本發(fā)明來說，與藥學(xué)可接受的溶劑，比如水、乙醇等等的溶劑化物的形式是與未溶劑化的形式相當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明的化合物可以與有機(jī)和無機(jī)酸形成藥學(xué)可接受的鹽。對于鹽的形成適宜的酸的例子為鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，抗壞血酸，馬來酸，甲磺酸及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)酸和羧酸。鹽可通過使游離堿形式的化合物與足夠量的成鹽所需的酸以常規(guī)方式接觸而制備。游離堿形式可以通過用適宜的稀堿水溶液，比如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液處理鹽來加以再生恢復(fù)。游離堿形式與它們相應(yīng)的鹽形式在某些物理性質(zhì)上多少有些不同，如在極性溶劑中的溶解性，但就本發(fā)明目的而言，這些酸和堿的鹽與它們的相應(yīng)游離堿形式卻是相當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明酸性的化合物(例如，那些具有羧基的化合物)可與無機(jī)和有機(jī)堿形成藥學(xué)可接受的鹽。這種鹽的代表性的實(shí)例是鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還包括與藥學(xué)可接受的胺比如氨，烷基胺，羥基烷基胺，N-甲基葡糖胺等等形成的鹽。
下面是制備具有式(I)的化合物的一般的和特定的方法。本文中所使用的下面的縮寫定義如下RBF是圓底燒瓶；RT是室溫；Me是甲基；Bu是丁基；Ac是乙?；?；Et是乙基；Ph是苯基；THF是四氫呋喃；OAc是乙酸酯；(Boc)2O是二-叔丁基二碳酸酯；(Boc)是叔丁氧基羰基；TLC是薄層色譜；LAH是氫化鋁鋰；LDA是二異丙基胺基鋰；CDI是1，1-羰基二咪唑；HOBT是羥基苯并三唑；DEC是1[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽；TFA是三氟乙酸；MTBE是甲基叔丁基醚；DIEA或i-Pr2EtN是二異丙基乙基胺；Prep plate是制備薄層色譜；DMF是二甲基甲酰胺DMPU是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮TEMPO是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基的自由基；BuLi是丁基鋰；KHMDS是雙(三甲基甲硅烷基)胺基鉀；和
DBU是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
具有式(I)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。典型的方法描述如下，不過熟練的技術(shù)人員將認(rèn)識到其它方法可能也是合適的，而且本方法可以在制備式(I)范圍內(nèi)的其它化合物時(shí)適當(dāng)?shù)丶右哉{(diào)整。
一般的制備方法具有式(I)的化合物通?？梢杂上鄳?yīng)的保護(hù)的噁唑烷酮衍生物A1在如下所示的條件下制備，其中Ar1和Ar2各自如本發(fā)明概述中所定義；X1是-O-；R1-R33，各自獨(dú)立地如本發(fā)明概述中所各自定義；和n2是1。
保護(hù)的噁唑烷酮A1的立體選擇性烷基化提供保護(hù)的噁唑烷酮A2。用還原劑比如LAH部分還原提供乳醇A3。Wittig反應(yīng)提供相應(yīng)的烯烴A4。氫化烯烴A4并環(huán)化提供內(nèi)酰胺A5。如果在氮上的保護(hù)基(Pr)是Cbz，則它可以在氫化條件解離。內(nèi)酰胺A5的氮脫保護(hù)，如果需要的話，而后用還原劑比如LAH或LAH/AlCl3，優(yōu)選LAH/AlCl3還原內(nèi)酰胺，提供取代的吡咯烷A6。
式I的化合物，其中n2是1和R4是-NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14或-NR12(C(O)NR13R14)，還可以通過將乳醇A3通過Wittig反應(yīng)轉(zhuǎn)化為烯烴A7來制備，該反應(yīng)使用氮保護(hù)的(NPr′)甘氨酸酯Wittig試劑，其中Pr′可以是Boc或Cbz保護(hù)基而Pr優(yōu)選是Cbz保護(hù)基。將烯烴A7鈀催化氫化和脫保護(hù)(如果Pr是Cbz基團(tuán)的話)，而后自動環(huán)化提供內(nèi)酰胺A8。當(dāng)Pr不是Cbz或在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下容易裂解的保護(hù)基時(shí)，則氫化烯烴A7，而后將-NHPr脫保護(hù)，隨后環(huán)化，提供內(nèi)酰胺A8。將N-Pr′基團(tuán)脫保護(hù)，如果需要的話，而后用還原劑比如LAH或LAH/AlCl3，優(yōu)選LAH/AlCl3還原內(nèi)酰胺，提供氨基-吡咯烷A9，可使用標(biāo)準(zhǔn)條件將其進(jìn)一步官能化，得到N-取代的吡咯烷A10。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解還可以使用手性氫化催化劑比如手性銠催化劑進(jìn)行烯烴A7的雙鍵的立體選擇性氫化，提供手性酯A11。在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下將保護(hù)基脫保護(hù)(如果Pr，Pr′是Cbz基團(tuán)的話)，而后自動環(huán)化，提供手性氨基-內(nèi)酰胺A12。將手性氨基-內(nèi)酰胺A12用還原劑比如LAH或LAH/AlCl3，優(yōu)選LAH/AlCl3還原，提供手性氨基-吡咯烷A13，可使用標(biāo)準(zhǔn)條件將其進(jìn)一步官能化，得到N-取代的吡咯烷A14。

式I的化合物，其中n2是2，3或4，可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法將乳醇A3轉(zhuǎn)化為碳同系化衍生物A15(n是1，2或3)加以制備。特別有用的碳鏈同系化試劑包括使用甲氧基甲基三苯基鏻溴化物或類似試劑的Wittig化學(xué)過程，氰基甲基三苯基鏻溴化物和Horner-Emmons方案，和羥醛化學(xué)過程。按照與先前描述的方法類似的方法，分別氫化和環(huán)化至6-、7-和8-元內(nèi)酰胺A17，脫保護(hù)并還原至6-、7-和8-元取代的還原內(nèi)酰胺A18。
制備其中R6，R7＝H的醛A15的另一種方法包括將乳醇A3 Wittig同系化為乙烯衍生物A19，將A19硼氫化，優(yōu)選用9-BBN硼氫化，并隨后氧化，提供醛A20。
或者，具有式I的化合物，其中n2是2而X1是-O-，可以通過使用適當(dāng)?shù)膩喕酋０?外消旋或手性的)和異丙氧基鈦，根據(jù)Cogan等人，Tetrahedron，55，8883(1999)中描述的方案，將酮A21轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺來制備。然后將亞磺酰胺A22用適宜的烯丙基格氏試劑處理，而后臭氧分解，提供醛A24。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到加入烯丙基格氏試劑將提供A23，其中R6，R7＝H，可以使用常規(guī)化學(xué)過程比如烷基化和羥基化作用將其在烯丙基位置進(jìn)一步修飾，引入R6和R7定義中的功能團(tuán)。在醛A24上Wittig反應(yīng)，而后氫化，脫保護(hù)和環(huán)化，提供內(nèi)酰胺A26。內(nèi)酰胺A26的標(biāo)準(zhǔn)還原提供取代的哌啶A27，其中n2是2。
當(dāng)X1如本發(fā)明概述中所定義時(shí)，其中X1是醚、硫基或亞氨基基團(tuán)的酮A21可以使用可商業(yè)購買的材料用若干不同的方法來制備?？梢詫⑼狝28進(jìn)行?；?Q1是-NH2，-OH或-SH)，還原胺化(Q1是-NH2)，通過標(biāo)準(zhǔn)烷化法的醚形成反應(yīng)(Q1是-OH)，通過標(biāo)準(zhǔn)烷化法的硫醚形成反應(yīng)(Q1是-SH)，或酯化(Q1是-OH或-SH)?；蛘?，可以將相應(yīng)的醇A29氧化至醛，并用芳基或雜芳基有機(jī)金屬試劑處理，而后氧化得到酮A21。
另一種制備酮A21的方法包括對與芳基或雜芳基酮相鄰的離去基團(tuán)，比如-Cl，-Br，-I，-OMs和-OTf，進(jìn)行親核置換，例如，見WO01/44200(2001)，以其全部引入到本文中作為參考。因此，可用適當(dāng)?shù)挠H核試劑使適宜取代的苯乙烯或雜芳基環(huán)氧化物開環(huán)，得到目標(biāo)的X1 式I的化合物，其中n2是2和R4或R5是-NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14，或-NR12(C(O)NR13R14)還可以用以前對吡咯烷化合物(n2＝1)所描述的化學(xué)過程由醛A15來制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解還可以使用手性氫化催化劑比如手性銠催化劑進(jìn)行烯烴A32的雙鍵的立體選擇性氫化，提供手性酯A36?？墒褂靡郧懊枋龅膶κ中怨倌芑陌被?吡咯烷化合物(n2＝1)的化學(xué)過程，將手性酯A36轉(zhuǎn)變?yōu)槭中怨倌芑陌被?哌啶化合物A39。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解將醛A15同系化，而后進(jìn)行如上所述的隨后的合成操作，將得到還原的環(huán)內(nèi)酰胺，其中n2是3或4。
制備具有式I的化合物，其中n2是2和X1是-O-的另一種方法包括用適宜取代的烯丙基鹵化物，優(yōu)選2-取代的烯丙基溴化物，烷基化胺衍生物A40，得到雙烯烴A41。用Grubb或Schrock催化劑使用標(biāo)準(zhǔn)烯烴置換(metathesis)條件處理雙烯烴A41，提供不飽和的哌啶衍生物A42。將氮脫保護(hù)和氫化提供還原的六-元環(huán)內(nèi)酰胺或取代的哌啶A43。如果在氮上的保護(hù)基(Pr)是Cbz，則它可以在氫化條件解離。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，將胺A40用4到5個碳原子長的含有末端烯烴的適當(dāng)取代的鹵代烷烷基化，而后進(jìn)行如上所述的隨后合成操作，將得到還原的取代的環(huán)內(nèi)酰胺，其中n2是3或4。
當(dāng)R4＝COOCH3時(shí)，如上所述的化學(xué)過程將提供A46，其中可以使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)過程將酯基進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌墓倌軋F(tuán)，比如酰胺(R4＝CONR13R14)和醇(R4＝CH2OH)。另外，可將哌啶A46使用比如烷基化的化學(xué)過程進(jìn)一步官能化，而后脫去氮的保護(hù)，如果需要的話，提供取代的哌啶A47。
由乳醇A3制備式(I)的化合物，其中n2是1，X1是-O-和R4是-OH，-O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-O-(C1-C6烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)，-OC(O)R14或-OCONR13R14，的另一種方法包括Wittig化學(xué)過程，以提供相應(yīng)的烯烴酯A48。氫化烯烴酯A48，而后使用金屬氫化物還原劑，優(yōu)選LiBH4，還原醇，并隨后氧化，比如Swern氧化或脫色(bleach)，得到醛A50。環(huán)化醛A50提供烯胺A51，將其通過羥基化作用，優(yōu)選使用硼烷羥基化，得到醇A52?？梢詫⒋糀52在標(biāo)準(zhǔn)氧化條件下氧化，比如Swern氧化，得到酮A53。用適宜的有機(jī)金屬試劑處理酮，提供叔醇A54。對于其中希望的R5取代基不能用有機(jī)金屬試劑直接引入的情況，在R5位置進(jìn)一步官能化可能是必要的。可以使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)過程將醇A54的羥基進(jìn)一步官能化，而后脫保護(hù)，得到二取代的吡咯烷A55?；蛘?，在標(biāo)準(zhǔn)條件下對仲醇A52進(jìn)一步修飾，并脫去氮的保護(hù)，提供單取代的吡咯烷A56。
可以由乳醇A3制備式(I)的化合物，其中n2是2，X1是-O-和R4是-OH，-O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-O-(C1-C6烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)，-OC(O)R14或-OCONR13R14。Wittig反應(yīng)，而后氫化，在弱酸性條件下比如在對甲苯磺酸中環(huán)化，提供烯胺A59。使用如上所述由烯胺A51進(jìn)行的合成操作，烯胺A59將得到二取代的哌啶A63和單取代的哌啶A64。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解將乳醇A3同系化為醛A15，其中n2是2或3，而后進(jìn)行如上所述的隨后的合成操作，將得到單取代的環(huán)胺A64或二取代的環(huán)胺A63，其中n2是2或3。
可以由相應(yīng)的酮制備式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，以及R4和R5以及與它們相連接的碳一起形成化學(xué)可行的5元環(huán)。通過與KCN/碳酸銨在乙醇/水混合物中加熱或通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)替代條件，將酮A65轉(zhuǎn)變成本相應(yīng)的乙內(nèi)酰脲A66。將胺脫保護(hù)得到乙內(nèi)酰脲A67，可以將其通過還原，優(yōu)選用LAH/AlCl3還原轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脲類似物A68?；蛘呖梢允褂妹枋鲇贙ubik，S.；Meissner，R.S.；Rebek，J.Tetrahedron Lett.35，6635(1994)中的方案將乙內(nèi)酰脲A66裂解為氨基酸A69。以氨基甲酸酯衍生物(Pr′)形式對氨基酸A69進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)，然后進(jìn)行羧酸的活化。這樣的酸活化的方法之一是用光氣或光氣等價(jià)物，優(yōu)選三光氣處理。用還原劑，優(yōu)選硼氫化鋰，還原NBoc-UNCA A71得到醇A72，它可以將其使用堿，優(yōu)選NaH，通過分子內(nèi)環(huán)化(如果Pr′是氨基甲酸酯保護(hù)基，比如BOC)而后脫保護(hù)，轉(zhuǎn)變?yōu)槲逶h(huán)狀化合物，比如氨基甲酸酯A73。或者，可以通過標(biāo)準(zhǔn)氧化條件，比如Swern氧化和使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)過程將醇A72氧化為NBoc-醛A74。可以將NBoc-醛A74轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)狀類似物，比如γ-內(nèi)酰胺A75。
式I的化合物，其中n2是1，2，3，或4，X1是-O-和R4是-NR13R14，-NR12SO24R13，-NR12COR14，-NR12C(O)OR13，或-NR12(CONR13R14)，和R5是-C(O)NR13R14，可以通過將氨基酸A69酰胺化得到氨基-酰胺A76，而后將氨基官能化和脫保護(hù)，提供二取代的類似物A77來制備?；蛘撸梢允筃Boc-氨基酸A70與胺反應(yīng)，而后將N-Pr′基團(tuán)脫保護(hù)，得到氨基-酰胺A76。還可以將氨基-酰胺A76脫保護(hù)，得到類似物A78，其中R4是-NR13R14和R13，R14＝H。
另一種制備式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-和R4是-NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12COR14，-NR12C(O)OR13或-NR12(CONR13R14)的方法，包括在適當(dāng)?shù)臈l件下用保護(hù)的胺處理酮A65，提供亞胺A79。將亞胺A79用適合的有機(jī)金屬試劑比如格氏試劑親核加成或還原(如果R5＝H)，而后將氮(N-Pr′)脫保護(hù)，提供胺A80。在標(biāo)準(zhǔn)條件下將胺A80官能化，并脫去氮的保護(hù)，提供取代的吡咯烷A81。
式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5是H，和R4是雜環(huán)或雜芳基基團(tuán)，可以如下制備使用標(biāo)準(zhǔn)氧化條件將酮A65轉(zhuǎn)化為腈A87、醛A82、以及通過醛A82轉(zhuǎn)化為羧酸A85。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解氰基、醛和羧酸化合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)過程提供適當(dāng)?shù)碾s環(huán)或雜芳基官能團(tuán)。
另一種制備式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5是H，和R4是雜環(huán)或雜芳基基團(tuán)的方法，包括通過使用堿，比如LDA和作為親電試劑的三氟甲磺酸酐，將酮A65轉(zhuǎn)化為乙烯基三氟甲磺酸酯A89。三氟甲磺酸酯A89可以與適宜的有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選硼酸結(jié)合，得到雜環(huán)或雜芳基不飽和化合物A90。將雙鍵還原而后脫去胺的保護(hù)(如果需要的話)，提供雜環(huán)或雜芳基取代的環(huán)胺A91。

式I的化合物，其中n2是1，2，3，或4，X1是-O-，和R4是-C(OR12)(R13)(R14)，其中R14是H或-C(＝NOR14)(R13)，可以通過加入有機(jī)金屬試劑將醛A82轉(zhuǎn)化為醇A92來制備?？梢詫⒋糀92轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃莆铮热鏏93，或可以將其氧化為酮A94，可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件提供A94的類似物比如肟A95。
式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5是H，和R4是-C(R28R29)CONR13R14，其中R28，R29＝H或甲基，可以通過使用Wittig反應(yīng)將酮A65轉(zhuǎn)化為不飽和的酯A96來制備。將雙鍵氫化和將保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，如果需要的話，提供酯A97。酯到酰胺A98的轉(zhuǎn)化可以通過用胺處理來實(shí)現(xiàn)，或使用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為酸，隨后與胺偶合來實(shí)現(xiàn)。另外，不飽和酯A96還可以提供其中R4和R5以及與它們相連接的碳一起形成五元環(huán)，比如內(nèi)酰胺A100的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由R4和R5形成的環(huán)(當(dāng)R4和R5與和它們相連接的碳合起來形成環(huán)，比如乙內(nèi)酰脲A67，脲A68和內(nèi)酰胺A100時(shí))的氮的官能化可以在合成的適當(dāng)?shù)狞c(diǎn)處、用合適的堿脫質(zhì)子化和與必要的親電試劑反應(yīng)來進(jìn)行，以提供R35所定義的取代基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解取代的鹵代烷將提供相應(yīng)的取代的C1-C6烷基，而用四芐基焦磷酸酯(tetrabenzylpyrophosphate)處理，而后氫化將會提供R35＝-p(O)(OH)2。
可以在合成的適當(dāng)?shù)狞c(diǎn)處進(jìn)行還原的內(nèi)酰胺氮的官能化，通過用適宜的堿脫質(zhì)子化和與必要的親電試劑反應(yīng)，提供R18所定義的取代基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解取代的鹵代烷將提供相應(yīng)的取代的C1-C6烷基，而用四芐基焦磷酸酯(tetrabenzylpyrophosphate)處理，而后氫化將會提供R18＝-P(O)(OH)2。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到為了適應(yīng)不同的官能團(tuán)可能需要某些增加保護(hù)和脫保護(hù)的步驟。相應(yīng)地，合成操作的順序可以是不同的，以便保持官能團(tuán)與合成操作步驟的相容性。
具體制備方法-實(shí)施例實(shí)施例1a實(shí)施例1b 步驟1 化合物1化合物1使用M.J.O′Donnell，Z.Fang，X.Ma和J.C.Huffman，在J.Am.Chem.Soc.，1997，46，617中報(bào)告的合成方法制備。
步驟2 在-78℃下向氮?dú)獯祾叩膰f唑烷酮化合物1(10.0g，0.027mol，1當(dāng)量)的THF(500ml)溶液中加入KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，64ml，0.032mol，1.18當(dāng)量)。在-78℃下攪拌30分鐘后，將溴甲基醚(11.3g，0.032mol，1.18當(dāng)量)的THF(100ml)溶液在-78℃下通過導(dǎo)管導(dǎo)入到反應(yīng)混合物中。將溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液在-78℃下中止(quench)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入水和EtOAc。將水層用EtOAc(200ml×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾，并通過真空除去濾液中的溶劑。使用柱色譜[己烷-甲苯，1∶1(V/V)]純化，得到化合物2(11.7g，68％)的無色油。
電霧化(Electrospray)MS[M+1]+644.1。
步驟3 在0℃下向內(nèi)酯化合物2(35.2g，0.055mol，1當(dāng)量)的Et2O溶液中，加入1M LAH(17.8ml，0.018mol，0.32當(dāng)量)的Et2O溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，而后用飽和NH4Cl溶液中止。加入水后并分離得到的各層。將分出的水層用EtOAc(300ml×2)提取，然后將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，并過濾。在真空中除去濾液中的溶劑，得到無色油。在室溫將油溶于HOAc(240ml)，并加入水(60毫升)。在RT下攪拌1小時(shí)后，過濾白色固體，用水洗滌并在高真空下干燥。重結(jié)晶[己烷-甲苯]得到化合物3(23g)的白色粉末。合并全部濾液，在真空中除去溶劑，得到一種黃色油。重復(fù)以上方法[HOAc-水，而后重結(jié)晶]，得到另一批乳醇化合物3(3g)。在真空中除去濾液中的溶劑，和將得到的油進(jìn)行柱色譜[己烷-EtOAc，6∶1(V/V)]，得到第三批料(4g)。得到合并的化合物3為30g，87％。
電霧化MS[M+1]+646.2.。
步驟4 在23℃下向化合物3(0.98g，1.52mmol，1當(dāng)量)和NBoc-□-膦?；拾彼崛柞?1.26g，3.80mmol，2.5當(dāng)量)的CH2Cl2(5ml)溶液中，滴加加入DBU(0.57ml，3.80mmol，2.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌4小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。加入Et2O并分離各層。將分離的水層用Et2O(250ml×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后色譜純化[己烷∶乙醚，3∶1(V/V)]，得到化合物4(587mg，52％)的白色泡沫。
電霧化MS[M+11]+745.1。
步驟5 將化合物4(1.4g，1.88mmol，1.0當(dāng)量.)的EtOAc(30ml)溶液用N2通氣。加入鈀/碳(10％，2g)后，在反應(yīng)燒瓶上接上H2氣球。將反應(yīng)混合物在23℃下在H2氛圍下攪拌18小時(shí)，而后過濾并濃縮。將殘余物溶于無水CH2Cl2(45ml)，冷卻到0℃，然后用TFA溶液(4.5ml，0.059mmol，30.0當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，而后再在23℃下另外攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(300ml)稀釋，并用飽和NaHCO3溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到化合物5(0.8g，95％)。
步驟6 在火焰干燥的25ml RBF中放置AlCl3(0.089克，0.67mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)燒瓶冷卻到0℃，小心地加入1M LAH的Et2O溶液(2毫升，1.98mmol，4.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，慢慢地加入化合物5(0.2g，0.44mmol，1.0當(dāng)量)在干燥的THF(4毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后慢慢地溫?zé)岬?3℃和攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到0℃，然后小心地用飽和酒石酸鉀鈉水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物在EtOAc(200毫升)中處理，并用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)提取。將水層用EtOAc(150毫升)提取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到化合物6(180mg，95％)。電霧化MS[M+1]+433.1。
步驟7在0℃下向化合物6(0.21g，0.486mmol，1.0當(dāng)量)的MeOH(3毫升)溶液中加入2-三氟甲基-N，N-二乙酰基苯胺(0.131g，0.535mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)岬?3℃，攪拌18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，并使用Gilson用水/CH3CN純化，得到兩個化合物的混合物(0.16g)。使用ChiralPak柱將混合物通過HPLC(98∶2，己烷∶IPA)純化，得到極性較小的異構(gòu)體實(shí)施例1a(0.050g，22％)，電霧化MS[M+1]+475.1，和極性較高的異構(gòu)體實(shí)施例1b(0.015g，7％)，電霧化MS[M+1]+475.1。
化合物9的制備 化合物9步驟1 化合物7用類似于化合物4的方法制備化合物7，使用化合物3和PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me代替PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me。電霧化MS[M+1]+745.1。
步驟2 在parr反應(yīng)瓶中將化合物7(3.0g，4.03mmol，1.0當(dāng)量)吸收在MeOH(30ml)中。用N2將反應(yīng)瓶脫氣15分鐘。在手套箱(glove box)中將(+)-1，2-雙((2S，5S)-2，5-二乙基膦酰基(phospholano))苯(環(huán)辛二烯)銠(I)三氟甲磺酸鹽(0.12g，0.16mmol，0.04當(dāng)量)加入到反應(yīng)混合物中，并在H2下在60psi下振動96小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到200毫升RBF中。向反應(yīng)混合物中加入20％Pd(OH)2/C(1g)，在H2下在23℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)通過TLC(9/1 EtOAc/CH3OH)監(jiān)測。一旦反應(yīng)完成，將其通過硅藻土過濾并濃縮。用硅膠填料9∶1EtOAc/MeOH(NH3)純化，得到化合物9(1.3g，72％)。
電霧化MS[M+1]+447.1。
化合物10的制備 化合物10用與化合物6類似的方法制備化合物10，用化合物9代替化合物5。
實(shí)施例2
在-78℃下向化合物10(0.05g，0.116mmol，1.0當(dāng)量)的MeOH(2毫升)溶液中加入環(huán)丙烷碳酰氯(carbonyl chloride)(12μl，0.127mol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5分鐘，然后溫?zé)岬?3℃和攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，在EtOAc(200毫升)中處理并用飽和NaHCO3溶液(1×100毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。將得到的混合物在Biotage上用5％MeOH/EtOAc純化，得到實(shí)施例2(0.04g，69％)。電霧化MS[M+1]+501。
實(shí)施例3 步驟1 在-78℃下向化合物10(0.05g，0.116mmol，1.0當(dāng)量)的MeOH(2毫升)溶液中加入4-氯丁酰氯(14μl，0.127mol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5分鐘，然后溫?zé)岬?3℃和攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，在EtOAc(200毫升)中處理并用飽和NaHCO3溶液(1×100毫升)洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，提供粗品化合物11，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2在0℃下向粗品化合物11在干燥的THF(2毫升)中的溶液中加入NaH(60％分散于礦物油中，0.014g，0.347mmol，3當(dāng)量)并攪拌5分鐘，然后在60℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，小心地用水(3毫升)猝滅。將混合物傾倒在EtOAc(100毫升)中，并用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。將得到的混合物在Biotage上用5％MeOH/EtOAc純化，得到實(shí)施例3(0.20g，34％)。
電霧化MS[M+1]+501.1。
實(shí)施例4 實(shí)施例4(總收率53％)是由化合物10以類似于制備實(shí)施例3所用的方式制備的，但用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例5 在0℃下向化合物9(0.13g，0.29mmol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(3毫升)溶液中加入DIEA(0.11毫升，0.61mmol，2.1當(dāng)量)和CH3SO2Cl(34μl，0.435mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后傾倒在EtOAc(150毫升)中，并用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)洗滌。將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，提供粗品化合物12，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
用類似于由化合物5制備化合物6的方法將粗品化合物12轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)施例5(80mg，收率54％，從化合物9開始的兩步)。電霧化MS[M+1]+511.1。
實(shí)施例6a和實(shí)施例6b 實(shí)施例6a實(shí)施例6b步驟1 在0℃下向氨基-內(nèi)酰胺化合物5(0.100g，0.224mmol，1當(dāng)量)的甲苯(7毫升)溶液中加入2M AlMe3的甲苯溶液(0.14ml，0.28mmol，1.25當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?5分鐘。加入4-溴丁酸乙酯，將得到的混合物在100℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在EtOAc(20毫升)中，并用飽和NaHCO3水溶液(100ml)和飽和NaCl水溶液(100毫升)依次洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。在ChiralCel OD柱上用(90/10)己烷/IPA混合物HPLC分離，得到化合物13a(40mg，35％)，和化合物13b(20mg，18％)。
化合物13a的電霧化MS[M+1]+515.1。
化合物13b的電霧化MS[M+1]+515.1。
用與化合物6類似的方法制備實(shí)施例6a和實(shí)施例6b，用化合物13a和13b代替化合物5。
實(shí)施例6a的電霧化MS[M+1]+487.11。
實(shí)施例6b的電霧化MS[M+1]+487.11。
實(shí)施例7 以類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例29所使用的方式，由化合物10制備實(shí)施例7(總收率74％)。
電霧化MS[M+1]+476.1。
實(shí)施例8 以類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例33所使用的方式，由化合物10制備實(shí)施例8(總收率94％)。
電霧化MS[M+1]+430.1。
實(shí)施例9
以類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例36所使用的方式，由化合物10制備實(shí)施例9(總收率50％)。
電霧化MS[M+1]+502.1。
實(shí)施例10 向化合物10(0.15g，0.3mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入乙酰丙酸甲酯(0.041毫升，0.33mmol，1.1當(dāng)量)，而后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.127g，0.6mmol，2當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌，攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(200毫升)提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將混合物在Gilson上色譜(1∶9，水∶CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(0.070g，47％)。電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例11 步驟1
制備化合物14和化合物15的方法見WO 01/44200。
步驟2 將含有酮化合物15(1.05g，2.8mmol，1當(dāng)量)和(R)-叔丁基亞磺酰胺(0.4g，3.3mmol，1.8當(dāng)量)的燒瓶抽真空5分鐘。然后，將燒瓶充滿N2。將Ti(OiPr)4(1毫升)通過注射器滴加加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌36小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入到鹽水(10毫升)和EtOAc(20毫升)中，并有力地?cái)嚢?0分鐘。將得到懸浮液通過硅藻土545襯墊。將硅藻土襯墊用EtOAc洗滌若干次。干燥合并的有機(jī)溶液，減壓濃縮?？焖僦V法提供化合物16(0.75g，56％)。
步驟3
在-78℃下向亞磺酰亞胺化合物16(2.44g，5.1mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中通過注射器滴加加入烯丙基溴化鎂(6.1毫升，6.1mmol，1.2當(dāng)量，1M的Et2O液)。在-78℃攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液中止，并使其升溫至23℃。分離各層，將水層用EtOAc提取。干燥合并的有機(jī)層并濃縮?？焖僦V法得到化合物17(1.672g，63％)。
步驟4 在15毫升RBF中裝入化合物17(245mg，0.47mmol，1.0當(dāng)量)和CH2Cl2(2毫升)。將淡橙色溶液冷卻到-78℃，而后以1.0毫升/分鐘的速度鼓入O3。在溶液轉(zhuǎn)變成淡藍(lán)色后，將反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌10分鐘。然后用N2吹掃除去O3。加入碘化四丁基銨(177mg，0.47mmol，1.0當(dāng)量)以使復(fù)合物破碎。然后將其用飽和Na2S2O3中止，并用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮，然后用Et2O處理并過濾。將過濾的殘余物溶于水，并用Et2O提取。將合并的Et2O層干燥，過濾并濃縮，得到化合物18(243.5mg，99％)。電霧化MS[M+1]+524.1。
步驟5 向化合物18(1.2g，2.29mmol，1.0當(dāng)量)Boc-膦酸酯(818mg，2.75mmol，1.2當(dāng)量)的DMF(20毫升)溶液中加入Cs2CO3(2.24g，6.87mmol，3.0當(dāng)量)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將混合物用Et2O稀釋，和用水(100毫升2×)和鹽水洗滌。進(jìn)一步將合并的水層用Et2O提取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并濃縮，得到粗品褐色的油，通過柱純化得到化合物19(830mg，55％)。電霧化MS[M+1]+695.2。
步驟6 將化合物19(830mg，1.19mmol，1.0當(dāng)量.)的EtOH(20毫升)溶液用N2通氣。加入鈀/碳(10％，1.27g，1.19mmol，1.0當(dāng)量)后，在反應(yīng)燒瓶上接上H2氣球。將反應(yīng)混合物攪拌將近24小時(shí)，直到TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物過濾并濃縮，得到化合物20的白色固體(790mg，95％)。電霧化MS[M+1]+697.2。
步驟7 將化合物20(400mg，0.57mmmol，1.0當(dāng)量)的無水MeOH(4毫升)溶液冷卻到0℃，然后用4M HCl的1，4-二氧六環(huán)(16毫升)溶液處理。在0℃下攪拌30分鐘后，在室溫下另外攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到化合物21的淡褐色固體。電霧化MS[M+1]+493.1。
步驟8 向化合物21的MeOH(50毫升)溶液中加入K2CO3(4.5g)。將混合物攪拌30分鐘，然后過濾并濃縮，得到化合物22(199mg，76％)。電霧化MS[M+1]+461.1。
步驟9在火焰干燥的500ml RBF中裝入AlCl3(37.4mg，0.28mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)燒瓶冷卻到0℃，用注射器注入無水THF(1毫升)。攪拌5分鐘后，由導(dǎo)管導(dǎo)入1M LAH的Et2O(0.84ml，0.84mmol，4.5當(dāng)量)溶液。除去冰浴，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，慢慢地加入化合物22(50mg，0.187mmol，1.0當(dāng)量)在干燥的THF(1毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌，而后使其于一夜間溫?zé)嶂潦覝?。在薄層色譜法(MeOH/CH2Cl2＝1/9)表明反應(yīng)完成后，然后將反應(yīng)冷卻到0℃，用EtOAc稀釋并小心地用飽和酒石酸鈉鉀水溶液終止。在室溫下攪拌30分鐘后，得到分離的兩層。進(jìn)一步將水層用EtOAc提取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到實(shí)施例11(34mg，41％)。電霧化MS[M+1]+447.1。
實(shí)施例12a和實(shí)施例12b 步驟1在0℃下向?qū)嵤├?1(30mg，0.067mol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入DIEA(17.5μl，0.10mmol，1.5當(dāng)量)和Ac2O(6.3μl，0.067mol，1.0當(dāng)量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將其用飽和NaHCO3水溶液(4毫升)中止，并用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品(39mg)。使用ChiralPak AD柱將混合物通過HPLC(2∶98，IPA∶己烷)純化，得到極性較高的異構(gòu)體實(shí)施例12a，電霧化MS[M+1]+489.1，和極性較小的異構(gòu)體實(shí)施例12b，電霧化MS[M+1]+489.1。
實(shí)施例13 步驟1 在0℃在N2下向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(21.3g，0.062mmol，2.95當(dāng)量)在甲苯(300毫升)中的懸浮液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺化鉀(125毫升，0.062mol，2.95當(dāng)量)溶液。在0℃攪拌1小時(shí)后，加入化合物3(13.4g，0.021mmol，1當(dāng)量)的甲苯(100毫升)溶液。將混合物在0℃-23℃下攪拌1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。加入Et2O并分離各層。將分離的水層用Et2O(400毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。真空除去溶劑，得到粗品烯醇醚的黃色油。
在23℃下將粗品烯醇醚溶于THF(100毫升)中，并加入HCl水溶液(100毫升，10％水溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用飽和KHCO3溶液終止。加入Et2O并分離各層。將分離的水層用Et2O(300毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后色譜純化[己烷∶EtOAc，4∶1(V/V)]，得到化合物23(6.97g，61％)的黃色油。
步驟2 用類似于由化合物3制備化合物4的方法，由化合物23制備化合物24，使用PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me代替PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me。
步驟3 用與化合物9類似的方法制備化合物25，用化合物24代替化合物7。電霧化MS[M+1]+461.1。
步聚4用與化合物6類似的方法制備實(shí)施例13(6.84g，73％)，用化合物25代替化合物5。
電霧化MS[M+1]+447.1。
實(shí)施例14 在-78℃下向?qū)嵤├?3(275mg，0.60mmol，1.0當(dāng)量)的無水CH2Cl2(10毫升)溶液中加入丙酰氯(52μl，0.60mmol，1.0當(dāng)量)。反應(yīng)在30分鐘之內(nèi)完成。將反應(yīng)混合物用7N氨的MeOH液(0.5ml)中止，然后直接加載在硅膠柱上，純化，得到實(shí)施例14(241.3mg，80％)。電霧化MS[M+1]+503.1。
實(shí)施例15 用與實(shí)施例14類似的方法制備實(shí)施例15(收率89％)，用環(huán)丙烷碳酰氯代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例16 用與實(shí)施例14類似的方法制備實(shí)施例16(收率89％)，用實(shí)施例13和CH3SO2Cl代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+52.1。
實(shí)施例17 用與實(shí)施例3類似的方法制備實(shí)施例17(總收率23％)，用實(shí)施例13代替化合物10。
電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例18
用與實(shí)施例4類似的方法制備實(shí)施例18(總收率42％)，用實(shí)施例13代替化合物10。
電霧化MS[M+1]+529.1。
化合物26，27，28和29的制備 化合物26用與化合物9類似的方法由化合物1制備化合物26。
化合物27用與化合物10類似的方法制備化合物27。
化合物28用與化合物25類似的方法制備化合物28(收率90％)。電霧化MS[M+1]+447.1。
化合物29
用與實(shí)施例13類似的方法制備化合物29。
電霧化MS[M+1]+433.1。
實(shí)施例19 用與實(shí)施例1a類似的方法制備實(shí)施例19(40mg，收率70％)，用化合物27代替化合物6。
電霧化MS[M+1]+461.1。
實(shí)施例20 用與實(shí)施例1a類似的方法制備實(shí)施例20(99mg，72％)，用化合物29代替化合物6。
電霧化MS[M+1]+475.1。
實(shí)施例21
用與實(shí)施例2類似的方法由化合物29制備實(shí)施例21(74mg，66％)，用丙酸酐代替環(huán)丙烷碳酰氯。電霧化MS[M+1]+489.1。
實(shí)施例22 用與實(shí)施例2類似的方法由化合物29制備實(shí)施例22(75mg，78％)，用異丁酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯。電霧化MS[M+1]+503.1。
實(shí)施例23 用與實(shí)施例2類似的由化合物10制備的方法，由化合物2 9制備實(shí)施例23(99mg，35％)。電霧化MS[M+1]+501.1。
實(shí)施例24 用與實(shí)施例3類似的由化合物10制備的方法，由化合物29制備實(shí)施例24(31mg，71％)。電霧化MS[M+1]+501.1。
實(shí)施例25 用與實(shí)施例4類似的由化合物10制備的方法，由化合物29制備實(shí)施例25(68mg，68％)。電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例26 在23℃下向?qū)嵤├?3(0.14g，0.314mmol，1當(dāng)量)的無水DMF(1.6毫升)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(33.95mg，0.329mmol，1.05當(dāng)量)，而后加入EDC.HCl(66.13mg，0.345mmol，1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DMF(2.4mol)稀釋和用Gilson純化，得到實(shí)施例26(66mg，40％)。電霧化MS[M+1]+532.1。
實(shí)施例27
用與實(shí)施例14類似的方法制備實(shí)施例27(收率62％)，用三甲基乙酰氯代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+531.1。
實(shí)施例28 用與實(shí)施例14類似的方法制備實(shí)施例28(105mg，74％)，用異氰酸甲酯代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+504.1。
實(shí)施例29 用與實(shí)施例14類似的方法制備實(shí)施例29(146mg，754％)，用異氰酸三甲基甲硅烷基酯代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+490.1。
實(shí)施例30 向?qū)嵤├?3(100mg，0.224mol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(2毫升)溶液中加入4-嗎啉基碳酰氯(28.7μl，0.246mmol，1.1當(dāng)量)和DIEA(39μl，0.223mmol，1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將水溶液后處理并通過用硅膠柱純化，提供實(shí)施例30(53mg，42％)。電霧化MS[M+1]+560.1。
實(shí)施例31 用與實(shí)施例30類似的方法制備實(shí)施例31(收率40％)，用二甲基氨基甲酰氯代替4-嗎啉基碳酰氯。電霧化MS[M+1]+518.1。
實(shí)施例32
用與實(shí)施例30類似的方法制備實(shí)施例32(收率42％)，用1-哌啶碳酰氯代替4-嗎啉基碳酰氯。電霧化MS[M+1]+558.1。
實(shí)施例33 用與實(shí)施例30類似的方法制備實(shí)施例33(收率40％)，用1-吡咯烷碳酰氯代替4-嗎啉基碳酰氯。電霧化MS[M+1]+544.1。
實(shí)施例34 步驟1 用與實(shí)施例10類似的方法制備化合物30(收率43％)，用氯乙酰氯代替丙酰氯。
步驟2向化合物30(90mg，0.17mmol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(0.5毫升)溶液中加入吡咯烷(17.2μl，0.206mmol，1.2當(dāng)量)和DIEA(30μl，0.17mmol，1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將水溶液后處理并通過用硅膠柱純化，提供實(shí)施例34(45mg，47％)。
電霧化MS[M+1]+558.1。
實(shí)施例35實(shí)施例36 步驟1 用與實(shí)施例14類似的方法制備化合物31，用2-氯乙基異氰酸酯代替丙酰氯。
步驟2在0℃下向化合物31的無水THF(7毫升)溶液中加入NaH(25mg，0.625mol，1.7當(dāng)量，礦物油中60％分散體)。將得到的渾濁溶液加熱到60℃保持2小時(shí)。水溶液后處理，得到粗產(chǎn)品，將其用硅膠柱純化，得到極性較小的標(biāo)題化合物實(shí)施例35(10mg，5.4％)，電霧化MS[M+1]+516.1；和極性較高的標(biāo)題化合物實(shí)施例36(122mg，66％)，電霧化MS[M+1]+516.1。
實(shí)施例37 在0℃下向?qū)嵤├?2b(200mg，0.41mmol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(1毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(69μl，0.41mmol，1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，而后加入NaN3(26.6mg，0.41mmol，1當(dāng)量)。將混合物用2小時(shí)升溫至室溫。在真空中除去溶劑。將殘余物用制備-薄層色譜法(硅膠)純化，獲得實(shí)施例37(4.5mg，2％)。電霧化MS[M+1]+514.1。
實(shí)施例38 步驟1
在N2下在0℃向在無水DMF(3毫升)中的化合物17(0.3g，0.575mmol，1當(dāng)量)中加入NaH(27.6mg，0.69mmol，1.2當(dāng)量，60％于礦物油中)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在強(qiáng)烈攪拌下向得到的懸浮液中滴加乙基-2-溴甲基丙烯酸酯(0.088毫升，0.629mmol，1.1當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物升溫至23℃，攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液終止，并用Et2O提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)品用快速硅膠柱純化，得到標(biāo)題化合物32(0.199g，55％)。
步驟2 在N2下向化合物32(50mg，0.078mmol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(0.8毫升)溶液中加入Grubbs催化劑三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-2-亞基][benzylidine]釕(IV)二氯化物(6.7mg，0.0079mmol，0.1當(dāng)量)。將得到的褐色溶液在40-45℃下加熱2小時(shí)。然后除去溶劑，并將殘余物在硅膠柱上純化，提供標(biāo)題化合物33(60mg，63％)。電霧化MS[M+1]+502.1。
步驟3
在0℃下向化合物33(30mg，0.05mmol，1當(dāng)量)的絕對MeOH(0.5毫升)溶液中加入4N HCl的二氧六環(huán)(0.5ml)溶液。將得到的溶液在0℃下攪拌4小時(shí)。然后除去溶劑，并將殘余物溶于CH2Cl2中，通過一個短的K2CO3柱。將化合物34的殘余物直接用于下一步，不必進(jìn)一步純化。
步驟4 將化合物34(30mg，0.06mmol)的EtOH(5毫升)溶液用10％Pd-C(32mg，0.03mmol)處理，并在60psig下氫化18小時(shí)。過濾催化劑并用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，并將得到的化合物35的殘余物直接用于下一步，不必進(jìn)一步純化。
步驟5向甲胺HCl鹽(52mg，0.77mmol，12.8當(dāng)量)于甲苯(0.2毫升)的混合物中加入Me3Al(2M的甲苯液，0.36毫升，0.72mmol)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。通過注射器向反應(yīng)混合物中加入化合物35(30mg，0.06mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。將得到的溶液在100℃下加熱18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒在飽和酒石酸Na/K溶液(10毫升)中，攪拌10分鐘，并用EtOAc(4×10毫升)提取。用合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并濃縮。將殘余物進(jìn)行制備薄層色譜分離，得到極性較小的異構(gòu)體，實(shí)施例38a，電霧化MS[M+1]+489.1，和極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例38b，電霧化MS[M+1]+489.1。
實(shí)施例39 步驟1 用類似于由化合物3制備化合物23的方法，由化合物23制備化合物36(收率63％)，并用溴化甲基三苯基-鏻代替氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻。
步驟2 用與化合物32類似的方法制備化合物37(收率50％)，用化合物36代替化合物17。
步驟3 在N2保護(hù)下向化合物37(2.46g，3.71mmol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(50毫升)溶液中加入Grubbs催化劑(327mg，0.385mmol，0.1當(dāng)量)。將得到的褐色溶液在40-45℃下加熱過夜。然后除去溶劑，并將殘余物在硅膠柱上純化，提供化合物38(2.1g，89％)。
步驟4 向環(huán)丙胺(0.24毫升，3.45mmol，4.2當(dāng)量)與甲苯(1.0毫升)的混合物中加入Me3Al(2M的甲苯液，1.71毫升，3.41mmol，4.2當(dāng)量)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。通過注射器向反應(yīng)混合物中加入化合物38(516mg，0.82mmol，1當(dāng)量)的甲苯(2.5毫升)溶液。將得到的溶液在60℃下加熱18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒在飽和酒石酸Na/K水溶液中，攪拌10分鐘，并用EtOAc(10毫升×4)提取。用合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并濃縮。在硅膠柱上純化殘余物，提供化合物39(360mg，68％)。
步驟5將化合物39(360mg，0.556mmol，1當(dāng)量)的EtOH(25毫升)溶液用10％Pd-C(641毫克，0.613mmol，1.1當(dāng)量)處理，并在50psi下氫化6小時(shí)。過濾催化劑并用EtOAc洗滌。將殘余物用硅膠柱純化，得到極性較小的異構(gòu)體，實(shí)施例39a(54mg，19％)，電霧化MS[M+1]+515.1，和極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例39b(22mg，8％)，電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例40a和實(shí)施例40b 步驟1 用與化合物39類似的方法制備化合物40(收率50％)，用對甲氧基芐胺代替環(huán)丙胺。
步驟2
將化合物40(1g，1.38mmol，1當(dāng)量)的CH3CN(10ml)溶液和pH7的緩沖液(3毫升)在室溫下用硝酸銨鈰(IV)(2.17g，3.96mmol，2.9當(dāng)量)處理2小時(shí)。含水的后處理得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品用硅膠柱純化，得到化合物41(760mg，91％)。
步驟3用與實(shí)施例39a和實(shí)施例39b類似的方法制備實(shí)施例40a和實(shí)施例40b，用化合物41代替化合物39。
實(shí)施例40a的電霧化MS[M+1]+475.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例40b的電霧化MS[M+1]+475.1(極性更大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例41 用與實(shí)施例38a和實(shí)施例38b類似的方法制備實(shí)施例41a和實(shí)施例41b，用乙胺代替甲胺。
實(shí)施例41a的電霧化MS[M+1]+503.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例41b的電霧化MS[M+1]+503.1(極性更大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例42
將化合物35的兩個異構(gòu)體的混合物用柱色譜法分離，得到實(shí)施例42a和實(shí)施例42b的純品。
實(shí)施例42a的電霧化MS[M+1]+504.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例42b的電霧化MS[M+1]+504.1(極性更大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例43a實(shí)施例43b 步驟1 在-78℃下在N2保護(hù)下攪拌乳醇化合物3(60g，93.0mmol，1當(dāng)量)和Wittig試劑(93.5g，200.0mmol，2.15當(dāng)量)在甲苯(800毫升)中的懸浮液，在-78℃下滴加加入KHMDS(0.5M于甲苯，558毫升，280.0mmol，3當(dāng)量)溶液。除去冷卻浴，將黃色混合物溫?zé)嶂潦覝匦纬杉t色溶液。將混合物在23℃下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。加入EtOAc并分離各層。將分離的水層用EtOAc(2×500毫升)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后通過Biotage柱色譜[5％EtOAc-己烷到10％EtOAc-己烷]，得到鏈烯化合物42的白色固體(40.5g，68％)，電霧化MS[M+1]+638.1。連續(xù)洗脫得到不純的環(huán)化產(chǎn)品化合物43。
步驟2 將鏈烯化合物42(40.5g，64mmol，1當(dāng)量)和PtO2(1.44g，6.4mmol，0.1當(dāng)量)在EtOH(400毫升)中的懸浮液在H2氣球下在23℃下攪拌24小時(shí)。加入另一批PtO2(1.44g，6.4mmol，0.1當(dāng)量)，并將混合物在23℃下另外攪拌24小時(shí)。通過硅藻土襯墊過濾催化劑。將此烷烴化合物44的溶液直接用于下一步，不需進(jìn)一步純化。
步驟3 向來自上面的烷烴化合物44的乙醇溶液中加入T-TsOH.H2O(2.42g，13.0mmol)，并將溶液加熱回流4小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，而后用Et3N中和。真空除去溶劑并加入EtOAc。加入飽和NaHCO3溶液并分離各層。將分離的水層用EtOAc(300毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后通過Biotage柱色譜[10％乙醚-己烷]，得到烯胺化合物45(第一批)的黃色油。通過用[50％EtOAc-己烷]連續(xù)洗脫回收一些中間體和原料的黃色油。將黃色油溶于甲苯，并加入10mol％p-TsOH。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻到室溫。如上所述處理，得到合并的烯胺化合物45(25g，70％)，電霧化MS[M+1]+564.1，為黃色油。
步驟4 在23℃、N2保護(hù)下向烯胺化合物45(25g，44.0mmol，1當(dāng)量)的THF溶液中加入BH3.Me2S(13.6毫升，133mmo，3.02當(dāng)量)。將混合物在23℃下攪拌18小時(shí)，而后在冰-水浴上冷卻。慢慢地加入NaOH(500ml，2N)溶液，而后加入H2O2(500mL，30％水溶液)。將混合物在0℃到23℃下攪拌18小時(shí)。分離各層，將分離的水層用Et2O(500毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后通過Biotage柱色譜[己烷-EtOAc，3∶1(V/V)]，得到醇化合物46的無色油(19g，74％)，電霧化MS[M+1]+582.1。
步驟5 在-78℃在N2保護(hù)下將草酰氯(5.7ml，65.3mmol，2當(dāng)量)加入到DMSO(9.3毫升，131.0mmol，4當(dāng)量)的CH2Cl2(300毫升)溶液中。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，而后加入醇化合物46(19g，32.7mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(50毫升)溶液。將混合物在-78℃下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，而后加入Et3N(32毫升，228.9mmol，7當(dāng)量)。除去冷卻浴，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，而后將其用飽和NaHCO3溶液中止。分離各層，將水溶液用CH2Cl2(300毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，而后通過Biotage柱色譜[己烷-乙醚，4∶1(V/V)]，得到酮化合物47的無色油(15g，80％)，電霧化MS[M+1]+580.1。
步驟6 向Cbz-酮化合物47(15g，25.88mmol，1當(dāng)量)中加入EtOH(150毫升)，而后加入NH4(CO3)2(9.95g，103.5mmol，4當(dāng)量)和KCN(3.4g，51.77mmol，2當(dāng)量)溶液。將得到的混合物在N2保護(hù)下在58℃下加熱72小時(shí)。薄層色譜法(1∶1 EtOAc∶己烷)顯示原料已完全消耗。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在飽和NaHCO3水溶液(200毫升)中并用EtOAc(3×200ml)提取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，提供粗品Cbz-乙內(nèi)酰脲化合物48(16.5g，98％)，電霧化MS[M+1]+650.1。粗品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟7將粗品Cbz-乙內(nèi)酰脲化合物48(16.5g，25.4mmol，1當(dāng)量)溶于MeOH(220毫升)中，并加入20％Pd(OH)2-C(3.6g)。將反應(yīng)混合物在Parr振蕩器中在40psi的H2氛圍下振動18小時(shí)。薄層色譜法(1∶1EtOAc∶己烷)顯示原料已完全消耗。用硅藻土襯墊過濾反應(yīng)混合物，并將硅藻土用MeOH洗滌。將得到的溶液真空濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(3∶2，EtOAc∶Hex)。收集兩個主要的斑點(diǎn)。較小-極性的斑點(diǎn)相當(dāng)于異構(gòu)體實(shí)施例43a(3克，兩步總收率20％)，電霧化MS[M+1]+516.1。較大極性的斑點(diǎn)相當(dāng)于異構(gòu)體實(shí)施例43b(4.5克，兩步總收率30％)，電霧化MS[M+1]+516.1。
實(shí)施例44a和44b 實(shí)施例44a 實(shí)施例44b在火焰干燥的25ml RBF中裝上AlCl3(0.01克，0.776mmol，4當(dāng)量)。將反應(yīng)燒瓶冷卻到0℃，加入1M LAH的Et2O溶液(0.58毫升，0.58mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，而后慢慢地通過套管加入實(shí)施例43b(0.1g，0.194mmol，1當(dāng)量)在干燥的THF(3毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，而后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到0℃，然后小心地用飽和酒石酸鈉鉀水溶液終止。然后將其在0℃下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(2×200毫升)提取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(1∶9，MeOH∶EtOAc)，提供實(shí)施例44b(0.066g，68％)，電霧化MS[M+1]+502.1。
用由實(shí)施例43b制備實(shí)施例44b所述的方法由實(shí)施例43a制備實(shí)施例44a。
實(shí)施例44a的電霧化MS[M+1]+502.1。
實(shí)施例45
步驟1 在0℃在N2下向溴化(甲基)三苯基鏻物(0.37g，1.04mmol，3當(dāng)量)在甲苯(5毫升)中的懸浮液中加入KHMDS(1.73毫升，0.863mmol，2.5當(dāng)量)溶液。在0℃攪拌1小時(shí)后，加入化合物47(0.2g，0.35mmol，1當(dāng)量)的甲苯(7毫升)溶液。將混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)，而后用飽和NaHCO3(150ml)中止。將混合物用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供化合物49(0.196g，98％)。
步驟2在0℃下向化合物49(0.196g，0.34mmol，1當(dāng)量)的干燥Et2O(3毫升)溶液中加入異氰酸氯磺酰酯(0.045毫升，0.51mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)而后溫?zé)岬?3℃。加入另一當(dāng)量的異氰酸氯磺酰酯，并將混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用Et2O(12毫升)稀釋，加入10％Na2SO3水溶液，并用2M KOH水溶液將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至8。將混合物攪拌1.5小時(shí)，而后用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(2∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-內(nèi)酰胺粗品(20mg)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗璁a(chǎn)品實(shí)施例45a和45b的混合物。在制備板上分離兩個產(chǎn)品的混合物(5∶95，MeOH∶EtOAc)，提供較小-極性的異構(gòu)體實(shí)施例45a(0.006g，四步總收率3.5％)，電霧化MS[M+1]+487.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例45b(0.003g，四步總收率1.79％)，電霧化MS[M+1]+487.1。
實(shí)施例46 用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法，由化合物46制備實(shí)施例46a和實(shí)施例46b。
實(shí)施例46a的電霧化MS[M+1]+448.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例46b的電霧化MS[M+1]+448.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例47 在0℃下向NCbz醇化合物46(0.125g，0.215mmol，1當(dāng)量)的干燥DMF(3毫升)溶液中加入NaH(60％于礦物油中，0.017g，0.43mmol，2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，而后再加入CH3I(0.04mol，0.645mmol，3當(dāng)量)，并將混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將粗品傾倒在CH2Cl2(100毫升)中，并用鹽水(100毫升×2)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-甲醚粗品(69mg)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化成為所需產(chǎn)品實(shí)施例47a和47b的混合物。在Biotage上柱色譜純化兩個產(chǎn)品的混合物(1∶4，己烷；EtOAc)，提供較小極性的異構(gòu)體，實(shí)施例47a，電霧化MS[M+1]+462.1，和較大極性的異構(gòu)體，實(shí)施例47b，電霧化MS[M+1]+462.1。
實(shí)施例48 用類似于實(shí)施例47a和實(shí)施例47b的制備方法，由化合物4 6制備實(shí)施例48a和實(shí)施例48b，用碘乙烷代替碘甲烷。
實(shí)施例48a的電霧化MS[M+1]+476.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例48b的電霧化MS[M+1]+476.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例49 在0℃下向NCbz-醇化合物46(0.118g，0.20mmol，1當(dāng)量)于干燥CH2Cl2(3毫升)中的溶液中加入干燥的吡啶(0.026毫升，0.325mol，1.6當(dāng)量)，而后加入乙酰氯(0.023ml，0.325mol，1.6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3℃，攪拌18小時(shí)。然后濃縮混合物，在Biotage上柱色譜純化(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-乙酸酯粗品(108mg)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例23a和實(shí)施例23b的方法將其氫化成為所需產(chǎn)品的粗品。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(5∶95MeOH∶EtOAc)，提供實(shí)施例49(0.079g，兩步驟總收率79％)，電霧化MS[M+1]+490.1。
實(shí)施例50a和50b 實(shí)施例50a 實(shí)施例50b在0℃下向NCbz-醇化合物46(0.223g，0.385mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(8毫升)溶液中加入三氯乙?；惽杷狨?0.055毫升，0.46mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘而后真空濃縮。將殘余物溶于CH3OH(7毫升)中并加入水(5毫升)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并加入K2CO3(0.16g，1.16mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)而后溫?zé)岬?3℃，攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮真空，向殘余物中加入水(100毫升)，并將混合物用CH2Cl2(100毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，提供粗品NCbz-氨基甲酸酯產(chǎn)品(232毫克)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化成為所需產(chǎn)品實(shí)施例50a和50b的混合物。在Biotage上柱色譜純化兩個產(chǎn)品的混合物(1∶4，己烷；EtOAc)，提供實(shí)施例50a和實(shí)施例50b的純品。
實(shí)施例50a的電霧化MS[M+1]+491.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例50b的電霧化MS[M+1]+491.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例51
將NCbz-醇化合物46(0.2g，0.344mmol，1當(dāng)量)，1，4-二氧六環(huán)(3毫升)，1-吡咯烷碳酰氯(0.076毫升，0.69mmol，2當(dāng)量)和干燥吡啶(0.084mol，1.03mmol，3當(dāng)量)的混合物在密封管中在100℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到23℃并用EtOAc(150毫升)稀釋。將混合物用水(100毫升)洗滌，并將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，提供粗品NCbz-氨基甲酸酯產(chǎn)品(232毫克)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化成為所需產(chǎn)品實(shí)施例51a和51b的混合物。在Biotage上柱色譜純化兩個產(chǎn)品的混合物(2∶3，己烷∶EtOAc)，提供較小極性的異構(gòu)體，實(shí)施例51a和較大極性的異構(gòu)體，實(shí)施例51b。
實(shí)施例51a的電霧化MS[M+1]+545.1；實(shí)施例51b的電霧化MS[M+1]+545.1。
實(shí)施例52 用類似于實(shí)施例51a和實(shí)施例51b的制備方法，由化合物46制備實(shí)施例52a和實(shí)施例52b，用1-哌啶碳酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。
實(shí)施例52a的電霧化MS[M+1]+559.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例52b的電霧化MS[M+1]+559.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例53 用類似于實(shí)施例51a和實(shí)施例51b的制備方法，由化合物46制備實(shí)施例53a和實(shí)施例53b，用甲基異氰酸酯代替1-吡咯烷碳酰氯。
實(shí)施例53a的電霧化MS[M+1]+505.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例53b的電霧化MS[M+1]+505.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例54 向25毫升RBF中加入CeCl3(0.186g，0.5mmol，2.1當(dāng)量)，在140℃下在真空中加熱兩小時(shí)。在N2保護(hù)下將燒瓶冷卻到23℃，加入干燥的THF(2毫升)，并將得到的懸浮液在23℃下攪拌18小時(shí)。然后將混合物冷卻到140℃，加入CH3MgI(0.159mol，0.476mmol，2當(dāng)量)，并在0℃下攪拌1小時(shí)。滴加加入化合物47(0.138g，0.238mmol，1當(dāng)量)在干燥的THF(2.5毫升)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在N2保護(hù)下在0℃下攪拌0.5小時(shí)。將混合物用飽和NH4Cl水溶液(50毫升)中止，并用EtOAc(100毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將混合物在Biotage上柱色譜純化(4∶1，己烷∶Et2O)，提供NCbz-醇化合物50(0.115g，80％)。
用類似于由化合物46制備實(shí)施例49的方法，將NCbz-醇化合物50轉(zhuǎn)變?yōu)樗璁a(chǎn)品實(shí)施例54(兩步的收率63％)。
實(shí)施例54的電霧化MS[M+1]+504.1。
實(shí)施例55 向化合物47(0.1g，0.173mmol，1當(dāng)量)于干燥的吡啶(1毫升)中的溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(0.058g，0.69mmol，4當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將混合物用水(50毫升)中止，并用CH2Cl2(100毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到NCbz-肟(0.102g，97％)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化提供實(shí)施例55的粗產(chǎn)品，只是反應(yīng)是在H2氣球氛圍下在RT下進(jìn)行的，而不是在Parr振蕩器和40psi下進(jìn)行的。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(4∶1，EtOAc∶己烷)，提供實(shí)施例55(0.063g，79％)，電霧化MS[M+1]+475.1。
實(shí)施例56a和56b 實(shí)施例56a 實(shí)施例56b步驟1
在0℃下在N2保護(hù)下向NaH(1.8g，44.5mmol，60％于油中)于THF(200毫升)中的懸浮液中加入甲基二乙基膦?；宜狨?8.2毫升，44.5mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，而后加入酮化合物47(8.6g，14.8mol)的THF(50毫升)溶液。使混合物升溫至室溫，在用飽和NH4Cl溶液中止之前攪拌1小時(shí)。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到不飽和的酯化合物51(9.2g，98％)的無色油。電霧化MS[M+1]+＝636.1。
步驟2 將不飽和酯化合物51(9.2g，14.5mmol)和氟化四丁銨(145ml，1.0m于THF中)在CH3NO2中的混合物加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用飽和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(X2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-丙酮，9∶1(V/V)]，得到極性較小的鏈烯(4.1g，45％)的無色油。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的硝基酯化合物52(5.1g，50％)的無色油。電霧化MS[M+1]+＝670.1。
步驟3將化合物52(5.1g，7.32mmol)，催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上)和催化量的Raney鎳(50％水中的淤漿)的混合物在Parr氫化器中在50psi下振動過夜。將混合物用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到實(shí)施例56a和56b的混合物的無色油(3.5g，95％)。用Chiralcel OD通過HPLC分離[己烷-異丙醇，9∶1(V/V)]，得到極性較小的異構(gòu)體實(shí)施例56a的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝501.1。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例56b的無色油。電霧化MS[M+1]+＝501.1。
實(shí)施例57 在-78℃在N2保護(hù)下向丙炔酸乙酯(0.27毫升，2.69mmol)的THF(10毫升)溶液中加入叔丁基鋰(1.6毫升，2.69mmol，1.7M的戊烷液)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，而后加入化合物47(519mg，0.90mmol)的THF(5毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后在-78℃下用HOAc中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到無色油。將油溶于EtOH，并加入催化量的鈀(10％，在碳上)。將混合物在45psi下在Parr氫化器中振動過夜。將混合物用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到無色油。將油溶于甲苯，并加入催化量的p-TsOH。將混合物加熱回流過夜。冷卻到室溫后，將混合物用飽和NaHCO3溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(250毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。在真空中除去溶劑，得到實(shí)施例57a和57b的混合物的無色油。用柱色譜法分離[己烷-乙醚，1∶2(V/V)]，得到極性較小的次要的異構(gòu)體實(shí)施例57a(67mg，15％)的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝502.1。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的主要的異構(gòu)體實(shí)施例57b(134mg，30％)的白色固體。電霧化MS[M+1]+＝502.1。
實(shí)施例58 在-78℃在N2保護(hù)下向?qū)嵤├?7a(112mg，0.22mmol)的THF(5毫升)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺化鋰(1.1毫升，1.12mmol，1.0M于THF中)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后加入CH3I(70ul，1.12mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(100毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-乙醚，3∶1(V/V)]，得到實(shí)施例58(92mg，78％)的無色油。電霧化MS[M+1]+＝530.1。
實(shí)施例59 以類似于由實(shí)施例57a制備實(shí)施例58所使用的方法，由實(shí)施例57b制備實(shí)施例59(75％)。電霧化MS[M+1]+＝530.1。
實(shí)施例60a和60b 實(shí)施例60a 實(shí)施例60b步驟1 向化合物48(0.5g，0.77mmol，1當(dāng)量)于CH2Cl2(30毫升)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(0.37g，1.69mmol，2.2當(dāng)量)，而后加入DMAP(0.035g，0.286mmol，0.37當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用(1∶1己烷∶EtOAc)通過短的硅膠墊，并真空濃縮，提供雙BOC-乙內(nèi)酰脲(0.59g，90％)。將雙Boc-乙內(nèi)酰脲(0.59g，0.7mmol，1當(dāng)量)溶于THF(30毫升)中，并加入1M LiOH水溶液(5.56毫升，5.56mmol，8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，并用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品化合物53(0.52g)，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2在0℃下向粗品化合物53(0.52g)于吡啶(3毫升)和THF(2毫升)中的混合物中加入乙酰氯(0.072毫升，1mmol，1.2當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?3℃，攪拌18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，在Biotage上柱色譜純化(5∶95，MeOH∶EtOAc)，提供N-乙?；a(chǎn)品(0.31g，0.456mol，1當(dāng)量)的黃色油，將黃色油溶于THF(10毫升)。加入2M CH3NH2的THF溶液(2.3毫升，4.6mmol，10當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將混合物用EtOAc(100毫升)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品NCbz-胺化物，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化，提供兩個異構(gòu)體實(shí)施例60a和60b的混合物。將兩個產(chǎn)品的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分離(用1∶9，IPA∶己烷)，提供較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例60a純品，電霧化MS[M+1]+＝546.1，和較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例60b純品，電霧化MS[M+1]+＝546.1。
實(shí)施例61 用類似于由化合物48制備實(shí)施例60a和60b的方法由實(shí)施例43a制備實(shí)施例61，但用氨溶液(0.5M，于1，4-二氧六環(huán)中)代替CH3NH2溶液(2M于THF中)。
電霧化MS[M+1]+＝532.1。
實(shí)施例62 步驟1
用類似于由化合物48制備化合物53的方法由實(shí)施例43a制備化合物54?；衔?4可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2 向化合物54(0.5g，1.02mmol，1當(dāng)量)于THF(30毫升)中的混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，而后加入雙叔丁基二碳酸酯(0.58g，2.65mmol，2.6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入10％檸檬酸水溶液(20毫升)。將得到的混合物用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品化合物55(0.93g)，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟3向化合物55(0.93g，1.57mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2(15毫升)溶液中加入DIEA(0.83毫升，4.72mmol，3當(dāng)量)，而后加入PyBOP(1.23g，2.4mmol，1.3當(dāng)量)。15分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入0.5M氨的1，4-二氧六環(huán)溶液(31.5毫升，15.75mmol，10當(dāng)量)，并在23℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(100毫升)中止，并用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(1∶10∶89，Et3N∶MeOH∶EtOAc)，提供NBoc-胺化物，將其溶于CH2Cl2(10毫升)中，并冷卻到0℃。加入TFA(6毫升)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?3℃，攪拌2小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)小心地將反應(yīng)終止，并用CH2Cl2(100毫升)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。在Biotage上柱色譜純化粗產(chǎn)品(10∶90，MeOH∶EtOAc)，提供所需產(chǎn)品實(shí)施例62(0.18g，三步總收率35％)，電霧化MS[M+1]+＝490.1。
實(shí)施例63 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例63，用環(huán)丙基?；却姹Ｂ龋⑹褂肈IEA(1.3當(dāng)量)。
電霧化MS[M+1]+＝558.1。
實(shí)施例64 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例64，用叔丁酰氯代替丙酰氯。
電霧化MS[M+1]+＝574.1。
實(shí)施例65
步驟1 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備化合物56，用乙酰氧基乙酰氯代替丙酰氯?；衔?6粗品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2將粗品化合物56溶于MeOH(5毫升)，加入KHCO3(3當(dāng)量)加入，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在Biotage上柱色譜純化(10∶90，MeOH∶EtOAc)，提供所需產(chǎn)品實(shí)施例65，電霧化MS[M+1]+＝548.1。
實(shí)施例66 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例66，用CH3SO2Cl代替丙酰氯。
實(shí)施例66的電霧化MS[M+1]+＝568.1。
實(shí)施例67 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例67，但用環(huán)丙基磺酰氯代替丙酰氯。電霧化MS[M+1]+＝594.1。
實(shí)施例68 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例68，但用三氟甲磺酸酐代替丙酰氯。
實(shí)施例68的電霧化MS[M+1]+＝622.1。
實(shí)施例69 用類似于由實(shí)施例13制備實(shí)施例14的方法由實(shí)施例62制備實(shí)施例69，用煙酰氯代替丙酰氯。
實(shí)施例69的電霧化MS[M+1]+＝595.1。
實(shí)施例70a和70b 實(shí)施例70a 實(shí)施例70b步驟1 在0℃下向化合物53(4g，5.52mmol，1當(dāng)量)，甲苯(46毫升)和MeOH(18毫升)的混合物中加TMSCH2N2(2M己烷溶液，13.8毫升，27.6mmol，5當(dāng)量)，并將得到的溶液在0℃下攪拌30分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物，在Biotage上柱色譜純化(2∶1，己烷∶EtOAc)，得到化合物57(1.8g，44％)。
步驟2 在0℃下向化合物57(1克，1.35mmol，1當(dāng)量)于干燥的THF(18毫升)中的混合物中加入CH3MgBr(1M正丁醚溶液，3.24毫升，3.24mmol，2.4當(dāng)量)，并將得到的溶液在0℃下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3℃，攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(200毫升)提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將混合物在Biotage上柱色譜純化(2∶1，己烷∶EtOAc)，得到較大極性的化合物58(0.52g，56％)和較小極性的化合物59(0.31g，34％)。
步驟3用制備實(shí)施例62中描述的方法用TFA將化合物59脫保護(hù)。用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和43b的方法，將得到的NCbz-氨基醇化合物氫化，提供兩個異構(gòu)體實(shí)施例70a和70b的混合物。將兩個產(chǎn)品的混合物在“ChiralCel OD柱”上HPLC分離(用1∶9，IPA∶己烷)，提供較小極性的異構(gòu)體，實(shí)施例70a，電霧化MS[M+1]+505.1，和較大極性的異構(gòu)體，實(shí)施例70b，電霧化MS[M+1]+505.1。
實(shí)施例71 用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和43b的方法，將化合物58氫化，提供所需產(chǎn)品實(shí)施例71a和71b的混合物。在Biotage上柱色譜純化兩個產(chǎn)品的混合物(1∶1，己烷∶EtOAc)，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例71a純品，電霧化MS[M+1]+531.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例71b純品，電霧化MS[M+1]+531.1。
實(shí)施例72a和72b 實(shí)施例72a 實(shí)施例72b步驟1 在室溫下向粗品化合物53(19g)的CH2Cl2(300毫升)溶液中加入DIEA(15毫升0.087mol)，而后加入三光氣(4.34g，0.015mol)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，而后通過硅膠襯墊過濾。于真空中除去溶劑，得到粗品化合物60的黃色油，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2 在0℃下向在THF(200毫升)中的粗品化合物60中以小部分加入LiBH4(1.26g，0.058mol)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(100×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，用柱色譜純化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到化合物61(12.9g，總收率62％)的白色泡沫。
步驟3在-78℃，N2保護(hù)下將草酰氯(4.2毫升，0.048mol)加入到DMSO(6.8毫升，0.096)的CH2Cl2(300毫升)溶液中。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，而后加入化合物61(8.5g，0.012mol)的CH2Cl2(100毫升)溶液。將混合物在-78℃下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，而后加入Et3N(23.5毫升)。除去冷卻浴，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，而后將其用飽和NaHCO3溶液中止。分離各層，將水溶液用CH2Cl2(150毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。真空除去溶劑，得到醛的黃色油。在0℃下向NaH(1.44g，0.036mol)于THF中的混合物中加入甲基二乙基膦?；宜狨?6.6毫升，0.036mol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，而后加入醛的THF(100毫升)溶液。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到酯的白色泡沫。將酯溶于EtOH(100毫升)，并加入催化量的鈀(1.28g，10％，在碳上)。將混合物在H2氛圍下(50psi)振動2天。然后向混合物中加入催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上)，并將混合物在H2下(50psi)再次振動5小時(shí)。將混合物用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到白色泡沫。然后將泡沫溶于CH2Cl2(200ml)，并加入TFA(8.9毫升，0.12mol)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，在0℃下冷卻，而后用飽和NaHCO3溶液中和。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，得到黃色油，將油溶于CH3OH(50毫升)，并加入催化量的K2CO3(166mg，0.0012mol)。將混合物在60℃下加熱2小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物用硅膠襯墊過濾，并于真空中除去溶劑。用柱色譜法純化(EtOAc)，得到兩個異構(gòu)體實(shí)施例72a和72b的混合物(2.3g，總收率38％)的白色泡沫。用Chiralcel OD通過HPLC分離[己烷-異丙醇，95∶5(V/V)]，得到極性較小的主要的異構(gòu)體實(shí)施例72a的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝501.1。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的次要的異構(gòu)體實(shí)施例72b的無色油。
電霧化MS[M+1]+＝501.1。
實(shí)施例73a和73b 實(shí)施例73a 實(shí)施例73b在0℃下向化合物61(3g，4.22mmol，1當(dāng)量)的DMF(60毫升)溶液中加入NaH(60％于礦物油中，0.122g，5.07mmol，1.2當(dāng)量)，并將混合物升溫到23℃，攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用水(100毫升)中止，并用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(2∶1，己烷∶EtOAc)，提供所需產(chǎn)品，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化，提供兩個異構(gòu)體實(shí)施例73a和73b的混合物。將兩個產(chǎn)品的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分離(用5∶95，IPA∶己烷)，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例73a和極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例73b。
實(shí)施例73a的電霧化MS[M+1]+＝503.1。
實(shí)施例73b的電霧化MS[M+1]+＝503.1。
實(shí)施例74 將化合物61(1.68g，2.36mmol，1當(dāng)量)溶于CH2Cl2(50毫升)，加入TFA(5.46毫升，70.9mmol，30當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2.5小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液(150毫升)小心地將反應(yīng)終止，并用CH2Cl2(100毫升)稀釋。分出有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品氨基醇產(chǎn)品(1.4g，97％)。將產(chǎn)品(0.32g，0.524mol，1當(dāng)量)溶于干燥的THF(10毫升)，并加入NaH(60％于礦物油，0.025g，0.63mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌5分鐘，而后加入氯乙酸乙酯(0.062毫升，0.576mol，1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)小心地將反應(yīng)終止，并用EtOAc(200毫升)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(2∶3，己烷∶EtOAc)，得到產(chǎn)品(0.1g，32％)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化，提供兩個異構(gòu)體實(shí)施例74a和74b的混合物。將兩個產(chǎn)品的混合物在“ChiralCel OD柱”上HPLC分離(用1∶9，IPA∶己烷)，提供實(shí)施例74a純品，電霧化MS[M+1]+517.1，和實(shí)施例74b純品，電霧化MS[M+1]+517.1。
實(shí)施例75 步驟1 用由化合物55制備實(shí)施例62中所描述的用PyBOP偶合而后用TFA脫保護(hù)的方法，將化合物57轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2(72％，兩步的收率)，但用化合物57(1當(dāng)量)代替氨，并用NH-Boc-甘氨酸(2當(dāng)量)代替化合物55。
步驟2將化合物62(0.5g，0.72mmol，1當(dāng)量)溶于MeOH(10毫升)，并加入Et3N(1毫升，7.2mmol，10當(dāng)量)。將得到的混合物在23℃下加熱18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，在Biotage上柱色譜純化(EtOAc)，得到NCbz-二酮哌嗪(0.33g)，用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和實(shí)施例43b的方法將其氫化，提供兩個異構(gòu)體實(shí)施例75a和75b的混合物。將兩個產(chǎn)品的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分離(用5∶95，IPA∶己烷)，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例75a純品(0.03g，兩步的收率8％)，電霧化MS[M+1]+530.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例75a(0.04g，兩步的收率11％)，電霧化MS[M+1]+530.1。
實(shí)施例76a和76b 實(shí)施例76a 實(shí)施例76b用類似于由化合物48制備實(shí)施例43a和43b的方法，將化合物51(3.66g，5.76mmol，1當(dāng)量)氫化，并將氫化了的產(chǎn)品(2.85g)用CH3NH2(2M的CH3OH溶液，200毫升)處理，并在23℃下攪拌18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，在Biotage上柱色譜純化(1∶9，MeOH∶EtOAc)，得到兩個異構(gòu)體實(shí)施例76a和76b的混合物。將兩個異構(gòu)體的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分離(用5∶95，IPA∶己烷)，提供較小極性的異構(gòu)體，實(shí)施例76b，電霧化MS[M+1]+503.1，和較大極性的異構(gòu)體，實(shí)施例76a，電霧化MS[M+1]+503.1。
實(shí)施例77 將實(shí)施例62(0.07g，0.133mmol，1當(dāng)量)溶于CH2Cl2(3毫升)中，并加入DIEA(0.03毫升，0.147mmol，1.1當(dāng)量)，而后加入4-甲氧基苯基(pmb)-異氰酸酯(0.021毫升，0.147mmol，1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，用CH3CN(3毫升)和水(1毫升)處理，然后將混合物冷卻到0℃。加入硝酸鈰銨(0.24g，0.44mmol，4當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(200毫升)提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將混合物在Biotage上柱色譜純化(15∶85，MeOH∶EtOAc)，得到實(shí)施例77(0.03g，42％)，電霧化MS[M+1]+533.1。
實(shí)施例78a和78b 實(shí)施例78a 實(shí)施例78b
步驟1 在火焰干燥的15毫升RBF中將于DMF(1毫升)中的化合物48(0.25g，0.385mmol，1當(dāng)量)加入到K2CO3(0.106g，0.77mmol，2當(dāng)量)中，而后加入2-溴乙醇(0.033毫升，0.46mmol，1.2當(dāng)量)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱到50℃維持6小時(shí)。反應(yīng)通過TLC(60/40 EtOAc/己烷)監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用H2O中止，用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將反應(yīng)混合物用Biotage純化，用2∶3 EtOAc/己烷到3∶2EtOAc/己烷洗脫，得到化合物63兩個異構(gòu)體的混合物(0.258g，97％)，電霧化MS[M+1]+694.1。
步驟2向化合物63(0.25g，0.36mmol，1當(dāng)量)的無水MeOH溶液中加入(5.5毫升)20％Pd(OH)2/C(0.08g)。將反應(yīng)混合物用N2吹掃，而后用H2吹掃，并在H2氛圍下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)通過TLC(60/40 EtOAc/己烷)監(jiān)測。將催化劑用硅藻土填料過濾，然后將溶液濃縮，得到粗產(chǎn)品。將物質(zhì)用Biotage(80∶20 EtOAc/己烷)閃式層析。分離異構(gòu)體，得到實(shí)施例78a和實(shí)施例78b(0.13g，63％)。
實(shí)施例78a的電霧化MS[M+1]+560.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例78b的電霧化MS[M+1]+560.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例79a和79b 實(shí)施例79a實(shí)施例79b步驟1 將N-(Boc)-甲磺酰胺(0.041g，0.43mmol，1.5當(dāng)量)溶于干燥的THF(1毫升)中，并加入三苯基膦(0.228g，0.43mmol，3當(dāng)量)。將得到的溶液在N2下攪拌，加入化合物63(0.2g，0.29mmo l，1當(dāng)量)的THF溶液，而后加入二乙基氮雜二羧酸酯(DEAD)(0.12毫升，0.26mmol，2.5當(dāng)量)。反應(yīng)通過TLC(60/40 EtOAc/己烷)監(jiān)測。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色油，對其用Biotage進(jìn)行閃式層析(1∶1EtOAc/己烷)，洗脫出產(chǎn)品，化合物64，兩個異構(gòu)體的混合物(0.24g，95％)，電霧化MS[M+1]+871.1。
步驟2 在0℃下向化合物64(0.25g，0.29mmol，1當(dāng)量)在干燥的CH2Cl2(10毫升)中的溶液中加入4M于二氧六環(huán)中的HCl(0.755毫升，2.9mmol，10當(dāng)量)。將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，并通過TLC(60/40 EtOAc/己烷)監(jiān)測。在反應(yīng)完成時(shí)用水中止，用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，并用Na2SO4干燥，得到粗品化合物65，為兩個異構(gòu)體的混合物(0.2g，89％)。粗品可不經(jīng)任何純化而轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。
化合物65的電霧化MS[M+1]+771.1。
步驟3向化合物65(0.2g，0.26mmo l，1當(dāng)量)的MeOH(5毫升)溶液中加入10％Pd/C，而后加入甲酸銨(0.082g，1.3mmol，5當(dāng)量)。將反應(yīng)在N2下回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，用硅藻土過濾，并濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，用NaHCO3洗滌并用Na2SO4干燥。對粗品進(jìn)行進(jìn)行制備板色譜。分離兩個異構(gòu)體，得到純品實(shí)施例79a和實(shí)施例79b(0.06g，兩個異構(gòu)體的總收率36％)。
實(shí)施例79a的電霧化MS[M+1]+637.1(極性較小的異構(gòu)體)；實(shí)施例79b的電霧化MS[M+1]+637.1(極性較大的異構(gòu)體)。
實(shí)施例80 向?qū)嵤├?2(0.079g，0.127mmol，1當(dāng)量)的干燥CH2Cl2(1毫升)溶液中加入Et3N(0.108毫升，0.76mmol，6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并攪拌15分鐘。于5分鐘內(nèi)非常緩慢地加入SO2Cl2(0.011毫升，0.133mmol，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)攪拌10小時(shí)，并通過TLC(9∶1EtOAc/CH3OH)監(jiān)測。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3洗滌并用Na2SO4干燥。對粗產(chǎn)品進(jìn)行制備板色譜，分離得到實(shí)施例80(0.015g，20％)，電霧化MS[M+1]+552.1。
實(shí)施例81 步驟1 化合物66a和66b用類似于由實(shí)施例43a制備實(shí)施例62的方法由化合物48制備化合物66a和66b。
步驟2 向化合物66a(0.34g，0.545mmol，1當(dāng)量)于干燥甲苯(14毫升)中的溶液中加入HOAc(0.17毫升)，而后加入原甲酸三乙酯(0.363毫升，2.18mmol，4當(dāng)量)。將溶液回流12小時(shí)，并通過TLC(9∶1EtOAc/CH3OH)監(jiān)測。將反應(yīng)冷卻到0℃，用水中止，用EtOAc稀釋，用NaHCO3洗滌并用Na2SO4干燥。將粗品用Biotage閃式層析(60∶40EtOAc/己烷)，洗脫得到化合物67a(0.272g，79％)，電霧化MS[M+1]+634.1。
步驟3用與實(shí)施例79a和79b類似的由化合物65制備的方法，由化合物67a制備實(shí)施例81。
實(shí)施例81的電霧化MS[M+1]+500.1。
實(shí)施例82
步驟1 向化合物67兩個異構(gòu)體的混合物(0.27g，0.426mmol，1當(dāng)量)于干燥的CH3OH(3毫升)中的溶液加入NaBH4(0.048g，1.28mmol，3當(dāng)量)。在加入試劑的同時(shí)反應(yīng)混合物鼓泡，然后在N2保護(hù)下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)通過TLC(60/40 EtOAc/己烷)監(jiān)測，在反應(yīng)完成時(shí)，將其用HOAc中止，濃縮，用EtOAc稀釋，用NaHCO3洗滌，并用Na2SO4干燥。粗產(chǎn)品是化合物68兩個異構(gòu)體的混合物0.25g，92％)，將其不經(jīng)任何純化轉(zhuǎn)入下面的反應(yīng)。
化合物68的電霧化MS[M+1]+636.1。
步驟2實(shí)施例82a(較小極性的異構(gòu)體)和實(shí)施例82b(較大極性的異構(gòu)體)(0.12g，61％)是按照與由化合物65制備實(shí)施例79a和79b類似的方法由化合物68制備的。
實(shí)施例82a的電霧化MS[M+1]+502.1，實(shí)施例82b的電霧化MS[M+1]+502.1。
實(shí)施例83
步驟1 向在25毫升RBF中的化合物66a(0.1g，0.16mmol，1當(dāng)量)的MeOH(0.5毫升)溶液中加入丙酮(0.352毫升，0.48mmol，3當(dāng)量)和p-TsOH(0.06g，0.32mmol，2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)，并通過質(zhì)譜分析監(jiān)測。在反應(yīng)完成時(shí)濃縮，用EtOAc稀釋，用NaHCO3洗滌，并用Na2SO4干燥，得到化合物69(0.1克，94％)。粗產(chǎn)品可不經(jīng)任何純化而轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。
步聚2用與實(shí)施例79a和79b類似的由化合物65制備的方法，由化合物69制備實(shí)施例83(0.026g，33％)。
實(shí)施例83的電霧化MS[M+1]+530.1。
實(shí)施例84a和實(shí)施例84b 實(shí)施例84a 實(shí)施例84b用與實(shí)施例78a和78b類似的方法制備實(shí)施例84a和實(shí)施例84b，但用2-溴乙基甲醚代替2-溴乙醇。
實(shí)施例84a的電霧化MS[M+1]+574.1，實(shí)施例84b的電霧化MS[M+1]+574.1。
實(shí)施例85 用與化合物63類似的方法，由實(shí)施例43b制備實(shí)施例85(46mg，88％)，但用烯丙基溴代替2-溴乙醇。
電霧化MS[M+1]+556.1。
實(shí)施例86a和實(shí)施例86b 實(shí)施例86a實(shí)施例86b步驟1 用與化合物63類似的方法由化合物48制備化合物70(1.14，99％)，但用氯化對甲氧基芐代替2-溴乙醇。電霧化MS[M+1]+770.2。
步驟2 在0℃下向化合物70(0.19g，0.25mmol，1當(dāng)量)的1.0毫升無水DMF溶液中加入NaH(60％于礦物油中的分散體，0.012g，0.30mmol，1.2當(dāng)量)。5分鐘后，除去冰浴，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，而后加入溴甲基環(huán)丙烷(0.029毫升，0.30mmol，1.2當(dāng)量)。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc稀釋。分離各層，將有機(jī)層洗用鹽水滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到化合物71(0.11g，99％)，電霧化MS[M+1]+824.2。
步驟3 用與由化合物63制備實(shí)施例78a和78b類似的方法，由化合物71制備化合物72(0.24g，90％)。電霧化MS[M+1]+690.1。
步驟4在0℃下向化合物72(0.24g，0.34mmol，1當(dāng)量)在5.0毫升CH3CN和1.7毫升水中的溶液中加入硝酸鈰銨(0.79g，1.4mmol，4當(dāng)量)。5分鐘后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水中止并用EtOAc稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用水(100毫升×2)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油。在Biotage上色譜提純，用溶劑20％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到實(shí)施例86a和86b的非對映體混合物(15mg，8％)，異構(gòu)體不純的極性的實(shí)施例86a(14mg，7％)電霧化MS[M+1]+570.1，和異構(gòu)體純的較大極性的實(shí)施例86b(16mg，9％)電霧化MS[M+1]+570.1。
實(shí)施例87 步驟1 化合物73用與化合物63類似的方法由化合物48制備化合物73(0.20，64％)。電霧化MS[M+1]+814.19。
步驟2 化合物74
用與由化合物63制備實(shí)施例78a和78b類似的方法，由化合物73制備化合物74(0.16g，96％)。電霧化MS[M+1]+680.1。
步驟3用與由化合物72制備實(shí)施例86a和86b類似的方法，由化合物74制備實(shí)施例87a和87b，但使用用水/CH3CN Gilson純化的方法代替在Biotage上色譜分離，得到實(shí)施例87a和87b的非對映體混合物(92mg，71％)。將50mg混合物在ChiralCel OD柱上用(90/10)己烷/IPA作為洗脫液HPLC分離，得到實(shí)施例87a和87b的非對映體混合物(11mg)異構(gòu)體純的第一種-洗脫產(chǎn)品實(shí)施例87a(10mg)，電霧化MS[M+1]+560.1，和異構(gòu)體純的第二種-洗脫產(chǎn)品實(shí)施例87b(11mg)電霧化MS[M+1]+570.1。
實(shí)施例88 用與實(shí)施例86a和86b類似的方法，制備實(shí)施例88a和88b的非對映體混合物(由化合物70開始，三步總收率22％)，但用2-溴乙基甲醚代替溴甲基環(huán)丙烷。將50mg非對映體的混合物在ChiralCel OD柱上用(90/10)己烷/IPA作為洗脫液HPLC分離，得到異構(gòu)體純的第一種-洗脫產(chǎn)品實(shí)施例88a(16mg)電霧化MS[M+1]+574.3，和異構(gòu)體純的第二種-洗脫產(chǎn)品實(shí)施例88b(29mg)電霧化MS[M+1]+574.3。
實(shí)施例89 在0℃下向?qū)嵤├?3b(0.68g，1.32mmol，1當(dāng)量)的DMF(7毫升)溶液中加入NaH(60％于礦物油中，0.105g，2.64mmol，2當(dāng)量)，并將混合物在0℃下攪拌15分鐘。加入四芐基焦磷酸酯(1.42g，2.64mmol，2當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)岬?3℃并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(2∶1，己烷∶EtOAc)，得到N-膦酸化的乙內(nèi)酰脲產(chǎn)品(0.24g)，將其溶于MeOH(10毫升)中；加入N-Me-D-葡糖胺(0.119，0.619mmol，2當(dāng)量)加入，而后加入10％Pd-C(0.021g)。將得到的混合物在Parr振蕩器中在40psi的H2氛圍下振動18小時(shí)。用硅藻土襯墊過濾反應(yīng)混合物，并將硅藻土用MeOH洗滌。將得到的溶液真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc(100毫升)中，用水(100毫升)提取。將水層冷凍干燥，得到所需產(chǎn)品實(shí)施例89的N-Me-D-葡糖胺鹽(0.22g，兩步收率21％)。
實(shí)施例90
步驟1 化合物75用類似于由化合物48制備化合物66的方法由化合物48制備化合物75。
步驟2 在0℃下向非對映體化合物75(0.10g，0.16mmol，1當(dāng)量)在2.0毫升無水CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(0.033毫升，0.24mmol，1.5當(dāng)量)和4-氯丁酰氯(0.017毫升，0.17mmol，1.1當(dāng)量)。6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc稀釋。分離各層，將有機(jī)層洗用鹽水滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到化合物76的非對映體混合物(0.12g，100％)，電霧化MS[M+1]+742.2。
步驟3
在室溫下向化合物76(0.12g，0.16mmol，1當(dāng)量)的1.0毫升無水THF溶液中加入NaH(60％于礦物油中的分散體，0.010g，0.24mmol，1.5當(dāng)量)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc稀釋。分離各層，將有機(jī)層洗用鹽水滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到化合物77(0.10g，88％)，電霧化MS[M+1]+706.2。
步驟4用與由化合物69制備實(shí)施例83類似的方法，由化合物77制備實(shí)施例90a和90b，但純化使用在Biotage上的色譜法代替用制備板純化。得到實(shí)施例90a和90b的非對映體混合物(26mg，32％)較小極性的產(chǎn)品實(shí)施例90a(20mg，25％)電霧化MS[M+1]+572.1，較大極性的產(chǎn)品實(shí)施例90b(14mg，17％)電霧化MS[M+1]+572.1。
實(shí)施例91 步驟1 在-30℃下向化合物47(1g，1.73mmol，1當(dāng)量)和甲苯磺?；纂?374mg，1.9mmol，1.1當(dāng)量)在無水乙二醇二甲醚(11毫升)的溶液中加入無水MeOH(0.15毫升)，而后加入叔丁醇鉀(426mg，3.8mmol，2.2當(dāng)量)。在-30℃到10℃下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土。將硅藻土襯墊用Et2O徹底洗滌。濃縮濾液，并將殘余物在硅膠柱上純化，提供標(biāo)題化合物78(470mg，46％)。
步驟2 將化合物78(125.7mg，0.21mmol，1當(dāng)量)和NH4Cl(68.3mg，1/28mmol，6當(dāng)量)和NaN3(69.2mg，1.06mmol，5當(dāng)量)在無水DMF(1.2毫升)中的溶液在N2保護(hù)下在115℃下加熱過夜。將混合物濃縮，然后用HCl(6N，10毫升)酸化，并用EtOAc(15毫升×3)提取。將合并的有機(jī)溶劑液用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上純化，提供化合物79(67mg，50％)。
步驟3將化合物79(65mg，0.103mmol，1當(dāng)量)的EtOH(1.5毫升)溶液用10％Pd-C(107毫克，0.1mol，1當(dāng)量)和1，4-環(huán)己二烯(0.5毫升，5.29mmol，50當(dāng)量)處理。將混合物在85℃下加熱10分鐘，然后通過硅藻土。將硅藻土襯墊用MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，將殘余物用硅膠柱純化，提供實(shí)施例91(11mg，21％)電霧化MS[M+1]+500.1。
實(shí)施例92 步驟1 通過與化合物23類似的方法制備化合物80(收率72％)，用化合物47代替化合物3。
步驟2 在-78℃下向三乙基2-氯-2-膦?；宜狨?73μl，0.34mmol，1.05當(dāng)量)的無水THF(1.5毫升)溶液中滴加加入LiHMDS(0.35毫升，0.35mmol，1.1當(dāng)量，1N THF溶液)。將溶液攪拌20分鐘，而后通過導(dǎo)管加入化合物80(192mg，0.32mmol，1當(dāng)量)的干燥THF(1毫升)溶液。在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液中止，并用Et2O提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品通過硅膠柱純化，得到化合物81(127mg，57％)。
步驟3向化合物81(127mg，0.18mmol，1.0當(dāng)量)的EtOH(1毫升)溶液中加入H2NNH2(35μl，1.1mmol，6當(dāng)量)。攪拌3小時(shí)，而后真空濃縮。將粗產(chǎn)品再吸收在EtOH(3毫升)中，用10％Pd/C(40mg，0.036mol，0.2當(dāng)量)處理，并氫化過夜。濾出催化劑并用MeOH洗滌。將濾液濃縮，得到粗品的殘余物，將其在硅膠柱上純化，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例92a(14.2mg，15％)，電霧化MS[M+1]+514.1；和極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例92b(28.1mg，30％)，電霧化MS[M+1]+514.1。
實(shí)施例93 步驟1 將化合物80(0.74g，1.25mmol，1當(dāng)量)溶于t-BuOH(20毫升)和2-甲基-2-丁二烯(7毫升)中。向此溶液中加入新鮮的NaClO2(1.13g，1 2.5mmol，10當(dāng)量)于20％(v/w)NaH2PO4水溶液中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后用EtOAc(200毫升)稀釋，分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品化合物82，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟2 在室溫下向非對映體的化合物82(0.33g，0.54mmol，1當(dāng)量)于2毫升無水CH2Cl2中的溶液中依次加入DIEA(0.11毫升，0.65mmol，1.2當(dāng)量)，DEC(0.21克，1.1mmol，2當(dāng)量)，3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(0.18g，1.1mmol，2當(dāng)量)，和鹽酸氨基脲(0.072g，0.65mmol，1.2當(dāng)量)。3小時(shí)后，薄層色譜法[己烷-EtOAc 1∶1(v/v)]顯示存在起始的羧酸，并加入額外量的DIEA(0.11毫升，0.65mmol，1.2當(dāng)量)。2天后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液中止，并用EtOAc稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到橙色油。在Biotage上色譜提純，用溶劑50％EtOAc/己烷到80％EtOAc/己烷到EtOAc到5％MeOH/EtOAc梯度洗脫，得到化合物83的非對映體的混合物(0.19g，54％)，電霧化MS[M+1]+667.07。
步驟3 將化合物83(0.17g，0.26mmol，1當(dāng)量)在8毫升2.0M NaOH溶液中的溶液加熱回流。15小時(shí)后，使混合物冷卻到室溫，并用1.0M HCl中和到pH6。將水溶液用EtOAc稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油(0.16g)。在Biotage上色譜提純，用3％MeOH/EtOAc洗脫，得到化合物84的非對映體的混合物(0.12g，71％)，電霧化MS[M+1]+649.2。
步驟4用類似于由化合物65制備實(shí)施例79a和79b的方法，由化合物84制備極性較小的產(chǎn)品實(shí)施例93a和極性較大的產(chǎn)品實(shí)施例93b(32mg和44mg，兩種異構(gòu)體的總收率88％)，但純化使用在Biotage上的色譜法代替用制備板純化。
實(shí)施例93a的電霧化MS[M+1]+515.3。
實(shí)施例93b的電霧化MS[M+1]+515.3。
實(shí)施例94 步驟1 在-10℃下向化合物80(550mg，0.98mmol，1當(dāng)量)的無水THF(6毫升)溶液中滴加加入CH3MgBr(1.24ml，3.7mmol，4當(dāng)量，3.0M Et2O溶液)。將溶液在-10℃到10℃下攪拌30分鐘。含水處理得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品在硅膠柱純化，提供化合物85(236mg，42％)。
步驟2 在-78℃下向DMSO(0.11毫升，1.55mmol，4當(dāng)量)的無水CH2Cl2(5毫升)溶液中滴加加入草酰氯(0.067ml，0.78mmol，2當(dāng)量)。將溶液攪拌15分鐘，而后通過導(dǎo)管加入化合物85(236mg，0.387mmol，1當(dāng)量)的干燥CH2Cl2(1毫升)溶液。在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后滴加加入Et3N(0.37ml，2.71mmol，7當(dāng)量)。在-78℃下攪拌30分鐘后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液中止，并用CH2Cl2提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品，將其通過硅膠柱純化，得到化合物86(140mg，60％)。
步驟3向化合物86(1.0當(dāng)量)的EtOH(3ml)溶液中加入10％Pd/C(0.4當(dāng)量)，并將混合物在H2氣球氛圍下氫化過夜。濾出催化劑并用MeOH洗滌。將濾液濃縮，得到粗品的殘余物，將其在硅膠柱上純化，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例94a(24mg，22％)，電霧化MS[M+1]+474.1；和極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例94b(32mg，29％)，電霧化MS[M+1]+474.1。
實(shí)施例95
向?qū)嵤├?4a(16mg，0.033mmol，1當(dāng)量)的無水EtOH(1毫升)溶液中加入鹽酸羥胺鹽(18mg，0.26mmol，7.7當(dāng)量)，和NaOAc(5mg，0.061mmol，1.8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮至干。將殘余物在Et2O中再處理，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)品在硅膠柱上純化，提供實(shí)施例95(12mg，74％)，電霧化MS[M+1]+489.1。
實(shí)施例96 通過與實(shí)施例95類似的方法制備實(shí)施例96(13mg，50％)，用實(shí)施例94b代替實(shí)施例94a。電霧化MS[M+1]+489.1。
實(shí)施例97 步驟1
在-78℃下向乙基乙烯基醚(0.5ml，4.83mmol，12當(dāng)量)的無水THF(6毫升)溶液中滴加加入t-BuLi(0.73毫升，1.24mmol，3當(dāng)量，1.7N的戊烷溶液)。將溶液在-10℃浴下攪拌，直到橙色逐漸消失。再次冷卻到-78℃，通過導(dǎo)管加入化合物47(240mg，0.41mmol，1當(dāng)量)在干燥的THF(1毫升)中的溶液。在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液中止，并用Et2O提取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品，將其再吸收在THF(6毫升)中，并用10％HCl水溶液(0.8毫升)處理。在室溫下攪拌過夜。用堿性含水后處理得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品在硅膠柱上純化，提供化合物87(100mg，39％)。
步驟2 用與實(shí)施例94a和94b類似的方法制備化合物88a和化合物88b，用化合物87代替化合物86。通過手性HPLC柱分離，提供化合物88a(13mg，18％)，和化合物88b(10mg，14％)。
步驟3
用與實(shí)施例95類似的方法制備實(shí)施例97a(9.7mg，71％)，用化合物88a代替實(shí)施例94a。電霧化MS[M+1]+505.1。
步驟4 用與實(shí)施例95類似的方法制備實(shí)施例97b(10.7mg，100％)，用化合物88b代替實(shí)施例94a。電霧化MS[M+1]+505.1。
實(shí)施例98和實(shí)施例99 向在1毫升甲苯中的實(shí)施例13(340mg，0.76mmol)中加入Pd2(dba)3(27.8毫克，0.03mmol)，BINAP(37.8毫克，0.06mmol)，2-溴吡啶(73μl，0.76mmol)和NaOtBu(102mg，1.065mmol)。將混合物真空濃縮并將燒瓶充滿N2。重復(fù)此方法一次。將暗褐色溶液在90℃下加熱16小時(shí)。冷卻到23℃并用2毫升pH7緩沖液中止。將溶液用EtOAc(10毫升×2)提取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，并濃縮。HPLC分離得到實(shí)施例98，電霧化MS[M+1]+524.1；和實(shí)施例99，電霧化MS[M+1]+601.1。
實(shí)施例100 用與實(shí)施例98類似的方法制備實(shí)施例100，但用2-氯溴嘧啶代替2-溴吡啶。電霧化MS[M+1]+525.1。
實(shí)施例101 用與實(shí)施例98類似的方法制備實(shí)施例101，但用2-氯-3-氰基吡啶代替2-溴吡啶。電霧化MS[M+1]+549.1。
實(shí)施例102
步驟1 在0℃下向在CH2Cl2(3.5ml)中的化合物85(429mg，0.704mmol)中滴加加入Cl3CONCO(100毫升，0.844mmol)。將溶液在0℃下攪拌2小時(shí)。然后除去溶劑，并將殘余物溶于MeOH(4毫升)和水(1毫升)中。加入K2CO3(1.0g)，并將懸浮液攪拌14小時(shí)。然后將混合物用3毫升水稀釋，濃縮除去MeOH。將殘余物用EtOAc(10毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層濃縮，通過短的硅膠柱，得到產(chǎn)品化合物88(420mg，91％)。
步驟2 向在CH2Cl2(3毫升)中的化合物88(290mg，0.446mmol)中加入Phl(OAc)2(131mg，0.625mmol)，Rh2(OAc)4(12.9mg，0.022mmol)和MgO(26.4mg，1.0mmol)。將懸浮液在40℃加熱16小時(shí)，然后冷卻到23℃。加入硅藻土(0.5g)，并將懸浮液攪拌5分鐘。過濾混合物并用EtOAc洗滌。將合并的濾液濃縮，在硅膠上色譜純化，得到化合物89(60mg，31％)。
步聚3用5毫升EtOH將化合物89轉(zhuǎn)入到Parr振蕩器中。加入10％Pd-C(10％，60mg)，并將懸浮液在40psi下氫化過夜。過濾反應(yīng)混合物，并濃縮。將殘余物在OD柱上HPLC分離，用1∶9，IPA/己烷洗脫，得到兩個異構(gòu)體，較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例102a，電霧化MS[M+1]+517.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例102b，電霧化MS[M+1]+517.1。
實(shí)施例103 步驟1 在0℃在N2保護(hù)下向二乙基膦酰基乙酸甲酯(9.5毫升，51.77mmol，3當(dāng)量)在干燥THF(100毫升)中的混合物中加入NaH(60％于礦物油中，1.24g，51.77毫升，3當(dāng)量)。在0℃下攪拌15分鐘后，加入化合物3(10g，17.26mmol，1當(dāng)量)的THF(250毫升)溶液。將混合物溫?zé)岬?3℃，攪拌1小時(shí)，而后用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)中止。將混合物用EtOAc(100毫升×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(4∶1，己烷∶EtOAc，然后1∶1，己烷∶EtOAc)，提供化合物90(8.88g，86％)，電霧化MS[M+1]+596.1。
步驟2 用類似于由化合物42制備化合物44的方法由化合物90制備化合物91。化合物91粗品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟3 向化合物91(8.8g，14.73mmol，1當(dāng)量)于干燥的THF(150毫升)中的溶液中加入LiBH4(0.58g，26.51mmol，1.8當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌兩個小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻到0℃，并用飽和NaHCO3(50毫升)終止。將反應(yīng)混合物用EtOAc(3×100毫升)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗品化合物92(8.2g)，電霧化MS[M+1]+570.1，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟4 在0℃下向化合物92(8.2g，14.4mmol，1.0當(dāng)量)的EtOAc(150ml)溶液中加入飽和NaHCO3水溶液(150亳升)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入NaBr(1.5g，14.4mmol，0.01當(dāng)量)，而后加入TEMPO(0.0225g，0.144mmol，0.1當(dāng)量)，和漂白劑(5.25％于水中，20.4毫升，14.4mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘。通過用1∶2 EtOAc/己烷TLC監(jiān)控反應(yīng)，顯示有原料存在。向反應(yīng)混合物中加入另外的NaOCl(2毫升)，在0℃下攪拌15分鐘，而后將其用飽和Na2S2O3(20毫升)中止。將反應(yīng)混合物用EtOAc(150ml×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗品化合物93(8g)，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟4 將化合物93(8g，14.1mmol，1.0當(dāng)量)和HMPA(50毫升)的混合物在170℃下加熱兩小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到23℃并用水(50ml)中止。將反應(yīng)混合物用Et2O(150ml×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品在Biotage上柱色譜純化(7∶3，己烷∶EtOAc)，提供化合物94(3.8g，三步收率40％)，電霧化MS[M+1]+550.1。
步驟5 用類似于由化合物45制備化合物47的方法由化合物94制備化合物95。電霧化MS[M+1]+566.1。
步驟6用類似于由化合物47制備實(shí)施例43a和實(shí)施例44b的方法，將化合物95轉(zhuǎn)變?yōu)檩^小極性的異構(gòu)體實(shí)施例103a，電霧化MS[M+1]+502.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例103b，電霧化MS[M+1]+502.1，。
實(shí)施例104 步驟1 用類似于由化合物1制備化合物3的方法由化合物1制備化合物96?；衔?06的電霧化MS[M+1]+566.1。
步驟2用類似于由化合物2制備實(shí)施例43a和44b的方法，將化合物96轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)施例104a和實(shí)施例104b的混合物。將兩個異構(gòu)體的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分離(用5∶95，IPA∶己烷)，提供較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例104a純品，電霧化MS[M+1]+502.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例104b，電霧化MS[M+1]+502.1。
實(shí)施例105 用類似于由化合物54制備化合物62的方法由化合物54制備實(shí)施例105，但用CH3NH2(2M于THF中)代替氨(0.5M于1，4-二氧六環(huán)中)。電霧化MS[M+1]+504.1。
實(shí)施例106a和實(shí)施例106b 步驟1 在-78℃在N2保護(hù)下向乙基乙烯基醚(2.51毫升，26.1mmol)的THF(50毫升)溶液中加入t-BuLi(6.6毫升，11.2mmol，1.7M的戊烷液)。將混合物溫?zé)岬?℃，攪拌直到溶液的顏色變?yōu)闇\黃色。然后將混合物在-78℃下再次冷卻，加入化合物47(2.16g，3.73mmol)的THF(20毫升)溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后用飽和NaHCO3溶液中止。向混合物中加入水和Et2O。分離各層，將水層用Et2O(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3，Na2SO4)并過濾。于真空中除去溶劑，得到醇的黃色油，將醇溶于CH2Cl2(20毫升)中，并在-78℃下將臭氧鼓泡通到溶液中，直到溶液持續(xù)為淡藍(lán)色。加入(CH3)2S(2.7ml，37.3mmol)，并將混合物溫?zé)岬绞覝亍Ｓ谡婵罩谐ト軇?，和用柱色譜純化[CH2Cl2]，得到酯的無色油。將酯溶于EtOH(20毫升)中，并加入催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上)。將混合物在45psi下在Parr氫化器中振動過夜。將混合物用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到無色油。用柱色譜分離[己烷-EtO，4∶1(v/v)]，得到化合物97的無色油。
步驟2
將化合物97溶于CH3OH(10毫升)中，用30分鐘將氨鼓泡通入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，于真空中除去溶劑，得到黃色油。用Chiralcel OD通過HPLC分離[己烷-異丙醇，9∶1(V/V)]，得到極性較小的主要的異構(gòu)體實(shí)施例106a(總收率15％)的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝491.1。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的次要的異構(gòu)體實(shí)施例106b(總收率10％)的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝491.1。
實(shí)施例107 在室溫在N2保護(hù)下向環(huán)丙胺(17μl，0.20mmol)的甲苯(1毫升)溶液中加入Al(CH3)3(0.1毫升，0.20mmol，2.0M于甲苯中)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入化合物97(20mg，0.040mmol)的甲苯(1毫升)溶液。將混合物在60℃加熱過夜，然后冷卻到室溫。加入EtOAc，而后將混合物用飽和酒石酸鉀鈉溶液中止。分離各層，將水層用EtOAc(100毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，2∶1(v/v)]，得到實(shí)施例107(11毫克，56％)的無色油。電霧化MS[M+1]+＝531。
實(shí)施例108
用類似于由化合物97制備實(shí)施例107的方法，由化合物97制備實(shí)施例108a和實(shí)施例108b，但用2，2，2-三氟乙基胺代替環(huán)丙基胺。較小極性的異構(gòu)體實(shí)施例108a的電霧化MS[M+1]+573.1，和較大極性的異構(gòu)體實(shí)施例108b的電霧化MS[M+1]+573.1。
實(shí)施例109 步驟1 在0℃下向二胺實(shí)施例13(150mg，0.336mol，1當(dāng)量)的無水THF(5毫升)溶液中加入叔丁基卡巴嗪(44.4mg，0.336mol，1當(dāng)量)，而后加入CDI(65.4mg，0.404mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，在Biotage上純化(5∶95MeOH/EtOAc)，得到化合物98(170mg，84％)，電霧化MS[M+1]+605.3。
步驟2
在0℃下向化合物98(170mg，0.281mmol，1當(dāng)量)在無水的CH2Cl2(15毫升)中的溶液中加入于二氧六環(huán)中的4M HCl溶液(0.7毫升，2.81mmol，10當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(2×150ml)提取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮?；衔?9的粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟3在0℃下向化合物99(160mg，0.317mmol，1當(dāng)量)的無水DMF(5毫升)溶液中加入甲脒乙酸酯(formaimidine acetate)(165mg，1.6mmol，5當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入HOAc(0.091，1.6mmol，5當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在80℃下加熱6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在EtOAc(200毫升)中，并用水(3×100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將混合物粗品在Gilson上純化(1∶9 H2O/CH3CN)，得到實(shí)施例109(50mg，35％)，電霧化MS[M+1]+515.3。
實(shí)施例110a和實(shí)施例110b 實(shí)施例110a 實(shí)施例110b步驟1 用類似于實(shí)施例11，步驟2的方法，將化合物47轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的亞磺酰亞胺，化合物100。
步驟2 按照類似于實(shí)施例11，步驟3的方法，將化合物100轉(zhuǎn)變?yōu)閬喕酋啺?，化合?01a和101b。
步驟3 在15毫升梨形燒瓶中裝入化合物101b(140mg，0.193mmol，1當(dāng)量)和CH2Cl2(1毫升)。向淺黃色的溶液中加入Grubbs催化劑(13.7mg，0.016mmol，0.084當(dāng)量)，和丙烯酸甲酯(21μl，0.232mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)帶紅色的溶液在40℃加熱過夜，并用甲基亞砜(0.2ml)中止。在室溫下攪拌20小時(shí)后，用Et2O稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，得到化合物102(100mg，66％)。
步驟4在RBF中裝入于EtOH(3毫升)中的化合物102(100mg，0.128mol，1當(dāng)量)，和Pd(OH)2/C(90mg，0.128mmol，1當(dāng)量，20％wt)。在頂端連上氫氣球，將混合物氫化過夜。將反應(yīng)混合物小心地通過硅藻土漏斗，并將硅藻土襯墊用MeOH徹底洗滌。將濾液濃縮，然后在吸收在MeOH(2毫升)中，用HCl(2毫升，4.0M于1，4-二氧六環(huán)中)處理，在室溫出攪拌2小時(shí)，然后再次濃縮，再次吸收在MeOH(5毫升)中，用過量K2CO3處理，并在50℃下加熱3小時(shí)，過濾，濃縮，將得到的殘余物在硅膠柱上純化，提供實(shí)施例110a(42mg，64％)，電霧化MS[M+1]+515.1。
通過類似的方法但用化合物101a制備實(shí)施例110b(49％)。電霧化MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例111a和實(shí)施例111b 實(shí)施例111a實(shí)施例111b步驟1 在RBF中裝入化合物101a和101b的混合物(180mg，0.248mmol，1.0當(dāng)量)和CH2Cl2(2毫升)。將淡橙色溶液冷卻到-78℃，而后鼓入O3。在溶液轉(zhuǎn)變成淡藍(lán)色后，將反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌10分鐘，然后將其用N2吹掃除去O3。然后小心地除去溶劑。將殘余物溶于EtOH中，而后加入NaBH4(120mg)。將溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將其用NH4Cl溶液中止。將反應(yīng)用EtOAc(3×100毫升)提取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到化合物103，可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
將粗品化合物103溶于MeOH(2毫升)中并冷卻到0℃，而后加入HCl(6毫升，4N于二氧六環(huán)中)。攪拌3小時(shí)后，除去溶劑，將殘余物再溶解于3毫升CH2Cl2中，而后加入DIEA(178μl)。將溶液冷卻到0℃，加入三光氣(36mg)，使反應(yīng)升溫到室溫，攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)用EtOAc稀釋，用5％HCl，NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品氫化，得到實(shí)施例111a和111b的混合物。將混合物用制備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)分離，得到實(shí)施例111a(較小極性)和實(shí)施例111b(較大極性)。電霧化MS實(shí)施例111a[M+1]+517.1；實(shí)施例111a[M+1]+517.1。
實(shí)施例112 在-78℃在N2保護(hù)下向丙炔酸乙酯(83μl，0.82mmol)的THF(2毫升)溶液中加入叔丁基鋰(0.48毫升，0.82mmol，1.7M的戊烷液)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，而后加入化合物47(158mg，0.27mmol)的THF(1毫升)溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后在-78℃下用HOAc中止。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200ml×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，4∶1(v/v)]，得到無色油(112mg，61％)。將油溶于EtOH中，并加入催化量的鈀(10％，在炭上)。將混合物在45psi下在Parr氫化器中振動過夜。將混合物用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到酯的無色油。將油溶于CH3OH(10毫升)中，用30分鐘將氨鼓泡通入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，于真空中除去溶劑。用柱色譜純化[CH3OH-EtOAc，1∶9(v/v)]，得到實(shí)施例112的無色油(54mg，61％)。電霧化MS[M+1]+＝519.1。
實(shí)施例113a和113b 實(shí)施例113a實(shí)施例113b在-78℃下向化合物51(1.97g，3.10mmol)的CH2Cl2(50毫升)溶液中加入DIBAL-H(9.3毫升，9.3mmol，1.0M于甲苯中)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，而后用飽和酒石酸鈉鉀溶液中止。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(200毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，3∶1(v/v)]，得到烯丙基醇(1.6g，85％)的無色油。
將烯丙基醇(1.6g，2.63mmol)溶于原乙酸三乙酯(30毫升)中，并加入催化量的丙酸。將混合物在密封的-試管中在130℃下加熱過夜。于真空中除去溶劑，和用柱色譜純化[己烷-Et2O，5∶1(v/v)]，得到鏈烯(891毫克，50％)的無色油。
將鏈烯(891毫克，1.31mmol)溶于CH2Cl2(20毫升)中，并在-78℃下冷卻。向溶液中鼓泡通入O3，直到溶液保持持續(xù)的淡藍(lán)色。將混合物用N2吹掃，直到獲得無色的溶液。加入甲硫醚(1毫升)，并將混合物溫?zé)岬绞覝亍Ｓ谡婵罩谐ト軇?，和用柱色譜純化[己烷-EtOAc，5∶1(V/V)]，得到醛(800毫克，90％)的無色油。
在室溫下將醛(280mg，0.41mmol)溶于異戊二烯(2.4毫升)和叔丁醇(7毫升)中。加入亞氯酸鈉(414mg，4.12mmol)和磷酸二氫鈉(4毫升，20wt.％于水中)的溶液。將混合物在室溫下有力地?cái)嚢?小時(shí)。加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(250毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，得到粗品酸的黃色油，室溫下將粗品酸溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入二異丙胺(0.22毫升，1.24mmol)，而后加入PyBOP(322mg，0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。而后加入氨的二氧六環(huán)(8毫升，4.12mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，而后用飽和NaHCO3溶液中止。加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(250ml×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，得到粗品氨化物的黃色油。
將粗品酰胺溶于CH3OH(10毫升)中，并加入Pd(OH)2(20％在碳上)。將混合物在H2(氣球)氛圍下攪拌4小時(shí)。將固體用硅藻土襯墊過濾，于真空中除去溶劑，得到粗品氨基-酰胺的黃色油。
將粗品氨基-酰胺溶于CH3OH中，加入過量的NaOCH3。將混合物在60℃下加熱1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl溶液中止。加入水和EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc(250毫升×2)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并過濾。于真空中除去溶劑，用柱色譜純化[己烷-EtOAc，2∶1(V/V)]，得到極性較小的異構(gòu)體實(shí)施例113a(20mg，四步總收率9％)的白色泡沫。電霧化MS[M+1]+＝515.1。用相同的溶劑體系連續(xù)洗脫，得到極性較大的異構(gòu)體實(shí)施例113b(25mg，4步總收率12％)的無色油。
電霧化MS[M+1]+＝515.1。
以上的說明沒有意圖詳述本發(fā)明的全部改進(jìn)和改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可在不背離本發(fā)明構(gòu)思的情況下對如上所述的實(shí)施方案作出改變。因此，應(yīng)理解本發(fā)明不局限于如上所述的特定的實(shí)施方案，應(yīng)包括所有在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的改進(jìn)，如下面的權(quán)利要求中所定義。
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自R17-雜芳基和 X1是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR34-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；當(dāng)X1是-SO-，-SO2-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時(shí)，則R1和R2各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1是-O-，-S-或-NR34-時(shí)，則R1和R2各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成C＝O基團(tuán)；R3選自H，C1-C6烷基，羥基(C1-C3烷基)，C3-C8環(huán)烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；每個R6獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基和-OH；每個R7獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；n2是1到4；R4和R5各自獨(dú)立地選自-(CR28R29)n1-G，其中，n1是0到5；和G是H，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OH，-O-(C1-C6烷基)，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，-OCH2CF3，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-O-(C1-C6)烷基(C3-C8環(huán)烷基)，-NR13R14，-SO2NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14，-NR12C(O)OR13，-R12(C(O)NR13R14)，-C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-C3-C8環(huán)烷基，(R19)r-芳基，(R19)r-雜芳基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，-C(＝NOR14)(R13)，-C(O)R13，-C(O)R12)(R13)(R14)，任選被1到4獨(dú)立地選自R30和R31的取代基取代的雜環(huán)烯基， R4和R5合起來是＝O，＝NOR12；或R4和R5以及與它們兩個都連接的碳原子一起形成含有1到3個獨(dú)立地選自X2基團(tuán)的4-到8-元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，條件是至少一個X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，環(huán)任選被1到6個獨(dú)立地選自R30和R31的取代基取代；條件是R4和R5不都選自H，烷基和環(huán)烷基；其它條件是，當(dāng)R4和R5之一是-OH時(shí)，則R4和R5中的另一個不是烷基或(R19)r-芳基；R8，R9和R10各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，-OR12，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-OCH2CF3，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12，-NR21COR12，-NR21CO2R15，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15，-NR21R22，-SO2NR21R22，-S(O)n6R15，(R19)r-芳基和(R19)r-雜芳基；R12是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-CH2CF3，芳基和雜芳基；或R13和R14，以及與它們兩個都連接的氮原子一起形成任選被-OR12取代的4-到7-元飽和或不飽和的環(huán)，其中環(huán)中的一個碳原子任選被選自-O-，-S-和-NR34的雜原子替代；n6為0，1或2；R15是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，-CF3或-CH2CF3；R18是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；每個R19是與其相連接的芳基或雜芳基環(huán)上的取代基，且獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，-OH，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8環(huán)烷基)，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12，-NR21R22，-NR21COR12，-NR21CO2R12，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15和-S(O)n6R15；R21和R22各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基和芐基；或R21和R22以及與它們兩個都連接的氮原子一起形成4-到7-元飽和或不飽和的環(huán)，其中環(huán)中的一個碳原子任選被選自-O-，-S-和-NR34的雜原子替代；R23和R24各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；或R23和R24，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成C＝O或環(huán)丙基基團(tuán)；R27是H，-OH或C1-C6烷基；R28和R29各自獨(dú)立地選自H和C1-C2烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基和-C(O)NR13R14；或R30和R31，以及與它們兩個都相連接的碳原子一起形成＝O，＝S，環(huán)丙基環(huán)或＝NR36；R32和R33各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R34是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；R35是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-P(O)(OH)2，烯丙基，羥基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；R16是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-NO2，-CN或OR12；R37是1到3個獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基和鹵素的取代基；r是1到3；X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；X3是-NR34-，-N(CONR13R14)-，-N(CO2R13)-，-N(SO2R15)-，-N(COR12)-，-N(SO2NHR13)-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；n3是1到5；和n5是1到3；或其非對映體，對映體，立體異構(gòu)體，區(qū)域立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中X1是-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Ar1和Ar2各自是
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中對于Ar2，R8、R9和R10中至少兩個每個是-CF3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中對于Ar1，R8、R9和R10每個獨(dú)立地選自H、-OH和鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，由下式代表 其中X1是-O-或-NR34-；對于Ar2，R8和R9獨(dú)立地選自-CF3，-CHF2，-CH2F，鹵素，C1-C6烷基，-OCF3和-OR12；對于Ar1，R9和R10獨(dú)立地選自H、-OH和鹵素；和n2是1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R4和R5之一是H而另一個是-C(R28R29)n1-G，其中n1是0，1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R4和R5之一是H而另一個選自-NR13R14，-NR12C(O)R14，-C(O)NR13R14，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，NR12C(O)OR13，-C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)，-NR12SO2R13，-SO2NR13R14，R19-雜芳基，
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中R4是-NR13R14，-NR12C(O)R14，NR12C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)，-OH，-O-(C1-C6)烷基，-O-(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，-NR12SO2R13，-SO2NR13R14，R19-雜芳基， 或 其中X2是-O-，-S-，-CH2-或-NR35-；和R5是-C(O)OR13或-C(O)NR13R14。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或鹽，其中R12和R27獨(dú)立地選自H和-CH3；n3是2或3；和n5是1或2。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中R12和R27是H；n3是2或3；和n5是1或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中R4和R5，以及與它們兩個都連接的碳原子一起形成含有1到3個獨(dú)立地選自X2的基團(tuán)的4-到8-元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，條件是至少一個X2是-NR35，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，環(huán)任選被1到6個獨(dú)立地選自R30和R31的取代基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或鹽，其中4-到8-元環(huán)選自 和 其中R35是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；n5是1，2或3；X2是-NR35-，-CH2-，-O-或-S-；R30是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；和R31是H，-OH或C1-C6烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或鹽，其中4-到8-元環(huán)選自 和 其中R30是H，C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R31是H，-OH或C1-C6烷基；每個R35獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基和羥基(C2-C6)烷基；n4和n7獨(dú)立地是0-5，條件是n4和n7的和是1-5。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或鹽，其中4-到8-元環(huán)選自
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中4-到8-元環(huán)選自 和
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中化合物選自實(shí)施例3，9，12a，13，14，15，20，23，29，36，40，43b，44b，45，50，53，56b，57，60a，61，62，63，72a，73b，74a，75b，76a，82a，82b，90，96，105，106b，109，110a，111a，112和113，和其立體異構(gòu)體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
21.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
22.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
24.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
25.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
26.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中化合物是
27.藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種選擇性的血清素再攝取抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物進(jìn)一步包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑，或至少一種皮質(zhì)甾類或至少一種取代的苯甲酰胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑和至少一種皮質(zhì)甾類。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種取代的苯甲酰胺和至少一種皮質(zhì)甾類。
32.權(quán)利要求1的化合物在制備治療患者中的生理失調(diào)，病征或疾病的藥物中的用途，其中生理失調(diào)、病征或疾病是呼吸道疾病，咳嗽，炎性疾病，皮膚障礙，眼科障礙，憂郁癥，焦慮，恐怖癥，雙向障礙，酒精依賴，對神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)濫用，癲癇，傷害感受，精神病，精神分裂癥，阿爾茨海默氏病，與AIDs有關(guān)的癡呆，Towne′s疾病，與緊張有關(guān)的障礙，強(qiáng)迫性/強(qiáng)制性障礙，bulemia，神經(jīng)性厭食癥，瘋狂進(jìn)食，狂躁，經(jīng)前期綜合征，胃腸機(jī)能紊亂，動脈粥樣硬化，纖維化障礙，肥胖，II型糖尿病，頭痛，神經(jīng)性疼痛，動作后疼痛，慢性疼痛綜合癥，膀胱障礙，泌尿生殖器障礙，嘔吐或惡心。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，用于治療哮喘，嘔吐，惡心，憂郁癥，焦慮，咳嗽或偏頭痛。
34.權(quán)利要求33的對于治療憂郁癥或焦慮的用途，進(jìn)一步包括至少一種選擇性的血清素再攝取抑制劑。
35.權(quán)利要求33的用于治療嘔吐的用途，進(jìn)一步包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑或至少一種皮質(zhì)甾類或至少一種取代的苯甲酰胺。
36.權(quán)利要求33的用于治療嘔吐的用途，進(jìn)一步包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑和至少一種皮質(zhì)甾類。
37.權(quán)利要求33的用于治療嘔吐的用途，進(jìn)一步包括至少一種皮質(zhì)甾類和至少一種取代的苯甲酰胺。
38.權(quán)利要求1的化合物在制備可拮抗物質(zhì)P在神經(jīng)激肽-1受體部位的作用或阻斷至少一種神經(jīng)激肽-1受體的藥物中的用途。
全文摘要
具有式(I)的NK
文檔編號C07D211/42GK1606545SQ02825561
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者S·帕利瓦, G·A·瑞查, 王成, 修東, 蘇恒鐘, 辛南揚(yáng), J·D·阿雷東多, M·L·羅布萊斯基, A·帕拉尼 申請人:先靈公司