專利名稱：：治療心境障礙的方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了涉及11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆的藥物組合物和方法。
背景技術：
：抗精神病藥物開發(fā)的目標是開發(fā)這樣的藥物，所述藥物具有增加的效力和安全性及通常與較早的抗精神病藥物相關的副作用較少。在美國專利4，879,288中描述了富馬酸喹硫平(quetiapinefbmarate)，在此將所述美國專利4,879,288完整引入作為參考。富馬酸喹硫平能夠用于治療精神病的陽性癥4犬(positivesymptom)(幻覺(hallucination)、妄超、(delusion))和陰4生癥y犬(negativesymptom)(情感退縮(emotionalwithdrawal)、情感淡漠(apathy))，并且與較早的藥物相比，富馬酸喹硫平伴有較少的神經和內分泌相關副作用。富馬酸p奎石克平也與舌文意(hostility)和攻擊(aggression)的減少相關。富馬酸會石克平與較少的副作用諸如EPS(錐體外系癥狀)、急性張力障礙(acutedystonia)、急性運動障礙(acutedyskinesia)及遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia)相關。富馬酸喹硫平也有助于提高患者對治療的順應性、提高患者發(fā)揮機能的能力和提高患者的整體生活質量，同時減少復發(fā)。P.Weidenetal.,Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia,11J.Clin.Psychiatry,53-60,57(1996)。因為富馬酸會硫平具有提高的耐受性，所以在治療對于抗精神病藥物不良反應高度敏感的患者(諸如老年患者)中使用富馬酸喹硫平是特別有利的。制備了11-(噥口秦-l-基)二苯并[b,fl[l，4]疏雜氮雜蕈的衍生物和相關化合物(包4舌p奎石克平的4戈i射物)，并且在E.Warawaetal.Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel,44,J.Med.Chem.,372-389(2001)中作了評價。已在C.L.Devaneetal.Clin.Pharmacokinet.,40(7),509-522(2001)中報道了會石克平的代謝，其中11-(咪。秦-1-基)二苯并[13^[1，4]硫雜氮雜萆(參見下式1)的結構示于圖1中。Schmutz等人在中美國專利3,539,573中報道了此化合物。如美國專利4,879,288所報道的那樣，此化合物也已經在制備喹硫平的方法中使用。現已發(fā)現的是,11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，ff[l,4]硫雜氮雜萆是會硫平在人體中的循環(huán)代謝物。
發(fā)明內容11-(哌噪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆具有式I所示的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本申請?zhí)峁┝酥委熍c心境障礙(MoodDisorder)相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。心境障礙的實例可參見例如AmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEdition,TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。在一個實施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥(MajorDepressiveDisorder)。在一些實施方案中，所述11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的劑量為約lmg/kg。在一些實施方案中，所述ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]疏雜氮雜萆或其可藥用鹽為約70mg的固體劑量(soliddose)。本申請也提供了在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以結合至少約30%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點(norepinephrinetransporterbindingsite)的1l-(口底口秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]石危雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實施方案中，ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結合足以結合至少約50%的去甲腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結合足以結合至少約80%的去甲腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，ll-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結合足以結合至少約30%-至少約80%的去甲腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的ll-(哌溱-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。在一些實施方案中，去甲腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。在一些實施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類遞送約lmg/kg的劑量的11-(艱。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實施方案中，所述劑量導致約0.4pM至約0.6pM的CMAx。在一些實施方案中，所述劑量導致0.5pM的Cmax。在一些實施方案中，所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][1,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供了包含以下劑型的藥物組合物，所述劑型包含約70mg的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。圖1顯示了X射線粉末衍射(XRPD)圖，其與具有A型的結晶11-(哌。秦-1-基)二苯并[b,f][1,4]石危雜氮雜蕈一致。圖2顯示了小鼠強迫游泳試馬全(mouseforcedswimtest，FST)的結果。具體實施例方式式I化合物是已經顯示出抗多巴胺能活性的二苯并硫雜氮雜萆。其已經顯示可與很多種神經遞質受體相互作用，但在腦中相對于多巴胺(D2)受體，其對5-羥色胺(5-H丁2)受體具有較高的親和力。靈長類受試者的初步正電子發(fā)射圖1"象(positronemissiontopography,PET)掃描顯示式I4匕合物到達腦，并且占領D,、D2、5-HT2A和5-HT!a受體和5HT轉運蛋白。然而，在小鼠標〉隹卩可4卜p馬p非;莽:^4式馬企(mousestandardapomorphineswimtest)(口月l，p.o.)和大鼠D-安非他明運動活性試-險(ratD-amphetaminelocomotoractivitytest)(皮下，s.c.)中沒有顯示式I化合物是有效的。也已經顯示式I化合物具有部分5HT,A激動劑活性，并且已經在用于抑郁癥的小鼠和大鼠模型中顯示了體內有效性。式I化合物可用作抗精神病藥物，其中導致副作用的潛力降低，所述副作用為例如通常就抗精神病藥物而觀察到的急性張力障礙、急性運動障礙及遲發(fā)性運動障礙。從a受體結合數據得到的結果進一步顯示與喹硫平相比式I化合物可具有改善的耐受性，并且顯示人們可觀察到低血壓發(fā)生率的降低。此外，式I化合物可用于治療所有年齡的患者，并且對于治療老年患者而言是有利的。術語"哺乳動物"是指溫血動物，優(yōu)選為人類。式I化合物可通過化學領域已知的各種方法來制備。式I化合物可如下制備從已知的化合物或容易制備的中間體開始，包括使用式II的內酰胺所述式II的內酰胺可通過文獻中眾所周知的方法例如像J.Schmutzetal.Helv.Chim.Acta.,48:336(1965)描述的那樣來制備。式II的內酰胺用氯化磷處理，從而得到式III的亞氨基氯化物式III的亞氨基氯化物也可用其它試劑諸如亞硫酰氯或五氯化磷來得到。然后，使所述亞氨基氯化物與哌嗪反應，從而得到式I化合物。本申請?zhí)峁┑氖絀化合物可按游離堿的形式來使用，但也可按可藥用鹽和/或可藥用溶劑化物(包括水合物)的形式來提供。例如，式I的可藥用鹽包括從無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氳碘酸、亞硝酸和亞磷酸)衍生的鹽?？伤幱名}也可用有機酸(包括脂肪族一元酸、脂肪族二元酸和芳香族酸)來形成。式I的其它可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。臨床醫(yī)生可通過使用本領域已知的多種方法來確定有效量。本發(fā)明上下文中的術語"治療或處置(treating)"涵蓋對有效量的本發(fā)明化合物進行給藥以減輕現已存在的病癥、急性或慢性或復發(fā)性癥狀或病癥。此定義也涵蓋用于預防復發(fā)性病癥的預防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。所給藥的式I化合物或其可藥用鹽的具體量可以是高達約750mg/日，具體為約75mg/日至約750mg/日。在本發(fā)明另一個具體的方面，所給藥的式I化合物或其可藥用鹽的量可以是約lmg至約600mg/日。在本發(fā)明的另一個方面，式I化合物或其可藥用鹽可按約100mg/日至約400mg/日的量來給藥。在其它實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽可按約70mg/日的固體劑量來給藥。在另一個實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽可按約lmg/kg的劑量來給藥。式I化合物或其可藥用鹽(包括式I化合物的預定劑量)可按1次/日至4次/日給藥于哺乳動物，其中所述預定劑量為約lmg至約600mg。本發(fā)明也提供了治療本申請?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的方法，所述方法包括每天兩次將初始預定劑量的式I化合物給藥于人類患者的步驟，其中所述預定劑量為lmg至30mg,其中出于耐受的原因(astolerated)而在第二天和第三天以每天兩次1至50mg的增量增加。此后，可按不少于2天的間隔對劑量進行進一步調整。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至多約750mg，具體為約75mg至約750mg的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述藥物組合物可包含約lmg至約600mg的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述藥物組合物可包含約100mg至約400mg的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的藥物組合物可相應地通過常規(guī)方法使用常規(guī)藥物賦形劑來得到。因此，意在口服使用的藥物組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。就從本發(fā)明的式I化合物制備藥物組合物而言，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。本發(fā)明的組合物可通過任何途徑來給藥，所述途徑包括以口服、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內的方式來給藥和通過注射到關節(jié)內來給藥。與一種或多種賦形劑組合以制備單一劑型(諸如口服劑型)的活性成分的量必然隨所治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。根據眾所周知的醫(yī)藥原則，式I化合物用于治療性目的或預防性目的的劑量大小自然隨癥狀或病癥的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別及給藥的途徑而變化。本發(fā)明的另一個方面提供了式I化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，其用于治療本申請^^出的癥狀或病癥。在另一個方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療本申請?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明涉及治療上述癥狀或病癥中的至少一種的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥作為同一藥物組合物的部分而組合給藥的有效量的式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種其它治療活性劑即苯并二氮蕈、5-HT,a配體、5-HTm配體、5-HT,d配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再^聶取抑制劑、GABAII配體或心境穩(wěn)定劑(moodstabilizer),并且本發(fā)明涉及以下方法，其中上述活性物質作為設計成得到聯合治療益處的合適給藥方案的部分而分開給藥。合適的給藥方案、所給藥活性物質的各劑量大小和給藥各活性物質的具體間隔可取決于所治療的受試者、所給藥的具體活性物質和所治療具體障礙或病癥的性質和嚴重程度。通常，本發(fā)明的化合物，當作為單一活性物質使用時或當與另一種活性物質組合使用時，可按至多約750mg/日的量以單一劑量或分份劑量給藥于受試者。所述化合物可按至多6次/日，優(yōu)選1次/日至4次/日的方案來給藥。然而，可基于所治療的受試者和個體對治療的應答及所選擇的藥物制劑類型和進行所述給藥的時段和間隔而發(fā)生變化。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能是足夠的，而在其它情況下，可使用較大的劑量來實現所期望的作用，條件是首先將所述較大的劑量分成若干小的劑量用于在一整天中進行給藥。示例性苯并二氮蕈可包括但不限于阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam),溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸鐘(chlorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、；也西泮(diazepam)、艾司哇侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、balezepam、勞拉西泮(lorazepam)、咪達峻侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、三峻侖(triazolam)和它4門的等同4勿。示例性5-HTm和/或5HTm配體可包括但不限于丁螺環(huán)酮(buspirone)、阿奈螺酮(alnespirone)、百憂解(elzasonan)、伊沙匹隆(ipsapirone)、吉哌隆(gepirone)、佐匹克隆(zopiclone)和它們的等同物。示例性mGluR2激動劑可包括但不限于(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊烷-l，3-二曱酸、(2S,3S,4S)-a-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸和3,5-二羥基苯基甘氨酸。示例性抗抑郁藥可包括但不限于馬普替林(maprotiline)、阿米替林(amitriptyline)、氯米巾白明(clomipramine)、,地昔巾自明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙米口秦(imipramine)、去曱替林(nortriptyline)、普羅替4本(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、SSRIs和SNRIs^者如氟西汀(fluoxetine)、巾白羅西丁(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依j也普侖(escitalopram)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟伏沙明(fluoxamine)和瑞波西';丁(reboxetine)。示例性抗精神病藥物可包括但不限于氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、p奎石克平(quetiapine)、奧氮平(olanzapine)、氛碌必利(amisulpride)、舒'義、利(sulpiride)、佐一弄平(zotepine)、氯丙口秦(chlorpromazine)、氟口底口定酉享(haloperidol)、齊4i西酮(ziprasidone)和舍叼I口朵(sertindole)。示例性心境穩(wěn)定劑可包括但不限于丙戊酸(valproicacid)(丙戊酸酯/鹽(valproate))及其書亍生物(例如雙丙戊酸鈉(divalproex))、^立莫三。秦(lamotrigine)、鋰(lithium)、維拉巾白米(verapamil)、卡馬西平(carbamazepine)和力口巴噴丁(gabapentin)。本申請?zhí)峁┝嗽谌祟愔兄委熍c心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實施方案中，11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結合足以結合至少約50。/。的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，ll-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結合足以結合至少約80%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，ll-(派嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結合足以結合至少約30%-至少約80%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。在一些實施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。結合可通過本領域技術人員眾所周知的結合測定來確定。本發(fā)明也提供了在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的1l-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。在一些實施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。在一些實施方案中，去甲腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。在一些實施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類遞送約lmg/kg的劑量的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實施方案中，所述劑量導致約0.4|iM至約0.6(iM的CMAX。在一些實施方案中，所述劑量導致0.5|iM的Cmax。在一些實施方案中，所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供了包含以下劑型的藥物組合物，所述劑型包含約70mg的11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明的一個益處是可給藥較低劑量的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][1,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽而實現對抑郁癥或心境障礙諸如重度抑郁癥的治療有,文性。所提供的以下實施例不是意在以任何方式對本發(fā)明進行限制，而只是旨在用于說明性目的。實施例實施例1:制備ll-(派溱-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆向配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器及氮氣入口的lOOOmL圓底燒瓶中裝入25.0克(g)(0.110摩爾)干燥固體形式的二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜萆-ll(10H)-S同(通過J.Schmutzetal.Helv.Chim.Acta.,48:336(1965)所披露的方法來制備)，接下來加入310mLPOCl3和3mLN,N-二曱基苯胺。將反應混合物回流加熱(106。C)6小時，得到透明橙色溶液。然后，4吏反應混合物冷卻至室溫，并且在旋轉蒸發(fā)器上除去POCl3，留下橙色油狀物。將此殘余物在水-水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之間分配。分離各層，并且水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用MgS04干燥，過濾，然后在旋轉蒸發(fā)器上減小體積(stripdown),留下粗制亞氨基氯化物，其為淡黃色固體(26.26g,97%得率)。結構通過NMR和質譜(300MHz,CDC13;ES+,M+^246.7)來確認。在配備有》茲力攪拌棒和回流冷凝器及氮氣入口的2000mL圓底燒瓶中，將粗制亞氨基氯化物(27.35g,0.111摩爾)加到1000mL鄰二曱苯中。在室溫向此溶液中一次性加入干燥固體形式的商購哌。秦(47.95g,0.557摩爾)。對混合物進行攪拌，直到幾乎所有哌嗪都溶解。然后，將反應混合物回流加熱(142。C)40小時(不方便(outofconvenience))。然后，使反應混合物冷卻至室溫，并且將等分液在1NNaOH/CH2Cl2之間分配。有機相通過TLC(硅膠，CH2CV曱醇90:10，碘鉑酸鹽(iodoplatinate)顯影)來檢查，并且顯示完全轉化成一種主要產物(R^0.45)。將一滴反應溶液用CH3CN稀釋，得到用于LC/MS分析的樣品，所述LC/MS分析確i^了所期望產物的存在(M+1二296.4)。在旋轉蒸發(fā)器上將反應混合物在高真空下減小體積，從而除去二曱笨。將殘余物在1NNaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)之間分配。分離各層，并且水相進一步用CH2Cl2(3x200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用鹽水(200mL)洗滌，然后用MgS04干燥，過濾，并且在旋轉蒸發(fā)器上減小體積，從而得到粗制標題化合物，其為黃色膠狀物(35.3g)。粗制游離堿通過硅膠(600g)快速柱色譜(用0至20。/。曱醇/CH2Cl2的梯度洗脫)來純化。將含有純的所期望產物的級份合并，并且在旋轉蒸發(fā)器上減小體積，從而得到純化的游離堿，其為淡黃色泡沫狀物(25.67g,78%得率)。實施例2:制備11-(艱溱-l-基)二苯并[b，f][l，4I硫雜氮雜蕈二鹽酸鹽所述游離堿如下轉化成其二鹽酸鹽將所述游離堿溶解在曱醇(125mL)和乙醚(125mL)的混合物中，然后用250mL1.0MHCl/乙醚(Aldrich)處理。灰白色膠狀固體最初析出，并且混合物進一步用500mL乙醚稀釋。在長時間攪拌(prolongedstirring)下膠狀固體沒有固化。將溶劑從膠狀物中潷出。膠狀物用無水乙醇(200mL)處理，然后攪拌，直到結晶發(fā)生，得到晶體的稠厚白色混懸液。然后，此混合物緩慢用乙醚(800mL)稀釋，并且攪拌過夜，從而完成結晶。結晶的二鹽酸鹽通過過濾來分離，用乙醚(3x50mL)洗滌，然后在6(TC真空干燥，從而得到二鹽酸鹽即標題化合物，其為白色結晶固體(31.64g,98.8°/。轉化率)。分析產物通過NMR和LC/MS(300MHz，CDC13;AP+,M+h296.4)來表征。實施例3:制備結晶的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，W硫雜氮雜萆)制備方法A將含有11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈鹽酸鹽的水溶液(584mL;例如像以下制備方法B所描述的那樣通過將11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，幻[l,4]硫雜氮雜蕈從曱苯溶液萃取到水/HCl中來制備)裝到夾套式(jacketed)lL燒瓶中。然后，向燒瓶中裝入曱苯(500mL)和氫氧化鈉(48。/。w/w,33.0g)。將混合物在70。C攪拌30分鐘，并且變成白色和變得渾濁。然后，將混合物靜置30分鐘，并且分離各相。曱苯層在70。C用2xl00mL水洗滌(第一次洗滌二pH10.3;第二次洗滌二pH8.0)。最終的曱苯體積為560mL，其含有約74g純度良好的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,q硫雜氮雜蕈。對11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈鹽酸鹽的另外4份水溶液重復進行以上操作，并且將所得到的5份曱苯溶液合并，并且在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干。然后，將所得到的堅硬固體裝到夾套式容器中，并且用曱基叔丁基醚(MTBE)(500mL)漿化。將所得到的漿液在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后冷卻至5"C,并且保持4小時。固體ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈產物在3號燒結濾器(no.3sinter)上分離，并且用200mL冷的MTBE洗滌。在真空烘箱中將濾餅在6(TC干燥過夜，得到373g產物。制備方法B11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆的曱苯溶液(1500mL,0.686mol)用1500mL去離子水和90mLHCl(32。/ow/w)處理，所述曱苯溶液如下制備使哌嗪與11-氯-二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在曱苯中反應(參見例如美國專利4,879,288)。將所得到的混合物加熱至70°C,并且攪動45分鐘。停止攪動，并且歷時30分鐘使混合物靜置和相分離。對含有l(wèi)l-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆HCl鹽的下層水相進行分離。然后，水相用1000mL曱苯和99gNaOH水溶液(47。/。w/w)處理。將所得到的混合物加熱至70°C，并且攪動45分鐘。停止攪動，并且歷時30分鐘使混合物靜置和相分離。棄去下層水相，并且保留上層有機相，向其中加入300mL去離子水。將所得到的混合物攪動15分鐘，然后使之靜置30分鐘。棄去水相，并且保留有機相。有機相用300mL去離子水再萃取一次。從有機相中蒸餾出約750mL甲苯。將所得到的濃縮物冷卻至60。C,然后加入200mL曱基叔丁基醚(MTBE)。使所得到的混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用A型(FormA)晶種進行種晶。然后，將種晶的混合物冷卻至10°C，并且在緩慢攪動下在此溫度保持3小時。所得到的固體經由3號燒結濾器抽吸分離。然后，固體產物在環(huán)境溫度用120mLMTBE洗滌，并且在40。C真空干燥，得到175g(86.4%)結晶產物。通過HPLC面積百分比測定為99.9%w/w。將如上所述制備的固體11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈(30g，0.1016mol)在異丙醇(120mL)中漿化。將所得到的混合物溫熱至約63-64°C,從而使固體完全溶解。使所得到的溶液通過預加熱(約55。C)的配有孔徑為6jim的濾紙的分流布氏漏斗(splitBuchnerfunnel)過濾。然后，將過濾的溶液調整至55。C,并且用A型晶種(0.024g)進行種晶。將種晶的溶液在55。C保持約2小時，然后歷時6小時線性冷卻(linearlycool)至40°C,歷時2小時線性冷卻至20。C，然后歷時1小時線性冷卻至Or。將所得到的漿液在O'C保持12小時，并且過濾分離到固體產物濾餅(13mm高x68mm直徑)。產物濾餅用30mL預冷卻至0。C的異丙醇進行置換洗涂(displacementwash)，并且使濾餅脫液(deliquor)。然后，將產物在4CTC真空干燥，得到24.9g(83%)A型。通過NMR測定為98.9%w/w。在下表A中提供了A型結晶的X射線粉末衍射(XRPD)峰數據。使用以下儀器設定。儀器(Instmment)BrukerD8Discover掃描范圍(Scanrange)2-40。20步長(Stepsize)0.007°20掃描速度(Scanspeed)02秒/步掃描類型(Scantype)2TH/T燈強度(Lampintensity)35kV/45mA_表A(A型)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例4:腦5-羥色胺S-HT2受體、Dl受體和D2受體的體外結合數據和體內大鼠和小鼠研究在嚙齒動物模型中評價了多巴胺拮抗作用。所使用的方法和操作可參見J.Med.Chem.，44(3)，372-389,2001,并且在此將其引入作為參考。結果如下對腦5-羥色胺5-H丁2受體的結合親和力為27K,nM，而對多巴胺D,受體和D2受體的結合親和力分別為1489和234K!nM。這些結果顯示，二鹽酸鹽形式的本發(fā)明化合物與很多種神經遞質受體相互作用，然而所述測定也顯示，在腦中相對于多巴胺(D2)受體，二鹽酸鹽形式的本發(fā)明化合物對5-羥色胺(5-HT2)受體具有較高的親和力。5-羥色胺受體拮抗作用和多巴胺受體拮抗作用的這種組合(其中5-HT2受體親和力相對于D2受體親和力是較高的)表明式I化合物或其可藥用鹽可作為強效的非典型抗精神病藥物。J.Goldstein,QuetiapineFumarate(Seroquel):anewatypicalantipsychotic,35(3)DmgsofToday193-210(1999)。然而，在小鼠(口服)中按照標準阿樸嗎啡攀爬小鼠測定(standardapomorphineclimbingmouseassay)以及在大鼠(游離石威)中按照D-安非他明運動活性試驗(D-amphetaminelocomotoractivitytest)中測試了11-(旅口秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆二鹽酸鹽的體內抗精神病活性，并沒有發(fā)現所述化合物在這些模型中是有效的。實施例5:od和a2受體分布11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜萆與喹硫平的差異(differentiation)基于以下所示的a受體結合數據。_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上親和力值得自以下結果、方法和標準。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下提供了a-腎上腺素能亞型特異性的受體結合方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下提供了a-腎上腺素能非選擇性的受體結合方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>這些結果顯示，與喹硫平相比，11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈對al和a2腎上腺素能受體具有較低的親和力。實施例6:對11-(哌喚-l-基)二苯并[b，fl[l，4硫雜氮雜蕈所致5-HT,a激動作用的體外測定在100(il20mMHEPES，pH7.4測定緩沖液中對表達人5-HT1A受體的CHO膜(10嗎蛋白質)進行孵育，所述測定緩沖液含有10mMMgCl2、lOOmMNaCl、0.1%BSA、20(iMGDP、200嗎WGA-PVT珠子(AmershamRPNQOOOl)、200pMGTPy35S(PerkinElmerNEG-03OH)。在PackardOptiPlates中，將ll-(口底嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈以11種不同的濃度(10pM至170pM)與上述物質一起孵育，其中在室溫振搖1.5小時。將5-HT用作陽性對照，其中在測定中的ECs。為15.5nM。就化合物效力確定而言，將lpM5-HT用作最大激動劑活性(100%)。對板進行離心，從而使珠子沉降，并且在ParkardTopCount中進行測量。使用此測定，顯示11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜蕈是5-HT,A受體的部分激動劑，其中EC5o為310nM，并且相對于l|iM5-HT的最大效力為66%。實施例7:口服生物利用度將11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆通過靜脈內的方式或口服的方式分別以101imol/kg或30jamol/kg的劑量按枸櫞酸鈉(pH3)制劑的形式各自給藥于3只Sprague-Dawley大鼠。在給藥后的若干時間點，從每只動物中取出血液樣品。對所述血液樣品進行離心，從而得到血漿。每份血漿樣品的等分液通過HPLC方法及質譜檢測來分析，從而對ll-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆進行測量。通過靜脈內(iv)給藥或口服(po)給藥后的樣品測量結果構建的血漿濃度曲線下面積(AUC)用于計算口服生物利用度。就大鼠而言，基于此研究的結果而計算的口服生物利用度為11%。相似的研究設計(對于口服給藥和靜脈內給藥使用不同的劑量)用于計算在小獵犬(Beagledog)和短尾猴(cynomolgusmonkey)中的口服生物利用度，其中在小獵犬中的生物利用度為42°/。，而在短尾猴中的生物利用度為37%。因此，顯示11-(哌唪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆在3個物種中是口服可生物利用的(orallybioavailable)。在大鼠中對腦接觸(brainexposure)進行測量。為了確定11-(旅。秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈在腦中的濃度，以口服的方式或靜脈內的方式對大鼠進行給藥(就每種給藥途徑而言11=3)。在化合物給藥后l小時，得到血液樣品和腦樣品，然后進行處理，用于通過HPLC/MS來分析，從而測量11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆的濃度。在大鼠中以30pmol/kg的口服劑量口服給藥后1小時的平均濃度為658nmol/ml(血漿)和2240nmol/g(腦組織)，由此得到腦接觸/血漿接觸的比例為3.4。靜脈內給藥后進行的相似分析所測量的腦:血漿濃度比為4.6，這顯示所述化合物滲透到CNS(中樞神經系統(tǒng))中。實施例8:11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，41硫雜氮雜萆在小鼠強迫游泳試驗中的抗抑郁作用(與會疏平進行比較)已將小鼠強迫游泳試驗(FST)用于評價新穎化合物的抗抑郁潛力(Porsolt;Lucki)。方法將小鼠置于裝有水(25.0。C士1.5。C)的圓筒中并保持6分鐘。在每次試驗期(session)的最后4分鐘期間對不運動的數量(amountofimmobility)進行定量。實驗觀測人員不知曉處置條件(treatmentcondition)。以堿(base)的形式對11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜蕈(5.0和10.0mg/kg)和喹硫平(5.0、10.0和20.0mg/kg)進行測量，并且在行為試驗期(behavioralsession)15分鐘前以皮下(sc)的方式進行給藥。以鹽的形式對丙米口秦(imipramine)(45.0mg/kg)牙口西酞普蘭(citalopram)(l5.0mg/kg)進4亍觀'J量，并19且在行為試驗期60分鐘前以腹膜內(ip)的方式進行給藥。結果ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆(10.0mg/kg)在此測定中具有與丙米。秦相當的抗抑郁作用。在所述FST中，喹硫平在所測試的劑量時不具有任何作用。這些數據表明，11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆而非喹硫平具有抗才卬省卩'(^(antidepressantprofile)。實施例9:11-(旅噢-l-基)二苯并[b，fll，4硫雜氮雜蕈的體內抗抑郁活性在小鼠中按照尾懸掛試驗(tailsuspensiontest)對11-(咪。秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈的抗抑郁活性進行評價。如以下結果所示，ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在小鼠中具有抗抑郁活性。在第1次實驗中，小鼠(n-10只/組)在測試試驗期(testsession)15分鐘前以皮下的方式用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg的11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆處理。小鼠通過它們的尾被懸掛7分鐘。在測試的最后5分鐘內，記錄不運動的持續(xù)時間。在第2次實驗中，小鼠(11=10只/組)在測試試驗期60分鐘前以口服的方式用媒介物、30mg/kg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或30mg/kg的氟西汀(fluoxetine)處理。小鼠通過它們的尾被懸掛7分鐘。在測試的最后5分鐘內，記錄不運動的持續(xù)時間。第1次實驗的結果顯示，11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在所測試的所有劑量時都降低不運動性。與對照相比，10.0mg/kg的劑量顯著降低不運動性(pO.Ol)，其降低不運動性的程度大于媒介物對照組降低不運動性的1/2。第2次實驗的結果顯示了用所測試的劑量進行的處置的顯著性主作用(significantmaineffect)(F(2,27)=8.391)。與i某介物對照組相比，1l-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l,4]碌u雜氮雜蕈和氟西汀在30mg/kg時都顯著降低不運動性(p，sO.Ol)，它們降低不運動性的程度大于媒介物對照組降低不運動性的1/2。實施例10:》文射性配體結合測定以下實施例列出了關于所進行的放射性配體結合溯來源人重組MDCK細月包0.2nM[125]RTI-55媒介物l%DMSO孵育時間/溫度3小時，4°C孵育緩沖液50mMtris-HCl,pH7.4,lOOmMNaCl,lpM亮抑酶肽(leupeptin),10pMPMSF非特異性配體1OpMi也昔帕明(desipramine)KD:0.024,2.5pmole/mg蛋白質*20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以下提供了用本發(fā)明化合物得到的結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例11:對去曱腎上腺素攝取進行測量的功能性測定以下實施例列出了有關對去曱腎上腺素攝取進行測量的功能性測定的參數。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以下提供了用本發(fā)明化合物得到的結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>除本申請描述的那些形式外，在上述說明書的基礎上對本發(fā)明進行的各種修改對本領域技術人員應該是顯而易見的。這些修改也包括在所附權利要求的范圍內。在此將本申請所引用的每篇參考文獻(包括但不限于期刊文章、美國和非美國專利、專利申請公開文本、國際專利申請公開文本等)完整引入作為參考。在此將2007年3月22日提交的美國申請60/896,481完整引入作為參考。權利要求1.在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以結合去甲腎上腺素轉運蛋白結合位點的11-(哌嗪-1-基)二苯[b，f][1，4]硫雜氮雜id="icf0001"file="A2008800093240002C1.tif"wi="4"he="4"top="57"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其可藥用鹽。2.權利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽足以結合至少約30°/。的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。3.權利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽足以結合至少約50%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。4.權利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽足以結合至少約80%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。5.權利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽足以結合至少約30%-至少約80%的去曱腎上腺素轉運蛋白結合位點。6.權利要求1的方法，其中所述心境障礙為重度抑郁癥。7.在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。8.權利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。9.權利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。10.權利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。11.權利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。12.權利要求7的方法，其中所述心境障礙為重度抑郁癥。13.在人類中治療與心境障礙相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類遞送約lmg/kg的劑量的11-(哌漆-l-基)二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。14.權利要求13的方法，其中所述劑量導致約0.4)iM至約0.6|iM的Cmax。15.權利要求13的方法，其中所述劑量導致0.5pM的Cmax。16.權利要求13的方法，其中所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。17.—種藥物組合物，其包含以下劑型，所述劑型包含約70mg的ll-(旅嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。全文摘要治療與以下疾病相關但不限于與以下疾病相關的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為心境障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重度抑郁癥和心境惡劣障礙，b)雙相性抑郁癥和/或雙相性躁狂癥，包括但不限于I型雙相性精神障礙，包括但不限于具有躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作或混合發(fā)作的I型雙相性精神障礙，和II型雙相性精神障礙，c)循環(huán)情感性精神障礙，和d)由一般醫(yī)學病癥引起的心境障礙，所述方法包括給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個方面提供了藥物組合物，其包含有效量的式I化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體或稀釋劑。文檔編號A61K31/554GK101641101SQ200880009324公開日2010年2月3日申請日期2008年3月21日優(yōu)先權日2007年3月22日發(fā)明者丹·維德佐夫斯基,斯科特·W·格里姆,格雷格·克里斯托夫申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司