L接種于小 鼠右上肢腋部皮下。隨機分為5組，每組10只，雌雄各半。
[0065] 結(jié)果統(tǒng)計：末次給藥后24h，處死各組小鼠，剝離腫瘤塊，稱取腫瘤質(zhì)量，按以下公 式計算抑瘤率：瘤質(zhì)量抑制率％ =( 1-藥物組平均瘤質(zhì)量/陰性對照組平均瘤質(zhì)量)X100% (a) 口服組實驗（陽性對照組腹腔注射給藥，其余各組均灌胃給藥)。
[0066]小鼠接種24h后開始給藥，乳劑組給藥劑量分別為10、25、50mg?kgS陽性對照 組(順鉑）給藥劑量為Img?kg1;陰性對照組給與藥物體積相同的食用豆油。以上各組每 天給藥1次，連續(xù)給藥10天。其結(jié)果見表6。
[0067] 表6灌胃給藥對小白鼠體內(nèi)H22肝癌細胞的抑制活性
(b) 腹腔注射組實驗(各組均腹腔注射給藥)。
[0068] 乳劑組給藥劑量分別為1、3、10mg?kg1;陽性對照組(順鉑）給藥劑量為1 mg?kgS陰性對照組給與藥物體積相同的聚氧乙烯蓖麻油與水的混合物，腹腔注射給藥。 以上各組每天給藥1次，連續(xù)給藥10天，其結(jié)果見表7。
[0069] 表7注射給藥對對小白鼠體內(nèi)H22肝癌細胞的抑制活性
(c) 乳劑對種植S180腹水瘤小白鼠生命延長率的影響 無菌取腹腔內(nèi)傳代6~7d的S18。腫瘤細胞，2000r/min離心5min后去其上清液，再用 生理鹽水按1 :3的比例稀釋搖勻，并調(diào)細胞數(shù)至2Xl〇7ml，取0.2mL接種于昆明小鼠腹腔 內(nèi)。
[0070] 小鼠接種24h后開始給藥，每組每天給藥1次，共給藥10天。乳劑組給藥劑量分 別為1、3、10mg^kg1;陽性對照組(順鉬)給藥劑量為Img*kg%以上各組均腹腔注射給藥。 每天記錄小鼠死亡數(shù)，小鼠存活超過30天按30天計算，并按以下公式計算小鼠生命延長 率： 生命延長率％=(藥物組平均生存時間/陰性對照組平均生存時間-I)X100% 其生命延長率的結(jié)果見表8。
[0071] 表8乳劑對種植S180腹水瘤小鼠生命延長率的影響
實施例11靜脈注射用3-氯代亞甲基-6-氟-硫色滿-4-酮脂肪乳劑對人源腫瘤細 胞裸鼠移植瘤抑制活性的研究 (1)試驗動物 裸鼠104只，鼠齡為5~6周，體重18~20克，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。其實驗和飼養(yǎng)均在SPF條件下的超凈層流架中進行，滅菌水和飼料供動物自由攝入。
[0072] 人源腫瘤細胞：人胃低分化腺癌細胞株（SGC-7901)，細胞培養(yǎng)基（RPMI1640)， PBS0
[0073] (2)實驗方法 (a)裸鼠體內(nèi)癌細胞的培養(yǎng) 培養(yǎng)液為RPMI_1640(血清濃度為100ml/L)，置于37°C的CO2恒溫培養(yǎng)箱中。取培 養(yǎng)的對數(shù)生長期的各組細胞，用1. 25g/L的胰蛋白酶聯(lián)合消化，收集細胞用無血清RPMI-I 640液定容。經(jīng)計數(shù)后調(diào)整濃度為每0.2mL里包含5.0X106個細胞。取雌雄裸鼠各1只， 每只裸鼠右背部皮下注射瘤液0.2ml。所有裸鼠在無特定病原體（SPF)條件下的層流架中 飼養(yǎng)。
[0074] (b)腹腔注射組的實驗方法同實施例10;其結(jié)果見表9。
[0075] 在皮下移植瘤長到體積IOOmm3時，隨機分組，每組8只，雌雄各半。每天給藥1次， 共給藥7天。各組給藥劑量均為3mg*kg1末次給藥后24h，處死各組小鼠，剝離腫瘤塊，稱 取腫瘤質(zhì)量，按以下公式計算抑瘤率： (c)裸鼠體內(nèi)癌細胞增長的抑制活性 在皮下移植瘤長到體積100 _3時，隨機分組，每組8只，雌雄各半。每天給藥1次，共 給藥7天。各組給藥劑量均為末次給藥后24h，處死各組小鼠，剝離腫瘤塊，稱取 腫瘤質(zhì)量，按以下公式計算抑瘤率： 瘤質(zhì)量抑制率％ = ( 1-藥物組平均瘤質(zhì)量/陰性對照組平均瘤質(zhì)量）X100% 表9脂肪乳劑對裸鼠體內(nèi)SGC-7901的抑制活性
【主權(quán)項】
1. 一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，每IOOmL硫色滿酮脂肪乳劑中含 有： 硫色滿酮 0. 01~I g， 注射用油性溶劑 2~20g， 表面活性劑 0. 5~5 g， 卵磷脂 2~20 g， 甘油 0? 5~3 g， 穩(wěn)定劑 0. 1~5 g， 余量為注射用水； 所述表面活性劑為吐溫80、泊洛沙姆188、油酸鈉、油酸和去氧膽酸中的一種或兩種以 上任意比例的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，每IOOmL硫色滿 酮脂肪乳劑中含有： 硫色滿酮 0. 1~0. 5 g， 注射用油性溶劑 8~12 g， 表面活性劑 2~3 g， 卵磷脂 8~12 g， 甘油 2~3 g， 穩(wěn)定劑 0? 5~I g， 余量為注射用水。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，所述硫色滿 酮為3-氯代亞甲基-6-氟-硫色滿-4-酮。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，每IOOmL硫色滿 酮脂肪乳劑中添加抗氧化劑〇. 1~3 g，所述抗氧化劑為亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫 鈉、抗壞血酸、L-半胱氨酸或維生素E中的一種或任意比例的兩種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，所述硫色滿酮 脂肪乳劑中含有pH值調(diào)節(jié)劑，所述pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至5. 0-9. 0。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，所述注射用 油性溶劑為大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、中鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或兩種以上任 意比例的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑 為膽固醇或膽固醇硫酸酯鈉中的一種或兩種任意比例的混合物。8. -種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 按照權(quán)利要求1或2所述的配方稱量各組分； (b) 將硫色滿酮、穩(wěn)定劑、卵磷脂加入到注射用油性溶劑中，在溫度為50~80°C的條件 下攪拌均勻，得油相； (c) 將甘油、表面活性劑加入到注射用水中，在溫度為50~80°C的條件下攪拌至所述 原料全部溶解，得水相； (d) 將所述油相和水相混合，以5000~20000 rpm攪拌2~lOmin，得到乳池液； (e) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)所述乳池液的pH至5. 0~9. 0,用注射用水定容至lOOmL，在10~ 60°C、以300~1000 bar壓力均質(zhì)4~15次； (f) 對步驟（e)均質(zhì)后的乳濁液進行過濾，通氮氣，灌封，滅菌，得到靜脈注射用硫色滿 酮脂肪乳劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑的制備方法，其特征在于，在 所述每IOOmL硫色滿酮脂肪乳劑添加抗氧化劑0. 1~3 g ;所述抗氧化劑為水溶性抗氧化 劑或/和油溶性抗氧化劑；當添加的所述抗氧化劑為油溶性抗氧化劑時，將其與所述硫色 滿酮、穩(wěn)定劑和卵磷脂加入到所述注射用油性溶劑中；當添加的所述抗氧化劑為水溶性抗 氧化劑時，將其與甘油、表面活性劑加入到注射用水中；當添加的所述抗氧化劑為油溶性抗 氧化劑和水溶性抗氧化劑兩種時，將油溶性抗氧化劑與所述硫色滿酮、穩(wěn)定劑和卵磷脂加 入到所述注射用油性溶劑中，將水溶性抗氧化劑與甘油、表面活性劑加入到注射用水中。10. -種權(quán)利要求3所述的靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑在抗腫瘤中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，其每100mL硫色滿酮脂肪乳劑中含有：硫色滿酮0.01～1g，注射用油性溶劑2～20g，表面活性劑0.5～5g，卵磷脂2～20g，甘油0.5～3g，穩(wěn)定劑0.1～5g。同時還公開了該脂肪乳劑的制備方法及其應用。本發(fā)明提供的硫色滿酮脂肪乳注射液可有效增加硫色滿酮的化學穩(wěn)定性，制備的硫色滿酮脂肪乳注射液載藥量大，穩(wěn)定性好，副作用小、安全性高，將治療性藥物硫色滿酮和營養(yǎng)藥脂肪乳合并制成一種藥物制劑，患者在治療疾病的同時還能補充所需營養(yǎng)；其提供的制備工藝快速簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床可供靜脈注射使用，用于治療抗真菌和抗腫瘤等疾病治療，適于工業(yè)生產(chǎn)及醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣應用。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/382, A61K9/107
【公開號】CN105030670
【申請?zhí)枴緾N201510402815
【發(fā)明人】胡連棟, 劉玉欣, 龐賽茜
【申請人】河北大學
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月10日