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甲巰咪唑微乳、甲巰咪唑微乳凝膠及其制備方法和應(yīng)用

文檔序號:9312017閱讀:1428來源:國知局
甲巰咪唑微乳、甲巰咪唑微乳凝膠及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲巰咪唑新的劑型,特別是涉及一種用于治療甲亢的甲巰咪唑微 乳、微乳凝膠透皮制劑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺功能充進癥(hyperthyroidism,簡稱甲充)是甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺 激素過多而引起的甲狀腺毒癥,出現(xiàn)血鈣增高、血磷降低、尿鈣及尿磷排出增多的癥狀,臨 床上主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大、記憶力減退、情緒不穩(wěn)定,以及抑郁、嗜睡、倦怠、四肢無力、肌 萎縮、食欲減退、消化不良、便秘、惡心、嘔吐、多尿、夜尿、口渴、心動過速、神經(jīng)過敏和體重 減輕等癥狀。甲亢的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,目前已經(jīng)成為僅次于糖尿病的內(nèi)分泌科第二 大疾病,2013年國際甲狀腺知識宣傳周新聞發(fā)布會上數(shù)據(jù)顯示,目前我國約有超過1500萬 的甲亢患者。且甲亢可引發(fā)多種并發(fā)癥,本病以女性較多,80%患者為中青年女性,如:甲狀 腺危象、甲狀腺心臟病、甲狀腺合并周期麻痹和白細胞減少等,嚴重影響患者的生活質(zhì)量和 身心健康。
[0003]目前常用的治療甲亢的藥物有:1.硫脲類藥物;2.碘和碘化物;3.放射性碘; 4.P受體阻斷劑類藥物。其中硫脲類是最常用的抗甲亢藥物。臨床選用順序常為:甲巰 咪唑(MML)、丙基硫氧嘧啶(PTU)、卡比嗎唑(CMZ)和甲基硫氧嘧啶。目前市售甲巰咪唑的 劑型有片劑和軟膏兩種。甲巰咪唑片在使用過程中會產(chǎn)生惡心、嘔吐、上腹部不適、關(guān)節(jié)炎 和脈管炎等系統(tǒng)性不良反應(yīng),一少部分人在服用甲巰咪唑片的過程中引發(fā)了肝炎、肺炎、腎 炎、肝損傷、粒細胞減少和累及腎臟的血管炎等全身性副作用,因此甲巰咪唑片的用藥劑量 需嚴格控制。甲巰咪唑軟膏與片劑相比,因其是以透皮方式給藥在使用過程中明顯降低了 全身性的毒副作用,但由于該制劑為普通的軟膏劑,而甲巰咪唑為水溶性較強的藥物,其經(jīng) 皮膚給藥時最需解決的主要問題就是如何使藥物透過脂溶性的皮膚角質(zhì)層屏障,因此為了 提高其經(jīng)皮滲透性,軟膏劑主要通過加入大量的滲透促進劑以提高甲巰咪唑透過皮膚的能 力,然而高濃度的滲透促進劑對皮膚具有一定的刺激性,尤其是長期使用時更易引起局部 不良反應(yīng),因此甲巰咪唑片劑和軟膏劑在應(yīng)用上均具有一定的局限性。
[0004]透皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS):指經(jīng)皮膚貼敷方式 用藥,藥物由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一 類制劑。透皮給藥系統(tǒng)特點如下:(1)透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸 道的滅活,藥物的吸收不受胃腸道因素的影響.減少用藥的個體差異。(2)維持恒定有效血 藥濃度或生理效應(yīng),避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象,降低毒副反應(yīng)。(3)減少給藥 次數(shù),提高治療效能,延長作用時間,避免多劑量給藥,使大多數(shù)病人易于接受。(4)使用方 便,患者可以自主用藥,也可以隨時終止用藥。
[0005] 微乳(microemulsion,ME)是水,油,表面活性劑和助表面活性劑按恰當?shù)谋壤?合,自發(fā)形成的具有各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定、外觀澄明的分散體系。微乳在IDDS中具有諸多 優(yōu)勢,如:能顯著增加藥物的溶解度,維持較高的藥物濃度,提高微乳與皮膚間的藥物濃度 梯度,增加透皮速率,增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層的流動性,提高藥物的透皮能力,提高生物利用 度。
[0006] 微乳凝膠(microemulsion-basedgels,MBGs)是近十幾年來剛剛興起的一種新 劑型,它是將微乳加入至由天然高分子聚合物、纖維素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料組 成的凝膠基質(zhì)中,形成透明、均質(zhì)、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有微乳液滴。微乳凝 膠不僅繼承了微乳能增加難溶性藥物的溶解度、降低皮膚的擴散屏障、增加藥物的經(jīng)皮滲 透量等優(yōu)點,還提高了微乳的黏度,改善微乳與皮膚的黏附性和涂展性,由于體系黏度的增 大,藥物在MBGs中的擴散受阻,有效擴散系數(shù)減小,因此可使藥物維持更長的作用時間。與 常規(guī)微乳相比,微乳凝膠更適宜用作經(jīng)皮給藥載體,可以直接涂抹于患處,也可以制成貼劑 貼于患處。
[0007] 甲巰咪唑(Methimazole,MML)分子量為114. 16,熔點在143~146°C之間,適用于 透皮給藥,但其結(jié)構(gòu)中含有巰基,屬于親水性藥物,在水中的溶解度可高達200mg/mL,而親 水性藥物又難以透過皮膚,因此限制了它的透皮應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種具有溶解性好、滲透能力強、作用時間持久、 能夠顯著提高藥物療效、減少給藥次數(shù)、給藥方便等優(yōu)點的反相微乳、微乳凝膠及其制備方 法和在制備治療甲亢藥物的應(yīng)用。
[0009] 為達上述目的,本發(fā)明一種甲巰咪唑微乳,含有如下組分:甲巰咪唑、油相、 表面活性劑、助表面活性劑、水和透皮促進劑,重量比為I: (1. 40~4. 25) : (5. 13~ 15. 45) : (5. 13 ~15. 45) : (1. 40 ~8. 32) : (0? 26~L26);優(yōu)選重量比為I: (1. 40 ~ 4. 21) : (5. 13 ~10. 35) : (5. 13 ~10. 35) : (2. 76 ~8. 32) : (0? 69~L22);更優(yōu)選重量比為 I:2. 04 :6. 76 :6. 76 :4 :1. 09。
[0010] 本發(fā)明的甲巰咪唑微乳,其中優(yōu)選所述油相選自大豆油、橄欖油、油酸、肉豆蔻酸 異丙酯(IPM)、油酸乙酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的一種,較優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯(IPM)。
[0011] 本發(fā)明的甲巰咪唑微乳,其中優(yōu)選所述表面活性劑選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)、聚氧乙稀氫化蓖麻油、吐溫20(Tween20)和吐溫80(Tween80)中的至少一 種,較優(yōu)選吐溫80(Tween80)〇
[0012] 本發(fā)明的甲巰咪唑微乳,其中優(yōu)選所述助表面活性劑選自無水乙醇、丙二醇、異丙 醇、丙三醇、聚乙二醇400(PEG400)、二乙二醇單乙基醚(TP)中的至少一種,較優(yōu)選無水乙 醇。
[0013] 本發(fā)明的甲巰咪唑微乳,其中優(yōu)選所述透皮促進劑選自氮酮、薄荷腦、NMP和丙二 醇中的一種,較優(yōu)選氮酮。
[0014] 本發(fā)明上述甲巰咪唑微乳的制備方法,包括以下步驟:
[0015] 1)稱取所述重量配比的油相、表面活性劑、助表面活性劑,磁力攪拌下混合均勻;
[0016] 2)將透皮促進劑加入到步驟1)得到的溶液中,磁力攪拌下混合均勻;
[0017] 3)將水滴加入步驟2)得到的混合溶液中,磁力攪拌下混合均勻即得空白微乳溶 液;
[0018] 4)將甲巰咪唑原料藥加入到步驟3)得到的空白微乳溶液中,超聲完全溶解后,得 到透明的甲巰咪唑微乳,優(yōu)選超聲溫度為25~35°C,超聲時間為3~7min。
[0019]本發(fā)明上述甲巰咪唑微乳的應(yīng)用,可以直接涂抹于患處,也可用于制備治療甲亢 的藥物,優(yōu)選所述藥物為貼片或貼劑。
[0020] 本發(fā)明一種甲巰咪唑微乳凝膠,向上述的甲巰咪唑微乳中加入凝膠基質(zhì)經(jīng)溶脹、 攪拌均勻后制得的均一的半固體制劑即為甲巰咪唑微乳凝膠。
[0021] 優(yōu)選所述凝膠基質(zhì)選自卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和泊洛沙姆,較優(yōu)選 卡波姆。
[0022] 本發(fā)明的甲巰咪唑微乳凝膠,優(yōu)選所述凝膠基質(zhì)與微乳的重量比為I:(16. 23~ 61. 20),較優(yōu)選 1 : (31. 55 ~58. 48),更優(yōu)選為I:54. 13。
[0023]本發(fā)明上述甲巰咪唑微乳凝膠的應(yīng)用,可以直接涂抹于患處,也可用于制備治療 甲亢的藥物,優(yōu)選所述藥物為貼片或貼劑。
[0024]本發(fā)明一種治療甲亢的藥物貼片或藥物貼劑,含有上述的甲巰咪唑微乳或上述的 甲巰咪唑微乳凝膠,將貼片或貼劑貼于皮膚適當?shù)奈恢枚鸬街委熥饔谩?br>[0025]本發(fā)明將甲巰咪唑、透皮給藥系統(tǒng)、微乳和微乳凝膠聯(lián)合應(yīng)用,制成毒副作用小、 穩(wěn)定性好、療效高的抗甲亢類藥物。目前尚無甲巰咪唑微乳和微乳凝膠透皮制劑的公開報 道,本發(fā)明采用微乳和微乳凝膠可明顯提高載藥能力,顯著增強甲巰咪唑透過皮膚的能力, 且有效延長作用時間,增加單位面積累積滲透量,進而提高療效,減少給藥次數(shù),給藥方便。
[0026]甲巰咪唑為親水性強的藥物,難以透過皮膚,為了達到更好的療效,發(fā)明人經(jīng)過了 長期的研究,選用反相微乳作為載體,反相微乳穩(wěn)定性好,粒徑小,易于透過皮膚毛囊孔,增 加難滲透藥物與皮膚的相容性,改變脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),增加皮膚親水性從而促進親水性 藥物的經(jīng)皮滲透,并確定了各組分的重量配比。
[0027]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的甲巰咪唑微乳、甲巰咪唑微乳凝膠及其制備方法作進一 步說明。 【附圖說明】

【具體實施方式】
[0032]以下是實施例及其試驗數(shù)據(jù)等,但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于這些實施例的范圍。
[0033]1、本發(fā)明考察了油相、表面活性劑、助表面活性劑在37°C時對MML的溶解能力,并 以飽和溶解度為指標,飽和溶解度測定結(jié)果如表1所示:
[0034] 表I. 37°C時MML在不同溶劑中的溶解度
[0035]
[0036] 由表1可知:油相優(yōu)選為IPM,表面活性劑優(yōu)選為Tween80,助表面活性劑優(yōu)選為 無水乙醇。
[0037] 2、本發(fā)明通過體外經(jīng)皮滲透實驗考察了多種透皮促進劑(氮酮、丙二醇、薄荷腦、 NMP)對MML體外經(jīng)皮滲透的影響,以累積滲透量為指標,如圖1所示,透皮促進劑優(yōu)選氮酮。 并結(jié)合透皮促進劑對皮膚刺激性的大小,考察了不同含量氮酮對MML經(jīng)皮滲透的影響,如 圖2所示,優(yōu)選氮酮含量為5% [即氮酮:MML= 1.09:1 (w/w)]。
[0038] 實施例1:
[0039]
[0040] 制備工藝:
[0041] 1)稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑,磁力攪拌下混合均勻;
[0042] 2)稱取處方量的水將其滴加入上述混合溶液中,磁力攪拌下混合均勻后,得到空 白微乳溶液;
[0043] 3)將處方量的透皮促進劑加入到微乳溶液
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