專利名稱：用于治療細菌感染的組合藥物的制作方法
專利說明用于治療細菌感染的組合藥物 本發(fā)明涉及如下文描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素的用途以及包含組合的新的藥物產(chǎn)品，所述組合包含所述的化合物和碳青霉烯抗生素。
β-內(nèi)酰胺抗生素已經(jīng)廣泛用于治療醫(yī)院和一般公眾場所的細菌感染。有數(shù)類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳頭孢烯類(carbacephems)、氧頭孢烯類、碳青霉烯類和單環(huán)內(nèi)酰胺類。
對抗生素耐藥的細菌的出現(xiàn)已經(jīng)消弱了所有這些類別治愈細菌感染的效力。在革蘭氏陰性細菌中該耐藥性的普遍原因是細菌可表達稱為β-內(nèi)酰胺酶的酶，這些酶能夠?qū)ⅵ?內(nèi)酰胺抗生素水解而使其失活。細菌能夠產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶，包括青霉素酶、頭孢菌素酶、頭霉素酶、碳青霉烯酶、單環(huán)內(nèi)酰胺酶、廣譜β-內(nèi)酰胺酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。
單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素(例如氨曲南)已經(jīng)被認為對許多β-內(nèi)酰胺酶而言是穩(wěn)定的。盡管如此，仍然有很多革蘭氏陰性細菌菌株現(xiàn)在顯示出由β-內(nèi)酰胺酶介導的針對氨曲南的耐藥性。
已經(jīng)將氨曲南、即(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑基)[[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁基]-氨甲?；鵠亞甲基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸與碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)之間的組合作為克服細菌耐藥性的可能方法進行了研究。雖然觀察到在氨曲南和碳青霉烯之間存在對抗腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的細菌的一定協(xié)同作用[Sader HS，Huynh HK，JonesRN；Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined withnewer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli；Diagn.Microbiol.Infect.Dis.47(2003)547-550]，但是這些組合對抗銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的活性沒有協(xié)同作用或者甚至顯示出拮抗作用[Sader HS，Huynh HK，Jones RN；Contemporary in vitro synergyrates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactamstested against Gram-negative bacilli；Diagn.Microbiol.Infect.Dis.47(2003)547-550；Yamaki K，Tanaka T，Takagi K，Ohta M；Effects ofaztreonam in combination with antipseudomonal antibiotics againstPseudomonas aeruginosa isolated from patients with chronic or recurrentlower respiratory tract infection.J.Infect.Chemother.4(1998)50-55]。
WO 98/47895涉及如下通式的2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸衍生物
其中氧基亞氨基片段

具有如上式所示的‘反’定向?！础怯糜诿炕衔锏姆词疆悩?gòu)體的早期術(shù)語(前綴‘順’相應(yīng)地用于命名肟的順式異構(gòu)體)；參見IUPAC黃金書(IUPAC Gold Book)；《IUPAC化學術(shù)語概要》(IUPAC Compendium of Chemical Terminology)，電子版本，http://goldbook.iupac.org/E0204.html和PAC，1996，68，2193，《立體化學的基本術(shù)語》(Basic terminology of stereochemistry)(IUPAC推薦，1996)，第2207頁。所公開的2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸衍生物可用于與碳青霉烯抗生素、包括亞胺培南、美羅培南或比阿培南組合來治療細菌感染。R1Ref.優(yōu)選是2-噻吩基并且在所述參考文獻的所有示例的發(fā)明化合物中使用。除了其它基團以外，R2Ref.可以例如是下式基團
據(jù)描述，氧基亞氨基片段的‘反’(反式)定向提供了與頭孢他啶的優(yōu)良協(xié)同作用。參考文獻的實施例1例如涉及(3S)-反式-3-[(E)-2-(2-噻吩基)-2-{(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧基)亞氨基}-乙酰氨基]-4-甲基-2-氧雜氮雜環(huán)丁烷-1-磺酸并且被證明與頭孢他啶一起具有對抗多種致病菌株的抗菌活性。
但是，對常規(guī)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素如氨曲南的耐藥性的形成日益增長。特別是由于這種日益增長的耐藥性，一直需要有新的供選物來代替已知的單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素以及發(fā)現(xiàn)新的抗生素組合。
本發(fā)明基于近來發(fā)現(xiàn)了新的單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素，更具體而言，基于如下新發(fā)現(xiàn)這些單環(huán)內(nèi)酰胺的特定實施方案、即如下文描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素當與其它抗生素、特別是碳青霉烯抗生素組合使用時，顯示出對抗寬范圍的細菌、包括革蘭氏陽性細菌和尤其是革蘭氏陰性細菌、包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌的效能增強。特別是，對于很多重要的致病細菌菌株而言，式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素與碳青霉烯抗生素的新組合的效力相對于氨曲南與各種碳青霉烯抗生素的組合、例如氨曲南與美羅培南或亞胺培南的組合而言被顯著提高。
而且，本發(fā)明的組合當與單獨的組合組分的最佳效力相比時通常顯示出顯著提高的對抗細菌的效力，并且通常顯示出協(xié)同作用、即比從純粹相加作用所預(yù)期的作用更有效的作用。
因此，本發(fā)明涉及式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與一種或一種以上碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-是Z-定向(在上文對WO 98/47895所示的含義上，對應(yīng)于＝順式定位或順定位)。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品，其包含如上文所述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽以及一種或一種以上碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽。
這些藥物產(chǎn)品代表用于治療由致病細菌、包括革蘭氏陽性細菌和特別是革蘭氏陰性細菌引起的感染的改進藥物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其鹽在制備用于與單一碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。
式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素可以例如按照以下通用流程1來制備
流程1 其中“HOBT”代表“羥基苯并三唑”，“DCC”代表“二環(huán)己基碳二亞胺”，“TFA”代表“三氟乙酸”。在Org.Process Res.&Dev.2002，863中描述了通式1a化合物和化合物2按照所述流程進行的反應(yīng)?；蛘撸ㄊ?a化合物與化合物2的偶聯(lián)反應(yīng)可以例如用相應(yīng)的酰氯(Chem.Pharm.Bull.1983，2200)或者用化合物1的活化酯如N-羥基琥珀酰亞氨基酯(參見Org.Process Res.&Dev.2002，863)或硫代酸苯并噻唑基酯(參見J.Antibiotics2000，1071)進行?；蛘?，用于氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)的其它偶聯(lián)試劑如羥基氮雜苯并三唑(HOAT)、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲胺鎓(HATU)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)可以代替羥基苯并三唑(HOBT)或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)(關(guān)于適宜偶聯(lián)試劑的更多詳情，參見N.Sewald，H.-D.Ja-kubke，《肽化學和生物學》(PeptidesChemistry and Biology)，Wiley-VCH，2002)。
通式1a化合物的制備可以按照常規(guī)方法、通過使適當?shù)耐?-A3與適當醚化的羥胺1-A4反應(yīng)來進行，如以下流程2中所示
流程2 在以上流程2中，由曲酸制備化合物1-A4及化合物1-A4與化合物1-A3的反應(yīng)例如在EP-A-0 251 299中有詳細描述?；衔?-A3可以由化合物1-A0開始、按照以上流程2的上面部分中所示的方法而得到?；衔?-A0可以按照已知方法來制備并且部分可市售獲得，例如來自CHEMOSGmbH(93128 Regenstauf，德國)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(式1-A0中的R＝乙基)?？梢园凑誈B-A-1 575 804的實施例1的第二步中描述的氧化反應(yīng)將1-A0氧化為1-A2、例如用二氧化硒將1-A0氧化為1-A2。
流程1的化合物2可以例如按照流程3中的途徑來制備
流程3 其中“DMF.SO3”代表二甲基甲酰胺-三氧化硫復合物，“TFA”代表三氟乙酸。在以上流程3中，原料2-A3可以按照Tetrahedron Lett.(1986，第2789-2792頁)的2790頁中所述來制備(在J.Org.Chem.2003，68，第177-179頁的最后一項實施例中可以找到用于具有旋光活性的(S)-N-Boc-3-羥基纈氨酸(在那里又作為原料被要求)的直接合成)。由2-A3轉(zhuǎn)化為2-A4、轉(zhuǎn)化為2-A5和轉(zhuǎn)化為2例如在J.Antibiotics，1985，第1536-1549頁的實施例中有更詳細的描述(參見所述參考文獻的流程1)。
在以上流程1中，RA代表胺保護基團，例如甲?；?、三氟乙?；-硝基苯氧基乙?；⒙纫阴；⑷纫阴；?、γ-氯丁?；⑵S氧基羰基、對氯芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對溴芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、二苯基-甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基；且RB和RC相互獨立地代表醇保護基團，例如芐氧基羰基、對氯芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對溴芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、二苯基-甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、三烷基甲硅烷如三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷或叔丁基二甲基甲硅烷。
所述的胺和醇保護基團可以容易地除去、例如通過酸水解或其它眾所周知的技術(shù)除去。[更多詳情參見例如T.W.Greene等人，《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Chemistry)，Wiley intersience，1999]。通式1a化合物中的保護基團可以容易地通過眾所周知的合成方法引入。[更多詳情參見例如T.W.Greene等人，《有機化學中的保護基團》，Wiley intersience，1999]。
官能團的脫保護可以通過氫化或通過水解用適當酸在溶劑中進行，所述的酸例如有鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、NaH2PO4、Na2HPO4、對甲苯磺酸或甲磺酸，所述的溶劑例如有甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯化乙烯。氫化通常在金屬催化劑如Pd、Pt或Rh的存在下、在常壓至高壓下進行。不同官能團的脫保護可以同時或依次進行。
選擇用于反應(yīng)的溶劑是根據(jù)所用的反應(yīng)物進行選擇的，選自諸如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺等的溶劑。還可以使用溶劑混合物。
反應(yīng)溫度將通常是-70℃至150℃。優(yōu)選的反應(yīng)物摩爾比為1∶1至1∶5。反應(yīng)時間為0.5至72小時，這取決于反應(yīng)物。
式(I)化合物的可藥用鹽的實例包括例如無機堿的鹽，例如銨鹽，堿金屬鹽、特別是鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽、特別是鎂或鈣鹽；有機堿的鹽，特別是由環(huán)己胺、芐胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普魯卡因、嗎啉、吡咯啉、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基嗎啉、哌嗪作為有機堿衍生的鹽；或者與堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸等形成的鹽。
這類鹽可以按照本身已知的方法、例如通過使式(I)化合物與適當?shù)膲A反應(yīng)、優(yōu)選于室溫或在室溫以下、例如于約2℃至約25℃使式(I)化合物與適當?shù)膲A反應(yīng)以及分離所形成的鹽、例如通過冷凍干燥分離所形成的鹽來制備。
式(I)化合物任選以基本上結(jié)晶的形式使用。以前尚未描述過基本上結(jié)晶的式(I)化合物。它可以通過結(jié)晶方法、例如如本申請的實施例中所述獲得。對于本申請的目的，術(shù)語“基本上結(jié)晶”表示相應(yīng)物質(zhì)的X-射線粉末衍射(XRPD)圖顯示出一個或多個分離的峰(distinct peaks)，這些峰所具有的最大高度相當于它們在最大高度一半位置的寬度的至少五倍。通常，物質(zhì)的結(jié)晶度隨著某個峰的高度與其在最大高度一半位置的寬度的比例的平均值增加而增加。而且，XRPD圖應(yīng)當在整個掃描的2-θ范圍內(nèi)顯示出基本上恒定的基線(基線＝連接XRPD圖曲線最低點的線)，這表明在所記錄的樣品中基本上不存在非晶形物質(zhì)。對于本申請的目的，“基本上恒定的基線”表示基線優(yōu)選未上升超過所述圖的最低峰的高度。
因此，本發(fā)明的另外的主題是基本上結(jié)晶形式的式(I)化合物。
在X-射線粉末衍射圖(XRPD)中，所述的基本上結(jié)晶的式(I)化合物在約6.8±0.1、15.1±0.1、15.6±0.1和25.4±0.1處顯示出相對強度大于50％的峰(用Cu K-α放射記錄并以[°2-θ]給出)，呈現(xiàn)出用Cu K-α放射記錄的、基本如下所述的X-射線粉末衍射圖 其中 vst代表相對強度為100％至90％； st代表相對強度小于90％至65％； m代表相對強度小于65％至50％；并且 w代表相對強度小于50％至30％， 更具體而言，呈現(xiàn)出用Cu K-α放射記錄的和表明相對強度為20％和更高的衍射峰的以下X-射線粉末衍射圖 ＊＊相對強度具有所示值的通常變異(typical variation) 已知峰的相對強度的值比線的位置更強地依賴于所測樣品的某些性質(zhì)、例如樣品中結(jié)晶的大小和/或其定向。因此，所示峰強度可能出現(xiàn)約±20％的變異。


圖1顯示了用Cu K-α放射記錄的式(I)化合物的典型結(jié)晶物質(zhì)的XRPD圖。
按照本發(fā)明將式(I)化合物及其藥學上相容的鹽與其它抗生素如特別是碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合用作在抗生方面有效的藥物來控制或預(yù)防哺乳動物(人和非人)的感染性疾病、特別是細菌感染、更特別是其中涉及革蘭氏陽性細菌和更優(yōu)選是其中涉及革蘭氏陰性細菌的感染，例如醫(yī)院性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、復雜性腹腔內(nèi)感染(complicatedintra-abdominal infection)、復雜性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染、囊性纖維化的感染性轉(zhuǎn)劇、膿毒病、類鼻疽。
在該意義上，按照本發(fā)明將式(I)化合物及其可藥用鹽與碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合用于這類治療。雖然不是優(yōu)選的，但是可以有這樣一些情況其中化合物(I)或其鹽與兩種或甚至更多種不同的碳青霉烯抗生素的使用可以是有利的并且被指示。
對于本申請的目的，術(shù)語“碳青霉烯抗生素”指包含如下結(jié)構(gòu)元素的在抗生方面有效的化合物
許多碳青霉烯抗生素是本領(lǐng)域已知的，它們通?？梢杂糜诒景l(fā)明的目的。適宜的實例例如在A.BRYSKIER，《“碳青霉烯類”，抗微生物劑抗細菌劑和抗真菌劑》(″Carbapenems″，ANTIMICROBIAl AGENTSANTIBACTERIALS AND ANTIFUNGALS，第270-321頁，出版社美國微生物學協(xié)會，華盛頓特區(qū)，2005)和其中引用的參考文獻中有描述。術(shù)語“碳青霉烯抗生素”包括內(nèi)鹽，例如ME 1036或比阿培南。
除了提到的內(nèi)鹽外，碳青霉烯抗生素的其它可藥用鹽也可以用于本發(fā)明的目的，例如由可藥用的有機酸和/或無機酸衍生的酸加成鹽。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明使用的碳青霉烯抗生素是式(II)化合物或其可藥用鹽
其中 R1代表氫或C1-C6烷基； R2代表氫或C1-C6烷基； R3代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；-(C1nH2n)-R5或-O-(C1nH2n)-R5； 其中 R5代表鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者式-CO-R6、-NH-CO-R6 -CO-NH2、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R6替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而具有以下定義的含義之一；且R6代表C1-C6烷基、苯基或5-6元雜環(huán)并且可以是未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代，其中每個S1獨立于其它取代基S1而具有以下定義的含義之一；且 n是1至6的整數(shù)； R4代表式-(S)m-R7的基團，其中 m是0或1，且 R7代表氫；未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代；其中每個S1獨立于其它取代基S1而選自未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-CO-R8、-NH-CO-NH2、-CO-NH2、-NH-CH＝NH、-(C＝NH)-C1-C6烷基、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R8替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而具有以下定義的含義之一；且 R8代表未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而選自未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-CO-R9、-NH-CO-R9、-CO-NH2、-NH-CH＝NH、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R9替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而具有以下定義的含義之一；且R9代表未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而代表未取代的C1-C6烷基、未取代的苯基或未取代的5-6元雜環(huán)；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-NH-CO-NH2、-CO-NH2、-NH-CH＝NH、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團；或者R3和R4一起形成C3-C7聚亞甲基，該基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而具有以上定義的含義之一。
如在本申請中所用的術(shù)語“C1-C6烷基”和“-(C1nH2n)-”指支鏈或者優(yōu)選直鏈C1-C6烷基或-(C1nH2n)-，其中n是1至6、優(yōu)選1至4的整數(shù)，例如特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基。優(yōu)選C1-C4烷基。術(shù)語“C1-C6烷氧基”表示基于根據(jù)以上定義的C1-C6烷基的烷氧基。
術(shù)語“C3-C7聚亞甲基”指式-(CH2)3-7-的基團，該基團可以包含一條或兩條雙鍵并且可以是未取代的或者如所示的那樣被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”指飽和或不飽和的相應(yīng)基團。
術(shù)語“含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合”例如指氮雜環(huán)丁烷、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、苯并呋喃、異苯并呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、indazolin(吲唑啉)、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、噁唑、異噁唑、呋咱、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、哌啶、哌嗪、噻唑、異噻唑、硫雜氮雜

或氫硫雜氮雜

(hydrothiazepin)。適于本發(fā)明目的的許多其它雜環(huán)基團是技術(shù)人員已知的和/或可以容易地在文獻中找到。優(yōu)選含有一個或一個以上選自氮、硫和氧、特別是氮和硫的雜原子的5-6元雜環(huán)基團，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或含有一個或一個以上選自氮、硫和氧、特別是氮和硫的雜原子的5-6元雜環(huán)稠合。
“被一個或一個以上......取代”優(yōu)選表示“被一個或兩個......取代”，例如“被一個......取代”。
更優(yōu)選R5代表鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者式-CO-R6、-NH-CO-R6 -CO-NH2、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，其中R6代表C1-C6烷基、苯基或5-6元雜環(huán)并且可以是未取代的或者被一個或多個選自如上定義的取代基S3之一的取代基所取代。
術(shù)語鹵素指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
另一組特別優(yōu)選的式(II)化合物是如下定義的化合物其中R4代表式-(S)m-R7的基團，m是0或1且R7代表含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基團，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者如以上詳細定義的那樣被取代。甚至更優(yōu)選當m是1時的式(II)化合物。
還優(yōu)選如下定義的式(II)化合物其中 R1代表氫或C1-C6烷基； R2代表氫或C1-C6烷基；且 R3代表C1-C6烷基； 特別是當R1和R2之一代表氫且另一個代表-CH3且R3是-CH3時的化合物。
式(III)化合物或其可藥用鹽形成碳青霉烯的另一組實施方案，其對于本發(fā)明的目的而言是特別優(yōu)選的
其中 Y代表氮或＞CH-； S4代表氫或具有如上定義的S1的含義；且 R代表氫；C1-C4烷基、特別是甲基；或-(N＝H)-C1-C4烷基、特別是-(N＝H)-CH3，或者 S4和R與它們所結(jié)合的氮原子或基團Y一起形成5-6元雜環(huán)； R最優(yōu)選是氫或甲基。
以下碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽是可用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的實例

在醫(yī)藥實踐中，帕尼培南通常與倍他米隆一起使用，倍他米隆是一種抑制腎臟對帕尼培南攝取的腎臟抑制劑，這是本領(lǐng)域已知的。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的碳青霉烯抗生素選自以下化合物或其可藥用鹽

本發(fā)明的另外優(yōu)選的主題是如上描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與亞胺培南或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。在醫(yī)藥實踐中，亞胺培南通常與西拉司丁(Cilastin)一起使用，西拉司丁是腎臟近端小管中腎臟二肽酶的抑制劑，使用西拉司丁是為了使亞胺培南穩(wěn)定以對抗失活，這類似于如上提到的倍他米隆與帕尼培南的組合。
本發(fā)明的另一項優(yōu)選的主題是如上描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與美羅培南或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。與亞胺培南類似，美羅培南有時還與西拉司丁一起使用(Antimicrob.Agents Chemother.2000，44，885-890)。
本發(fā)明的另一項優(yōu)選的主題是如上描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與厄他培南或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一項優(yōu)選的主題是如上描述的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與多利培南或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或其可藥用鹽可以在施用碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽之前、與其同時或在其之后施用。通常優(yōu)選基本上同時或精確地同時施用組合組分。
式(I)化合物或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽可以通過任意施用途徑、優(yōu)選以適于這類途徑的藥物組合物的形式施用。施用的劑量和途徑應(yīng)該通過病原生物體的敏感性、感染的嚴重性和部位以及患者的具體狀況來確定并由此進行選擇。優(yōu)選的藥物組合物類型例如是經(jīng)口服、通過吸入或者更優(yōu)選經(jīng)胃腸道外如經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)肌內(nèi)施用的。
用于胃腸道外施用的制劑包括但不限于如下形式水性等張的無菌注射劑、溶液、用于進一步稀釋的濃縮物或溶液(例如對于輸注)或者混懸液、包括納米混懸液和納米晶體。這些溶液或混懸液可以由無菌粉末、顆?；蚶鋬龈稍镂飦碇苽洹？梢詫⒒衔锶芙庠跓o菌水或各種無菌緩沖液中，所述的無菌緩沖液可以含有但不限于含有氯化鈉、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、蔗糖、葡萄糖、精氨酸、賴氨酸、枸櫞酸、乳酸、磷酸和相應(yīng)的鹽。制劑可以含有0.1％至99％重量、優(yōu)選10％-90％重量的各活性成分。如果組合物含有劑量單位，則每個單位優(yōu)選含有50mg至4g的各活性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的另外的主題是包含式(I)化合物或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽的藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可以例如包含式(I)化合物或其可藥用鹽的一個或一個以上劑量單位以及一個或一個以上含有碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽且不含式(I)化合物的其它劑量單位。例如，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可以包含兩個各自包含藥物制劑的單獨包裝，所述藥物制劑以適當?shù)膭┝啃问桨M合組分中的僅一種。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的另一項實施方案包含一個或一個以上劑量單位，每個劑量單位既包含式(I)化合物或其可藥用鹽也包含碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽。這種固定的劑量組合通常包含式(I)化合物或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽以及可藥用載體和任選的適當?shù)牧硗赓x形劑，所述賦形劑對于各劑量形式而言是常用的。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品包含適當重量比、例如10∶1至1∶10、優(yōu)選5∶1至1∶5、更優(yōu)選3∶1至1∶3如2∶1至1∶2或約1∶1的重量比的式(I)化合物或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可活性對抗多種細菌生物體，特別是對抗革蘭氏陽性細菌，例如包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococccus epidermidis)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、鏈球菌性肺炎(Streptococcus pneumonia)，以及革蘭氏陰性細菌，包括腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奧克西托克雷白桿菌(Klebsiella oxytoca)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)；假單胞菌屬(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)；不動桿菌屬(Acinetobacter)，例如鮑氏不動桿菌(A.baumannii)；伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)，例如B.cepacea；鼻疽伯克霍爾德菌(B.mallei)；假鼻疽伯克霍爾德菌(B.pseudomallei)；寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)，例如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(S.maltophilia)；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)。
因此，產(chǎn)品可以用于治療感染性疾病，例如包括醫(yī)院性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、復雜性腹腔內(nèi)感染、復雜性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染、囊性纖維化、膿毒病。
用于所述治療的式I化合物及其藥學上相容的鹽和碳青霉烯抗生素或其鹽的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并且在各具體情況下適合于所治療患者的個體需要和所控制的病原體。通常，在24小時期間施用1至4次的約0.1至約4g、例如約0.5至約2g劑量的總抗生素應(yīng)該是適當?shù)摹?br> 本發(fā)明通過以下非限制性實施例進行了進一步說明。
實施例1 羥基磺酸(3S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羥基-4-氧代(2-氫吡啶基))甲氧基]-3-氮雜丙-2-烯?；被鶀-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯(式(I)化合物)的制備 按照流程4中概述的合成以及按照下述方法制得單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素I。

羥基磺酸(3S)-3-{(2Z)-3-{[1，5-雙(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氫吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮雜丙-2-烯?；被鶀-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯(3)的制備 使用HOBt作為偶聯(lián)試劑 于室溫將(2Z)-3-{[1，5-雙(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氫吡啶基)]-甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮雜丙-2-烯酸1(0.89g，0.95mmol，J.Antibiotics 1990，1450和WO-A-02/22613)、羥基苯并三唑(HOBT)(0.14g，1.03mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(0.26g，1.41mmol)溶解在DMF(25mL)中。首先將羥基磺酸(3S)-3-氨基-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯2(0.20g，0.95mmol，J.Org.Chem.2003，177和Tetrahedron Lett.1986，2786)加入到先前的溶液中，然后30min后加入NaHCO3(0.09g，1.05mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌18h。將形成的沉淀物過濾，將乙酸乙酯加入到濾液中。使用用NaCl飽和的水溶液將有機相洗滌2次，通過Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙酸乙酯(30mL)研制，過濾后得到0.5g白色固態(tài)的預(yù)期化合物3。
HPLC純度98％。
使用HATU作為偶聯(lián)試劑 于室溫將含有HATU(1.38g，3.64mmol)的DMSO(10mL)溶液加入到(2Z)-3-{[1，5-雙(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氫吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮雜丙-2-烯酸1(3.0g，3.16mmol，J.Antibiotics 1990，1450和WO-A-02/22613)和羥基磺酸(3S)-3-氨基-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯2(1.18g，5.06mmol，J.Org.Chem.2003，177和Tetrahedron Lett.1986，2786)在DMSO(20mL)中的混懸液中。然后加入固體NaHCO3(0.81g，9.65mmol)。所得混合物1小時后變?yōu)橐后w，將所得混合物于室溫攪拌24小時。然后加入乙酸乙酯(50mL)，將產(chǎn)生的溶液用鹽水(6×30mL)洗滌6次。將有機相通過Na2SO4干燥，通過真空蒸發(fā)溶劑將混合物濃縮至瓶中剩余約25mL溶液。于室溫將環(huán)己烷(40mL)逐滴加入到該黃色溶液中。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，然后將濾餅用環(huán)己烷(2×5mL)洗滌，得到3.3g預(yù)期的化合物3。
HPLC純度95％。
兩種方法產(chǎn)生了具有相同NMR和MS光譜的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(s，3H)，1.34(s，3H)，4.49(d，1H，J＝7.8Hz)，4.62(m，2H)，6.12(s，1H)，6.33(s，1H)，6.39(s，1H)，6.72(s，1H)，7.20-7.43(m，35H)，7.72(s，1H)，8.83(1，1H)，9.52(d，1H，J＝7.8Hz). 羥基磺酸(3S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羥基-4-氧代(2-氫吡啶基))甲氧基]-3-氮雜丙-2-烯酰基氨基}-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯(I)的制備 (a)使用三氟乙酸 將羥基磺酸(3S)-3-{(2Z)-3-{[1，5-雙(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氫吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮雜丙-2-烯?；被鶀-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯3(0.25g，0.23mmol)和三乙基甲硅烷(0.08g，0.69mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，于-10℃冷卻。然后將三氟乙酸(1.04g，9.2mmol)緩慢加入到冷卻的混合物中。將溫度緩慢升至25℃，將反應(yīng)物另外攪拌4h。真空除去溶劑，將殘余物用含有己烷和乙酸乙酯(1∶4)的溶劑混合物研制，得到0.11g預(yù)期的固體化合物I。
HPLC純度94％。
(b)使用甲酸 于5℃將羥基磺酸(3S)-3-{(2Z)-3-{[1，5-雙(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氫吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮雜丙-2-烯?；被鶀-4，4-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基酯3(0.40g，0.31mmol)加入到甲酸(3mL)中，于5-10℃將澄清溶液攪拌5h。然后加入乙酸乙酯(40mL)，將產(chǎn)生的沉淀物濾出。將白色沉淀物另外用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌，在真空下干燥后得到0.09g預(yù)期的化合物I。
HPLC純度92％。
兩種方法產(chǎn)生了具有相同NMR和MS光譜的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，3H)，1.42(s，3H)，4.63(d，1H，J＝7.7Hz)，5.28(s，2H)，6.81(s，1H)，7.13(s，1H)，7.27(br s，2H)，8.19(s，1H)，9.59(d，1H，J＝7.7Hz). -ESI-MS光譜m/z517[M-H]+。
按照上述方法，通常得到非晶形的式(I)化合物。雖然它可以以所述的形式使用，但是它可以任選被轉(zhuǎn)化為結(jié)晶物質(zhì)，例如如下文所述。
式I化合物的結(jié)晶方法 于室溫將先前制備的式I化合物的粗物質(zhì)(1.31g)混懸在乙腈(15mL)中。然后將水(3.30mL)加入到前混懸液中。于室溫將澄清溶液(如果溶液不澄清，則可以將混懸液微熱)攪拌數(shù)分鐘直到開始結(jié)晶。于室溫將混懸液攪拌1h，于0℃另外攪拌1小時。過濾后，得到1.05g式I化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)，它具有與前面對非晶形物質(zhì)所報道相同的NMR和MS光譜。
通過如下表所列的紅外光譜表征了該結(jié)晶物質(zhì)(在2cm-1的分辨率下用粉末記錄了FTIR，從4000至500cm-1收集了16次掃描，帶有ATR Goldengate的Bruker Vector 22分光計)。
式(I)化合物的結(jié)晶物質(zhì)的FTIR光譜 該結(jié)晶物質(zhì)顯示出如下表和圖1中所示的使用CuKα放射得到的X-射線粉末衍射(“XRPD”)圖。
XRPD圖 2θ角具有的誤差為約±0.1°。已知峰的相對強度的值比線的位置更強地依賴于所測樣品的某些性質(zhì)、例如樣品中結(jié)晶的大小和其定向。因此，所示峰強度可能出現(xiàn)約±20％的變異。
而且，還通過如下表中所示和采用10度/min的掃描速率(珀金埃爾默(Perkin-Elmer)TGS2)得到的熱重量分析(“TGA”)數(shù)據(jù)表征了該結(jié)晶物質(zhì)。當該物質(zhì)的溫度從室溫升至100℃時，該物質(zhì)的失重約為7％。于192-193℃觀察到了另外的失重，該溫度對應(yīng)于樣品的熔化/分解溫度。
實施例2 (a)式I化合物的鈉鹽的制備 將碳酸氫鈉(0.0077g，0.095mmol)分批加入到含有式I化合物(0.05g，0.1mmol)的于5℃冷卻的水溶液(20mL)中(pH2-3)。于5℃將澄清溶液攪拌15分鐘(pH5-6)。將溶液冷凍并冷凍干燥過夜，得到0.052g白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，1.45(s，3H)，4.65(d，1H，J＝7.7Hz)，5.20(s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(s，1H)，7.26(br s，2H)，7.95(s，1H)，9.60(d，1H，J＝7.7Hz). (b)式I化合物的L-精氨酸鹽的制備 于室溫將式I化合物(0.20g，0.39mmol)和L-精氨酸(0.0672g，0.39mmol)以固體形式一起劇烈混合。將產(chǎn)生的粉末溶解在水(40mL)中，于室溫攪拌2-3min。將溶液冷凍并冷凍干燥過夜，得到0.260g白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，1.44(s，3H)，1.50-1.80(m，4H)，3.11(br m，2H)，3.53(br m，1H)，4.65(d，1H，J＝7.7Hz)，5.10(s，2H)，6.72(s，1H)，6.80(s，1H)，7.22(brs，2H)，7.72(s，1H)，8.13(br s，1H)，9.60(d，1H，J＝7.7Hz). (c)式I化合物的L-賴氨酸鹽的制備 于室溫將式I化合物(0.20g，0.39mmol)和L-賴氨酸(0.0564g，0.39mmol)以固體形式一起劇烈混合。將產(chǎn)生的粉末溶解在水(45mL)中，于室溫攪拌2-3min。將溶液冷凍并冷凍干燥過夜，得到0.250g白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，1.30-1.80(m，9H)，2.77(br m，2H)，3.50(br m，1H)，4.66(d，1H，J＝7.7Hz)，5.11(s，2H)，6.73(s，1H)，6.79(s，1H)，7.22(br s，2H)，7.73(s，1H)，9.61(d，1H，J＝7.7Hz). 實施例3 按照由全國臨床實驗標準委員會(NCCLS文件M7-A6)描述的標準方法測定了化合物及其組合對抗供選生物體的抗微生物活性。根據(jù)化合物的水溶性將其溶解在100％DMSO或無菌肉湯中，在微生物生長培養(yǎng)基(IsoSensiTest肉湯+16μg/mL 2，2′-聯(lián)吡啶)中稀釋至最終反應(yīng)濃度(0.06-32μg/mL)。在所有情況下，與細菌一起孵育的DMSO的終濃度小于或等于1％。為了估計最小抑制濃度(MIC)，將化合物的2倍稀釋物加入到含有106個細菌/mL的微量滴定板的孔中。在適當?shù)臏囟?30℃或37℃)下將板孵育過夜，用肉眼評估光密度。MIC值被定義為完全抑制受試生物體的可見生長的最低化合物濃度。在與上文相同的條件下進行協(xié)同試驗，但是有兩種抗微生物劑被分配在方格板模式中[Isenberg HD(1992)協(xié)同試驗肉湯微稀釋方格板和肉湯大量稀釋法，在《臨床微生物學方法手冊》(ClinicalMicrobiology Procedures Manual)，第1卷，華盛頓特區(qū)美國微生物學協(xié)會，第5.18.1至5.18.28節(jié)]。所用菌株為銅綠假單胞菌6067(在DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，Inhoffenstr.7B，D-38124 Braunschweig的登記號DSM 18987)、銅綠假單胞菌(67/2B)2R.A.(DSM 18988)、木糖氧化無色桿菌(Achromobacter(以前稱為產(chǎn)堿桿菌屬(Alcaligenes))xylosoxidans)QK3/96(DSM 18991)、產(chǎn)氣腸桿菌Zayakosky 5(DSM 18992)。
氨曲南以及化合物A和化合物B(后兩種化合物在WO 98/47895中公開)用作對比物，它們在結(jié)構(gòu)上與式I化合物類似。

表1顯示，將相等重量的本發(fā)明的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素和式II碳青霉烯進行組合使得碳青霉烯對抗碳青霉烯耐藥菌株的MIC降低，降低的量多于由兩種活性化合物的組合所預(yù)期的量。本發(fā)明的組合的MIC也小于氨曲南和相應(yīng)的碳青霉烯的類似的等重量組合的MIC。最后，其證明 本發(fā)明的組合顯示出的MIC值低于WO 98/47895、例如WO 98/47895的實施例1(對應(yīng)于表1中提到的化合物A)的組合的MIC值。
表1單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素和碳青霉烯之間的代表性組合的最小抑制濃度(mg/L)

＊本申請的化合物 按照下式測定部分抑制濃度(FIC，fractional inhibitory concentrations)
[Isenberg HD(1992)；Eliopoulos，G.M.&Moellering，R.C.(1996).《實驗室醫(yī)學中的抗生素》(Antibiotics in Laboratory Medicine)，第4版，(Lorian，V.，編者)，第330-96頁.Williams和Wilkins，Baltimore，MD.]。
表2顯示了采用方格板滴定法測定的式I化合物或參比化合物氨曲南、化合物A和化合物B與碳青霉烯之間的相互作用。僅在式I化合物與碳青霉烯抗生素之間觀察到了相加或協(xié)同的相互作用。在相同條件下，含有氨曲南、化合物A或化合物B的組合顯示不相關(guān)或者甚至顯示出拮抗作用。
FIC值的解釋是根據(jù)Sader HS，Huynh HK，Jones RN；Contemporaryin vitro synergy rates for aztreonam combined with newerfluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli；Diagn.Microbiol.Infect.Dis.47(2003)547-550給出的，即如下解釋 S＝FIC≤0.5協(xié)同作用 s＝0.5＜FIC＜1部分協(xié)同作用 D＝FIC＝1相加作用 I＝1＜FIC＜4不相關(guān) N＝4≤FIC拮抗作用 表2對單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素和碳青霉烯之間的代表性組合所觀察到的部分抑制濃度(FIC)

權(quán)利要求
1.式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與一種或一種以上碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途，
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-具有Z-定向。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物用于治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌、尤其是革蘭氏陰性細菌的感染。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，用于與一種碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合來治療細菌感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素是式(II)化合物
其中
R1代表氫或C1-C6烷基；
R2代表氫或C1-C6烷基；
R3代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；-(C1nH2n)-R5或-O-(C1nH2n)-R5；
其中
R5代表鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者式-CO-R6、-NH-CO-R6-CO-NH2、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R6替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而具有以下定義的含義之一；且
R6代表C1-C6烷基、苯基或5-6元雜環(huán)并且可以是未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代，其中每個S1獨立于其它取代基S1而具有以下定義的含義之一；且
n是1至6的整數(shù)；
R4代表式-(S)m-R7的基團，其中
m是0或1，且
R7代表氫；未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S1所取代；其中每個S1獨立于其它取代基S1而選自未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-CO-R8、-NH-CO-NH2、-CO-NH2、-(C＝NH)-C1-C6烷基、-NH-CH＝NH、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R8替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而具有以下定義的含義之一；且
R8代表未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S2所取代，其中每個S2獨立于其它取代基S2而選自未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-CO-R9、-NH-CO-R9、-CO-NH2、-NH-CH＝NH、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團，在這些基團中，一個或多個氫原子還可以被R9替換或者基團的-NH2殘基可以被通過環(huán)中存在的氮原子與基團結(jié)合的5-6元雜環(huán)替換，所述的雜環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而具有以下定義的含義之一；且
R9代表未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的C1-C6烷基；未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代的苯基；或者含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而代表未取代的C1-C6烷基、未取代的苯基或未取代的5-6元雜環(huán)；C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氰基、鹵素或者式-NH-CO-NH2、-CO-NH2、-NH-CH＝NH、-NH-CO-NH2、-NH-SO2-NH2或-NH-(C＝NH)-NH2的基團；或者R3和R4一起形成C3-C7聚亞甲基，該基團是未取代的或者被一個或多個取代基S3所取代，其中每個S3獨立于其它取代基S3而具有以上定義的含義之一；
或其可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中
R4代表式-(S)m-R7的基團，其中
m是0或1，且
R7代表含有一個或一個以上選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基還可以任選與苯基環(huán)或5-6元雜環(huán)稠合，并且所述的整個基團是未取代的或者如權(quán)利要求4中定義的那樣被取代，
或其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中
m是1，
或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的用途，其中
R1代表氫或C1-C6烷基；
R2代表氫或C1-C6烷基；且
R3代表C1-C6烷基，
或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，其中
R1和R2之一代表氫且另一個代表-CH3；且
R3代表-CH3，
或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素選自式(III)化合物
其中
Y代表氮或＞CH-；
S4代表氫或具有如權(quán)利要求4中定義的S1的含義；且
R代表氫；C1-C4烷基、特別是甲基；或-(N＝H)-C1-C4烷基、特別是-(N＝H)-CH3，或者
S4和R與它們所結(jié)合的氮原子或基團Y一起形成5-6元雜環(huán)；
R最優(yōu)選是氫或甲基；
或其可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素選自以下化合物或其可藥用鹽
條件是帕尼培南進一步與倍他米隆組合使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素是
亞胺培南
或其可藥用鹽，其進一步與西拉司丁(Cilastin)組合使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素是
美羅培南
或其可藥用鹽，其任選進一步與西拉司丁(Cilastin)組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素是
厄他培南
或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的用途，其中碳青霉烯抗生素是
多利培南
或其可藥用鹽。
15.藥物產(chǎn)品，包含式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽以及一種或一種以上、優(yōu)選一種碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-具有Z-定向。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物產(chǎn)品，包含一個或一個以上含有式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量單位以及一個或一個以上含有碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽的劑量單位。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物產(chǎn)品，包含一個或一個以上劑量單位，每個所述的劑量單位既包含式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽也包含碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-具有Z-定向。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物產(chǎn)品，其中碳青霉烯抗生素選自以下化合物或其可藥用鹽
與倍他米隆組合的帕尼培南、比阿培南。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物產(chǎn)品，其中碳青霉烯抗生素是與西拉司丁組合的亞胺培南或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物產(chǎn)品，其中碳青霉烯抗生素是任選與西拉司丁組合的美羅培南或其可藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物產(chǎn)品，其中碳青霉烯抗生素是厄他培南或其可藥用鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物產(chǎn)品，其中碳青霉烯抗生素是多利培南或其可藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求15至22任一項的藥物產(chǎn)品，包含重量比為10∶1至1∶10、優(yōu)選5∶1至1∶5的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物產(chǎn)品，其中式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽的重量比為3∶1至1∶3，優(yōu)選2∶1至1∶2，例如約1∶1。
25.根據(jù)權(quán)利要求15至24任一項的藥物產(chǎn)品，其是包含式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽以及可藥用載體的組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求15至25任一項的藥物產(chǎn)品，與產(chǎn)品中包含的式(I)化合物和碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽在單獨使用時的效能相比，其顯示出對抗細菌、特別是革蘭氏陰性細菌的協(xié)同效能。
27.根據(jù)權(quán)利要求15至26任一項的藥物產(chǎn)品，用于治療醫(yī)院性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、復雜性腹腔內(nèi)感染、復雜性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染、囊性纖維化的感染性轉(zhuǎn)劇、膿毒病、類鼻疽。
28.在需要這類治療的哺乳動物、特別是人中治療細菌感染的方法，該方法包括給所述的哺乳動物或特別是所述的人以有效治療所述感染的劑量施用式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽和一種或一種以上碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽，
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-具有Z-定向。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中碳青霉烯抗生素是如權(quán)利要求4至14任一項、特別是權(quán)利要求10至14任一項中所要求的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29的方法，其中將式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其鹽與碳青霉烯抗生素或其鹽的協(xié)同組合施用于所述的哺乳動物或優(yōu)選所述的人。
31.根據(jù)權(quán)利要求28至30任一項的方法，用于治療醫(yī)院性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、復雜性腹腔內(nèi)感染、復雜性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染、囊性纖維化的感染性轉(zhuǎn)劇、膿毒病、類鼻疽。
32.如權(quán)利要求1中所示的式(I)化合物，為基本上結(jié)晶的形式。
全文摘要
其中氧基亞氨基、即＞C＝N-O-具有Z-定向的式(I)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素或其可藥用鹽在制備用于與碳青霉烯抗生素或其可藥用鹽組合來治療細菌感染的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/427GK101641095SQ200880009346
公開日2010年2月3日 申請日期2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者E·德薩布勒, M·G·P·佩奇 申請人:巴斯利爾藥物股份公司