專利名稱：：治療狗和貓細菌感染的方法
技術領域：
：這里描述的本發(fā)明涉及用β-內(nèi)酰胺衍生物式I化合物治療陪伴動物特別是貓和狗多種細菌感染。本發(fā)明還涉及式I化合物的藥物組合物。發(fā)明背景β-內(nèi)酰胺抗生素，例如青霉素和頭孢菌素已知一段時間了并且是很多綜述文章的主題。參見，例如，Harvey，R.G.，Hunter，P.A，青霉素在獸醫(yī)領域的性質(zhì)和用途特別與狗和貓的皮膚感染有關(Thepropertiesanduseofpenicillinsintheveterinaryfield，withspecialreferencetoskininfectionsindogsandcats)，VeterinaryDermatology，103，1999年9月；Mason，I.S.，Kietzmann，M.，頭孢菌素在獸醫(yī)皮膚學中的臨床應用的藥理學基礎(Cephalosporins-pharmacologicalbasisofclinicaluseinveterinarydermatology)，VeterinaryDermatology，103，1999年9月；以及其中的參考文獻。很多種頭孢菌素衍生物，包括在3-位幾個插入環(huán)醚部分，公開于國際專利申請公開號WO92/01696和Bateson等，TheJournalofAntibiotics，1994年2月，vol.47，no.2，第253-256頁。后來的文章中也公開了各種小鼠數(shù)據(jù)。頭孢菌素的制備方法描述于EP1178049A1。這些出版物在這里全文引作參考。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及用于治療狗或貓由細菌感染引起的牙周病的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，和藥學稀釋劑或載體。在優(yōu)選的實施方案中，藥學可接受陽離子鹽是Na+，K+或Li+。第二方面，本發(fā)明涉及用于治療狗或貓體內(nèi)或體表由(a)受危害或減弱的免疫系統(tǒng)，(b)貓科動物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌癥化療引起的機會細菌感染的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，和藥學稀釋劑或載體。第三方面，本發(fā)明涉及用于治療狗或貓細菌感染引起的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，和藥學稀釋劑或載體，前提是如果所述藥學可接受陽離子鹽是Na，Li或K，則R2不是甲基。在優(yōu)選的實施方案中，所述疾病或癥狀是皮膚，軟組織或尿道細菌感染。在另一個實施方案中，R1是H，堿金屬，堿土金屬，銨，芐基，對-甲氧基芐基，苯甲酰基甲基，對-硝基芐基，4-吡啶基甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯基甲基，三苯基甲基，金剛烷基，2-苯甲酰氧基苯基，4-甲硫基苯基，四氫呋喃-2-基，四氫吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，對-甲苯磺?；一籽趸谆?，甲硅烷基，甲錫烷基或含磷基團，其中R3是芳基或雜環(huán)基的式-N＝CHR3的肟基團，或體內(nèi)可水解的酯基。在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物是Z-異構體。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1是H，Na+或CH2OCOC(CH3)3。在更優(yōu)選的實施方案中，R1是H或CO2CH2OCOC(CH3)3并且R2是甲基。在另一個實施方案中，藥物組合物進一步含有用于治療或預防疾病或者用于這樣的疾病的癥狀減輕或抑制的一種或幾種藥物。在優(yōu)選的實施方案中，所述這一種或幾種藥物選自抗寄生蟲藥，抗組胺藥，抗真菌劑，抗細菌劑，抗炎藥，類固醇，止癢藥，飲食添加劑或潤滑藥。在進一步優(yōu)選的實施方案中，所述抗寄生蟲藥選自芳基吡唑類，除蟲菌素，米爾倍霉素，有機磷酸酯類或合成除蟲菊酯類；所述抗組胺藥選自氯苯那敏，阿利馬嗪，苯海拉明或多西拉敏；所述抗真菌劑選自氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黃霉素或兩性霉素B；所述抗菌劑選自恩氟沙星，marbofloxacin，氨芐西林或阿莫西林；所述抗炎藥選自潑尼松龍，倍他米松，地塞米松，卡洛芬或酮洛芬；所述飲食添加劑是γ-亞油酸。第四方面，本發(fā)明涉及治療狗或貓體內(nèi)或體表由(a)受危害或減弱的免疫系統(tǒng)，(b)貓科動物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌癥化療引起的牙周病或機會細菌感染的方法，包括施用有效治療這樣一種癥狀的治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。在優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受陽離子鹽是Na+，K+或Li+。第五方面，本發(fā)明涉及治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染引起的疾病或癥狀的方法，包括施用有效治療這樣一種癥狀的治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，和藥學稀釋劑或載體，前提是如果所述藥學可接受陽離子鹽是Na，Li或K，則R2不是甲基。在優(yōu)選的實施方案中，所述疾病或癥狀是皮膚、軟組織或尿道細菌感染。在更優(yōu)選的實施方案中，對狗或貓施用單一劑量的組合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過皮下給藥。在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物的治療有效量是4mg/kg至12mg/kg。在更優(yōu)選的實施方案中，所述方法提供至少五天抗易感病原體的治療活性持續(xù)時間。在優(yōu)選的實施方案中，持續(xù)時間是至少7天。在另一個實施方案中，治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染引起的疾病或癥狀的方法包括施用治療有效量的上述藥物組合物。第六方面，本發(fā)明涉及用于治療或預防狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染或者由細菌感染引起的或并發(fā)的癥狀的藥盒，包括a)如上所述的藥物組合物；和b)描述使用藥物組合物治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染或者由細菌感染引起的或并發(fā)的癥狀的方法的說明。第七方面，本發(fā)明涉及提高狗或貓急性或慢性注射部位耐受性的方法，包括對需要的狗或貓施用有效治療這樣一種癥狀的單一劑量的治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。這里使用的術語″銨″意思是任選地被C1-6烷基取代的銨部分，其可任選地被OH取代；或者C5-7環(huán)烷基。例如，所述低級烷基胺可以是三乙胺，羥基-低級烷基胺例如2-羥基乙胺，雙-(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)-胺，環(huán)烷基胺例如二環(huán)己基胺或者普魯卡因，二芐胺，N，N-二芐基乙二胺，1-二苯羥甲胺，N-甲基嗎啉，N-乙基哌啶，N-芐基-β-苯乙胺，脫氫松香胺，N，N′-雙脫氫松香胺，乙二胺，或者吡啶型堿例如吡啶，可力丁，或喹啉，或者用來與公知的青霉素和頭孢菌素形成鹽的其他胺類。其它有用的鹽包括鋰鹽和銀鹽。通過常規(guī)方法進行鹽交換可以制備式I化合物中的鹽。術語″體內(nèi)可水解的酯基″意思是在人體內(nèi)容易裂解產(chǎn)生母體酸或者其鹽的藥學可接受酯基。這種類型的合適的酯基包括Bateson等(EP0540609B1)中描述的那些，這里全文引作參考。特別地，適合的體內(nèi)可水解的酯基的例子包括酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基，α-乙酰氧基乙基，α-新戊?；趸一?，1-(環(huán)己基羰基氧基)丙-1-基，和(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基，例如乙氧羰基氧基甲基，α-乙氧羰基氧基乙基和丙氧羰基氧基乙基；二烷基氨基烷基，特別是二低級烷基氨基烷基例如二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；2-(烷氧羰基)-2-鏈烯基例如2-(異丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；內(nèi)酯基團例如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基；以及與第二β-內(nèi)酰胺抗生素或與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑連接的酯類。優(yōu)選地，所述體內(nèi)可水解酯基是新戊酰氧基甲酯。術語式I化合物的羧基的″藥學可接受鹽″包括金屬鹽，例如鋁鹽，堿金屬鹽例如鈉或鉀，特別是鈉鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，和銨鹽或取代的銨鹽。這里使用的術語″治療有效量″意思是在治療細菌感染中有效的式I化合物的劑量。劑量可以隨著狗或貓患者而不同，但是一般是大約0.01至100mg/kg接受治療動物體重。本發(fā)明描述證明式I化合物表現(xiàn)出對狗和貓的出人意料的長半衰期，特別是就可比較的抗生物而言。例如，表I列出已知的抗生素和它們在不同哺乳動物體內(nèi)例如小鼠、大鼠、狗和貓的各自半衰期。表I已知抗生素的半衰期(頭孢泊肟數(shù)據(jù)來自″Abstractsofthe1996/CAAC″；摘要第593條。所有的其它數(shù)據(jù)收集自″CRCHandbookofComparativePharmacokineticsandResidueofVeterinaryAntimicrobials″，J.EdmondRiviere；ArthurL.Craigmill，StephenF.SundlofCRCPress1991；給藥途徑″IV″-靜脈內(nèi)；″IM″＝肌內(nèi)；″PO″＝口服；″SC″＝皮下)。施用其中R1是COC(CH3)3，R2是甲基并且肟醚是Z-構型的式I化合物之后，測得小鼠和大鼠口服給藥之后的半衰期分別是大約2.2小時和大約3.9小時。但是出人意料地，對于狗和貓，半衰期在兩種情況下戲劇性地提高，如下面的表2給出的。表2式I化合物對狗和貓的半衰期注釋[1]劑量以相應的游離酸表達即R1＝H。就游離酸測定濃度。實驗詳細描述1.藥代動力學實驗1對狗的靜脈內(nèi)試驗對一只雄性狗靜脈內(nèi)給予化合物I的水溶液。給藥之后在最長28天的時間里取血漿樣品。提取血漿樣品并且通過生物分析和高壓液相色譜(″HPLC″)如下分析測定濃度用鹽酸將1毫升的血漿(spiked狗血漿標準物)酸化至pH小于3，然后用26毫升乙酸乙酯振蕩。離心分離各層。將22毫升的有機層轉(zhuǎn)移到新的容器中并且加入2.0毫升的0.1M磷酸鹽緩沖液，pH7.0。振蕩和離心之后，回收含水層并且分析。處理之后，通過在接種有M.Luteus的大平板(200毫升MuellerHinton瓊脂)上進行板中孔微生物生物測試對樣品(和標準物)進行分析。還通過HPLC分析樣品(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85洗脫，用UV在256nm處檢測)。兩種分析方法之間獲得好的吻合，利用標準藥代動力學方法從生物測定結果計算半衰期。實驗2對狗的皮下試驗用式I化合物通過皮下注射對兩只狗給藥。給藥之后在最長28天的時間里取血漿樣品。通過加入等體積的乙腈通過去蛋白質(zhì)作用并且離心(3000r.p.m.進行10分鐘)來制備血漿和合適的標準物。通過特定HPLC方法對上清液進行分析，測定濃度(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85洗脫，流速1.0毫升/分鐘，用UV在256nm處檢測)。應用PCNONLIN程序計算藥代動力學參數(shù)。實驗3對狗口服給藥用新戊酰氧基甲酯前體藥物式IB的化合物對六只狗口服給藥，通過生物測定和HPLC測定得到的血漿濃度。給藥之后，在最長696小時(29天)的時間里取血漿樣品。首先用鹽酸將血漿樣品和合適的標準物(1mL)酸化至pH小于3.0，然后用30毫升乙酸乙酯振蕩。離心分離各層之后去除25毫升的有機層。向乙酸乙酯加入2毫升的0.1M磷酸鹽緩沖液pH7.0并且振蕩進行反萃。分離各層之后，取出水相并且用于分析。處理之后，通過在接種有M.Luteus的大平板(200毫升MuellerHinton瓊脂)上進行板中孔微生物生物測試對樣品(和標準物)進行分析。還通過HPLC分析樣品(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85洗脫，流速1.5mL/min，用UV在256nm處檢測)。兩種分析方法之間獲得好的吻合(r＝0.9716)；從生物測定數(shù)據(jù)計算半衰期。實驗4對貓皮下給藥通過以8mg/kg通過皮下注射化合物1對四只貓給藥。給藥之后以一定時間間隔取血樣達35天并且通過HPLC/MS/MS對血漿分析測定相應的游離酸的濃度。將血漿樣品(100毫升)分成等份裝入離心管，然后加入400毫升乙腈。渦流(60秒)和離心(20,800xg10分鐘)之后，將0.450毫升上清液轉(zhuǎn)移到干凈的離心管中，在大約50℃N2下蒸發(fā)至干。干燥的樣品在0.100毫升的流動相(15/85v/v乙腈/10mMHCO2NH4，pH3.0)中重新配制，渦流1分鐘，在3,000rpm下離心2分鐘，并且轉(zhuǎn)移到自動取樣小瓶中。通過LC-MS/MS對單一血漿平行樣中的化合物濃度進行分析。在SCIEXAPI365或3000HPLC/MS/MS系統(tǒng)上進行樣品分析。柱子流出物接通設置在4500V處的Turbo-離子噴射源。將碰撞氣體設置在3的值。在源中產(chǎn)生陽離子并且通過一個管口取樣到四倍質(zhì)量過濾器中。調(diào)節(jié)質(zhì)譜儀檢測前體和產(chǎn)物離子如下m/z454.0-＞m/z241.0。利用藥代動力學程序WINNONLINv2.1計算半衰期，并且測定是8.39+/-0.97天。2.功效在實驗誘導的皮膚感染模型研究中，六只狗中有五只在一次施用8mg/kg的化合物I之后15天完全清除了中間葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)。在另一項研究中，對健康的狗一次施用8mg/kg的化合物I之后，與沒有處理的對照動物相比較，病原體葡萄球菌總數(shù)顯著減少持續(xù)4周。在實驗誘導的貓膿腫研究中，一次施用8mg/kg的化合物I之后，多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)，產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)和Bacteriodesfragilis細菌的數(shù)量大量減少持續(xù)14天。上面的半衰期結果和式I化合物的效力一起證明一次施用大約4-12mg/kg的化合物I等量(例如式I化合物的Na鹽)，通過注射給藥(例如肌內(nèi)，皮下或靜脈內(nèi))，對貓或狗可有利地提供7-21天的有效濃度。其為獸醫(yī)和貓和狗的物主提供了新的和十分方便的治療方法。注意到式I化合物在呋喃部分具有2S-立體化學，也稱作″肟醚″的Z異構體。但是本發(fā)明不局限于使用純的2S-對映異構體，也能用2S-和2R-對映異構體的有效混合物進行，例如，作為外消旋混合物(即1∶1的2S∶2R)。通過本領域公知的經(jīng)典拆分技術，或者通過立體選擇性合成可以獲得對映異構體。通過部分拆分，或者部分立體選擇性合成，或者通過將已知量的已知對映異構體純度混合可以獲得富集的混合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的2S和2R對映異構體的任何混合物中2S-對映異構體的比例至少是20％。更優(yōu)選地，所述比例在50％-100％范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，化合物以外消旋混合物(即1∶1的2S∶2R)或者作為基本上純的2S異構體而存在。通過施用抗生素的任何常規(guī)方法可以施用式I化合物，這樣的方法是本領域公知的?；衔锟梢院谢衔锏乃幬镏苿┑男问健⑷芜x地所述化合物是沒有毒性的有機或無機酸或堿、加成鹽或前體藥物的形式，并以藥學可接受的劑型口服施用(例如作為包括可水解羧基保護的酯部分例如新戊酰氧基甲基酯部分的前體藥物)或者通過任何腸胃外途徑給藥，例如通過局部或通過注射。根據(jù)要治療的疾病和患者以及給藥途徑，可以以不同的劑量和時間施用組合物。在不用任何配制而可能直接施用本發(fā)明的化合物的同時，優(yōu)選以含有藥學(包括獸醫(yī))可接受載體、稀釋劑或賦形劑和式I化合物的藥物(包括獸醫(yī))制劑的形式使用所述化合物?？梢愿鶕?jù)期望的給藥途徑和標準藥學/獸醫(yī)慣例選擇載體，稀釋劑或賦形劑。含有本發(fā)明的化合物的藥物(包括獸醫(yī))組合物可以含有大約0.1％重量至大約90.0％重量的活性成分。可以在獸醫(yī)應用中施用化合物的方法包括口服給藥(例如以膠囊，大丸劑，片劑，粉末劑或獸用頓服藥(drench)，酏劑，溶液，糊劑，混懸劑，加入藥物的飼料或飲用水口服施用前體藥物或式I的鹽)，或者經(jīng)頰給藥，或者舌下給藥，所述藥物可以含有矯味劑，適口劑(palatable)或著色劑，并且其可以制備成立即釋放、延遲釋放、緩和釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放或受控釋放型；局部給藥，如軟膏劑、涂抹上、點上、浸、噴施、摩絲、香波、項圈或粉末制劑，耳墜；通過注射(例如、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))；作為植入物。根據(jù)標準獸醫(yī)慣例可以以常規(guī)方式制備這樣的制劑。例如，式I化合物的制劑可以含有生理可接受防腐劑(例如″對羥基苯甲酸酯″族的那些)，緩沖劑，溶劑(例如水)以及根據(jù)標準獸醫(yī)慣例和根據(jù)期望的給藥方式使用的其它成分。制劑就其中所含有的活性化合物的重量來說可以是不同的，取決于要治療的動物的物種、品種等，感染的嚴重程度和類型以及動物的體重。對于腸胃外、局部和口服給藥，活性成分的典型劑量范圍是0.01至100毫克/千克動物體重。優(yōu)選該范圍是1-20mg/kg，更優(yōu)選4-12mg/kg。在任何情況下，獸醫(yī)或者技術人員將能確定適合個體患者的實際劑量，它可以根據(jù)特定患者的物種、年齡、體重和反應以及所涉及的細菌物種而不同。上述劑量是平均情況下的例子；當然有較高或較低劑量范圍的個別情況，并且這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為治療動物的另一種方法，可以用動物飼料或飲用品施用化合物，為此目的，可以制備濃縮飼料或飲用添加劑用于與正常動物飼料或飲用品混合。式I化合物可以單獨地或者與一種或幾種在疾病的治療或預防或者在癥狀的減輕或抑制中使用的藥物聯(lián)合給藥。這樣的藥物的例子包括但不限于，抗寄生蟲藥(例如芳基吡唑類，例如fipronil，氯芬奴隆，imidacloprid，除蟲菌素(例如阿巴克丁，伊維菌素，多拉克丁和selamectin)，米爾倍霉素，有機磷酸酯類或合成除蟲菊酯類)；抗組胺藥(例如氯苯那敏，阿利馬嗪，苯海拉明和多西拉敏)；抗真菌劑(例如氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黃霉素和兩性霉素B)；抗細菌劑(例如恩氟沙星，marbofloxacin，氨芐西林或阿莫西林)；抗炎藥(例如潑尼松龍，倍他米松，地塞米松，卡洛芬和酮洛芬)；類固醇或者其他止癢劑；飲食添加劑(例如γ-亞油酸)；和潤滑藥。因此，本發(fā)明進一步提供式I化合物和一種或多種選自上面列出的化合物作為聯(lián)合制劑用于在根據(jù)本發(fā)明的疾病或癥狀的治療中同時、分開或順序使用的用途等。技術人員還應理解本發(fā)明的化合物可以作為單一劑量或者以“根據(jù)需要”(即需要的或期望的)為基礎給藥。優(yōu)選的給藥途徑是靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射或局部或口服給藥。對于注射，優(yōu)選地，其中R2是Na的式I化合物例如化合物IA的水溶液經(jīng)靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射。特別優(yōu)選的是皮下注射。對于口服給藥，前體藥物的口服制劑是優(yōu)選的，例如其中R2是新戊酰基氧基甲基的式I化合物例如化合物IB的制劑。式I化合物是有效的廣譜抗生素，而且其本身可以用來治療廣泛范圍細菌引起的感染和癥狀。特別令人感興趣的是皮膚和軟組織感染，尿道感染和牙周感染。更特別令人感興趣的是革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性菌引起或并發(fā)的癥狀或感染，例如，與葡萄球菌屬(中間葡萄球菌，金黃色葡萄球菌(Staphyloccusaureus))，大腸桿菌，鏈球菌屬(β溶血鏈球菌屬)，多殺巴斯德氏菌，擬桿菌屬(Bacteriodesspp.)，梭形桿菌屬，卟啉單胞菌屬(Porphyromonasspp.)，普雷沃氏菌屬(Prevotellaspp.)，消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspp.)，和梭狀芽孢桿菌屬感染相關的犬科肺炎，貓科肺炎，犬科膿皮病，貓科膿皮病，巴斯德氏菌病，肺炎，耳炎血管中層，竇炎，支氣管炎，扁桃體炎和乳突炎，與金黃色葡萄球菌，中間葡萄球菌，凝固酶-陽性葡萄球菌，表皮葡萄球菌(S.Epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.Hemolyticus)，鏈球菌屬(Streptococcusssp)，鏈球菌屬C-F(minute-colonystreptococci)，綠色鏈球菌(viridansstreptococci)感染有關的非并發(fā)皮膚和軟組織感染，膿腫，骨髓炎，和產(chǎn)后熱，與葡萄球菌屬或大腸桿菌感染有關的非并發(fā)急性尿道感染；與綠色鏈球菌感染有關的牙原性感染；與大腸桿菌感染有關的狗和貓尿道感染；與表皮葡萄球菌，中間葡萄球菌，凝血酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關的狗和貓皮膚和軟組織感染；與產(chǎn)堿菌屬，擬桿菌屬，梭狀芽孢桿菌屬，腸桿菌屬，真桿菌屬，消化鏈球菌屬，卟啉單胞菌或普雷沃氏菌感染有關的狗和貓口腔感染。權利要求1.一種用于治療狗或貓由細菌感染引起的牙周病的藥物組合物，含有治療有效量的式I化合物和藥學稀釋劑或載體，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中所述藥學可接受陽離子鹽是Na+，K+或Li+。3.一種用于治療狗或貓體內(nèi)或體表由(a)受危害或減弱的免疫系統(tǒng)，(b)貓科動物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌癥化療引起的機會細菌感染的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物和藥學稀釋劑或載體其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。4.一種用于治療狗或貓由細菌感染引起的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物和藥學稀釋劑或載體，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，前提是如果所述藥學可接受陽離子鹽是Na，Li或K，則R2不是甲基。5.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中所述疾病或癥狀是皮膚、軟組織或尿道細菌感染。6.根據(jù)權利要求1，2，3，4或5的藥物組合物，其中R1是H，堿金屬，堿土金屬，銨，芐基，對-甲氧基芐基，苯甲酰基甲基，對-硝基芐基，4-吡啶基甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯基甲基，三苯基甲基，金剛烷基，2-苯甲酰氧基苯基，4-甲硫基苯基，四氫呋喃-2-基，四氫吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，對-甲苯磺酰基乙基，甲氧基甲基，甲硅烷基，甲錫烷基或含磷基團，其中R3是芳基或雜環(huán)基的式-N＝CHR3的肟基團，或體內(nèi)可水解的酯基。7.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中式I化合物是Z-異構體。8.根據(jù)權利要求7的藥物組合物，其中R1是H，Na+或CH2OCOC(CH3)3。9.根據(jù)權利要求1，2或3的藥物組合物，其中R1是H或CO2CH2OCOC(CH3)3并且R2是甲基。10.根據(jù)權利要求1，2，3，4或5的藥物組合物，進一步含有用于治療或預防疾病或者用于這樣的疾病的癥狀減輕或抑制的一種或幾種藥物。11.根據(jù)權利要求10的藥物組合物，其中所述這一種或幾種藥物選自抗寄生蟲藥，抗組胺藥，抗真菌劑，抗細菌劑，抗炎藥，類固醇，止癢藥，飲食添加劑或潤滑藥。12.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中所述抗寄生蟲藥選自芳基吡唑類，除蟲菌素，米爾倍霉素，有機磷酸酯類或合成除蟲菊酯類；所述抗組胺藥選自氯苯那敏，阿利馬嗪，苯海拉明或多西拉敏；所述抗真菌劑選自氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黃霉素或兩性霉素B；所述抗菌劑選自恩氟沙星，marbofloxacin，氨芐西林或阿莫西林；所述抗炎藥選自潑尼松龍，倍他米松，地塞米松，卡洛芬或酮洛芬；所述飲食添加劑是γ-亞油酸。13.一種治療狗或貓體內(nèi)或體表由(a)受危害或減弱的免疫系統(tǒng)，(b)貓科動物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌癥化療引起的牙周病或機會細菌感染的方法，包括施用有效治療這樣一種癥狀的治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。14.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述藥學可接受陽離子鹽是Na+，K+或Li+。15.一種治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染引起的疾病或癥狀的方法，包括施用有效治療這樣一種癥狀的治療有效量的式I化合物，和藥學稀釋劑或載體，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基，前提是如果所述藥學可接受陽離子鹽是Na，Li或K，則R2不是甲基。16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述疾病或癥狀是皮膚、軟組織或尿道細菌感染。17.根據(jù)權利要求13，14，15或16的方法，其中對狗或貓施用單一劑量的所述組合物。18.根據(jù)權利要求17的方法，其中通過皮下給藥。19.根據(jù)權利要求18的方法，其中所述式I化合物的治療有效量是4mg/kg至12mg/kg。20.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述方法提供至少五天抗易感病原體的治療活性持續(xù)時間。21.根據(jù)權利要求20的方法，其中所述持續(xù)時間是至少7天。22.一種治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染引起的疾病或癥狀的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權利要求9的藥物組合物。23.一種用于治療或預防狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染或者細菌感染引起的或并發(fā)的癥狀的藥盒，包括a)根據(jù)權利要求1，2，3，4或5的藥物組合物；和b)描述使用藥物組合物治療狗或貓體內(nèi)或體表細菌感染或者細菌感染引起或并發(fā)的癥狀的方法的說明。24.一種提高狗或貓急性或慢性注射部位耐受性的方法，包括對需要的狗或貓施用單一劑量的有效治療這樣一種癥狀的治療有效量的式I化合物，其中R1是H，藥學可接受陽離子鹽，或者能產(chǎn)生CO2H的體內(nèi)可水解基團，并且R2是C1-4烷基。全文摘要這里描述的本發(fā)明涉及用β－內(nèi)酰胺衍生物式(I)化合物治療陪伴動物特別是貓和狗的多種細菌感染。本發(fā)明還涉及式I化合物的藥物組合物。文檔編號C07D501/34GK1606463SQ02825650公開日2005年4月13日申請日期2002年11月13日優(yōu)先權日2001年12月21日發(fā)明者S·E·布蘭奇弗勞爾,B·S·布朗克申請人:輝瑞產(chǎn)品公司