專利名稱：胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的胺衍生物，其酸加成鹽以及在制備胺衍生物及酸加成鹽的方法中為中間體的新穎縮水甘油醚衍生物。本發(fā)明所包含的化合物能顯著地改善角質化，防止或改善皮膚的色素沉著，以及解決角化不良所引起的皮膚問題。
相關技術的說明被稱作表皮的皮膚最外層防止水分和各種組分從活體損失并控制活體的內環(huán)境穩(wěn)定。此外，表皮起屏障作用并保護身體免受外界物理和化學刺激(熱，濕度等)以及各種細菌的侵害。因此，其生理功能對活體的活動來說非常重要。構成表皮的角化細胞在細胞增殖和角質化(分化)處于良好平衡時形成具有上述功能的健康表皮。然而，若該平衡因存在影響活體的體內或體外因子而失去，則不能發(fā)生健康的表皮化，所述體內或體外因子包括來自環(huán)境的過度刺激(例如紫外線)和生理功能的降低(例如伴隨衰老的皮膚衰老，疾病等)。特別地，常常暴露于紫外線等刺激的面部和手通常處在增殖過度而角質化不足的狀況中。這引起棘皮癥和角化不全，結果引起常見的皮膚病，如干性皮膚，油性皮膚以及皮屑。此外，角質塞的形成被認為在皮膚中引起各種麻煩，包括產生痤瘡，并且延遲黑素代謝，從而引起皮膚的色素沉著。
恢復此類異常皮膚狀況和保持皮膚健康的方法包括排除或抑制偶然物質或狀況并加入或施用某些特定組分。在以前，防止和解決皮膚疾病的主要方法是使用合成或天然保濕組分，它們防止皮膚干燥并增加皮膚的保溫能力，從而補償皮膚保濕能力的降低。另外，將循環(huán)促進劑施于皮膚以加速皮膚中的血液循環(huán)。此外，由曬傷和曬黑引起的斑點，雀斑和色素沉著隨著皮膚衰老傾向于易于發(fā)生或在數(shù)量上增加，此外，它們不易消失，因此它們是中老年疾病的來源。皮膚的這些色素沉著的發(fā)病機理尚不清楚。然而，可以認為陽光，特別是紫外線，和刺激黑素細胞的激素起作用，刺激表皮黑素細胞中的黑素合成機構。通常，為了使上述所獲得的黑素的色素沉著褪色至正常的皮膚色，業(yè)已使用維生素C(抗壞血酸)衍生物和異黃酮衍生物(日本專利申請公開(kokai)號58-225004)以及對羥基肉桂酸衍生物(日本專利申請公開(kokai)號59-196813)。
然而，上述常規(guī)方法就防止皮膚疾病的能力，改進的效力，效果的持續(xù)性和組合物的穩(wěn)定性/安全性而言具有各種問題。即，因常規(guī)方法意欲提供水或補充部分保濕組分給表皮，特別是角質層表面，它們僅產生短期效果，因此不能期望耐久和根本地減輕皮膚疾病。此外，對于色素沉著，尚未發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的防止和緩和色素沉著效果的物質。
因此仍然希望開發(fā)一種能令人滿意地抑制角化不全，棘皮癥和脂質代謝異常，極好地防止和改善皮膚色素沉著以延緩皮膚衰老，以及顯著改善角化不良所引起的皮膚疾病的物質。
在以上情況下，本發(fā)明人在以前進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)某些胺衍生物可通過使角質化正常及防止和改善皮膚色素沉著而有效地延緩皮膚衰老。他們對上述發(fā)現(xiàn)提交了專利申請(日本專利申請公開(kokai)號5-194185和6-271450)。在這些專利申請的說明書中所公開的化合物中，下式(A)所示化合物在通過使角質化正常及防止和改善皮膚色素沉著而延緩皮膚衰老上具有特別優(yōu)異的效果。

式中a和b為滿足條件a+b＝11-17，a＝4-10，b＝5-11的數(shù)，且具有頂峰為a＝7和b＝8的分布。
上述胺衍生物(A)使用異硬脂醇作原料而獲得，而后者通過還原異硬脂酸而制備，異硬脂酸為由牛油，豆油等制造二聚酸的副產物。因此，它們是在主鏈的許多位置具有甲基支鏈的化合物的混合物。注意到這些化合物盡管為混合物，在使角質化正常及防止和改善皮膚色素沉著中仍具有優(yōu)異效果，本發(fā)明人開始尋找混合物形式的胺衍生物(A)的活性組分。他們用HPLC進行分級分離并用GC-MS進行結構測定，發(fā)現(xiàn)具有下式(B)的化合物組在使角質化正常上具有優(yōu)異效果。

式中Rb為總共具有17個碳原子具在7-15位之一具有一個甲基的烷基。
在上述胺衍生物(A)中化合物(B)的含量僅為約3％。
本發(fā)明人逐個合成并評價了化合物(B)，并且還尋找了各種類似化合物。結果發(fā)現(xiàn)下式(1)的胺衍生物使角質化正常，防止和改善皮膚色素沉著，并比上述胺衍生物(A)更大程度地解決了角化不良引起的皮膚疾病?；谶@一發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明公開本發(fā)明提供了一種下式(1)所示胺衍生物或其酸加成鹽

式中R1表示基團

，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基，R2為氫原子或可被一個或多個羥基取代的C1-C3烷基，m為落在3-5范圍內且包括端值的整數(shù)，n為落在9-11范圍內且包括端值的整數(shù)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R1表示基團CH3(CH2)

m和n之和為14和/或R2表示氫原子。
本發(fā)明還提供了一種可在制備胺衍生物(1)中用作中間體的縮水甘油醚衍生物。該縮水甘油醚衍生物由下式(2)表示

式中R1表示基團

，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，m為落在3-5范圍內且包括端值的整數(shù)，n為落在9-11范圍內且包括端值的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了一種包含上述胺衍生物(1)或其酸加成鹽的局部組合物。
本發(fā)明還提供了上述胺衍生物(1)或其酸加成鹽作為外用于皮膚的局部組合物的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及式(1)胺衍生物或其酸加成鹽在制備用于治療角化不良和相關疾病，棘皮癥和粉刺以及改善角質化和皮膚色素沉著的局部組合物中的應用。
本發(fā)明還提供了一種角質化改進劑，包含上述胺衍生物(1)或其酸加成鹽作活性組分。
本發(fā)明還提供了一種通過給人體皮膚施用有效量的上述胺衍生物(1)或其酸加成鹽改善角質化的方法。
附圖的簡要說明

圖1為說明當加入本發(fā)明胺衍生物(1)時測得的表皮角質化細胞中的轉谷氨酰胺酶活性的條形圖；圖2為說明本發(fā)明胺衍生物(1)在抑制由紫外線輻射引起的棘皮癥中的作用的條形圖；和圖3為說明本發(fā)明胺衍生物(1)在粉刺形成試驗中的作用的條形圖。
實施本發(fā)明的最佳方式在表示本發(fā)明胺衍生物(1)的式(1)中，R1的具體實例包括1-甲基戊基，1-甲基己基，1-甲基庚基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。特別優(yōu)選1-甲基戊基，1-甲基己基，1-甲基庚基和環(huán)己基。
R2的實例包括氫原子，C1-C3烷基和C1-C3羥基烷基。優(yōu)選氫，甲基，乙基，正丙基和2-羥基乙基，特別優(yōu)選氫，甲基和2-羥基乙基。
作為本發(fā)明胺衍生物(1)的酸加成鹽的實例有無機酸鹽如鹽酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽以及有機酸鹽如琥珀酸鹽，富馬酸鹽，十六烷酸鹽，十八烷酸鹽，乳酸鹽，乙醇酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
因胺衍生物(1)含有不對稱碳原子，所以本發(fā)明化合物可具有立體異構體。此類立體異構體及其混合物也在本發(fā)明范圍內。此外，本發(fā)明化合物也可以溶劑化物如水合物存在。
式(1)所示本發(fā)明胺衍生物可由多種方法制備。例如，它們可按如下反應方案(a)所示通過首先使醇(3)與表氯醇在堿和相轉移催化劑存在下反應形成縮水甘油醚衍生物(2)，然后使縮水甘油醚衍生物(2)與胺(4)反應而制備。反應方案(a)

式中R1，R2和n具有前面所定義的含意。
在可用作原料的醇(3)中，其中R1為

的那些可由如下反應方案(b)所示的Grignard反應使用醇鹵化物(5)和酮(7)制備。
反應方案(b)

式中m和n有前面所定義的含意。
此外，在可用作原料的醇(3)中，其中R1為環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基的那些可按類似于反應方案(b)的方式制備，不同的是使用環(huán)戊酮，環(huán)己酮或環(huán)庚酮代替酮(7)。
在反應方案(a)中使用的堿的非限制性實例包括氫氧化鈉，相轉移催化劑的非限制性實例包括溴化四正丁基銨。
醇(3)與表氯醇之間的反應可按如下進行。首先，將1-4摩爾表氯醇和0.01-0.05摩爾相轉移催化劑加入1摩爾醇(3)中。在20-100℃的溫度下攪拌的同時，將1-4摩爾堿加入所得混合物中，然后在20-100℃下攪拌幾小時。在該反應中，溶劑不一定需要。然而可使用任何溶劑，只要其在反應中為惰性。例如可適當?shù)厥褂谜和椋?，4-二噁烷，甲苯，苯和四氫呋喃。
作為合適胺(4)的實例，可提到乙醇胺，N-甲基乙醇胺和二乙醇胺。
縮水甘油醚衍生物(2)與胺(4)之間的反應可通過將0.5至幾百摩爾胺(4)加入1摩爾縮水甘油醚衍生物(2)中并在20-100℃下攪拌幾小時而進行。
在該反應中，通常并不存在溶劑。但可使用任何溶劑，只要它在反應中呈惰性。例如可適當?shù)厥褂眉状?，乙醇，異丙醇，四氫呋喃?，4-二噁烷。
若需要，可用已知方法將由此得到的胺衍生物(1)轉化為上述無機或有機鹽。
如以下實施例中所述，胺衍生物(1)顯著促進表皮細胞的分化，抑制棘皮癥以及防止或改善皮膚的色素沉著，甚至在上述以前的申請，即日本專利申請公開(kokai)號5-94185或6-271450中所公開的化合物(A)不能表現(xiàn)出令人滿意的效果這樣的低濃度下。更具體地說，本發(fā)明化合物(1)比在兩篇現(xiàn)有技術公開物中所公開的化合物(包括化合物(A))對通過改善角質化以及防止和改善皮膚色素沉著來延緩皮膚衰老具有更高的效果。此外，還發(fā)現(xiàn)胺衍生物(1)能抑制粉刺形成，這一效果是以前的申請的化合物(A)所不能達到的。由此可以理解，胺衍生物(1)除在抑制由紫外線引起的棘皮癥和防止皮膚衰老，即防止和改善皮膚色素沉著中的上述效果外，還可有效減輕被認為歸因于角化不良的各類皮膚疾病如痤瘡和皮屑。
本發(fā)明胺衍生物(1)以局部組合物即外用于皮膚的組合物使用。該組合物可配制用于各種應用。例如，可將胺衍生物(1)配制成外用的藥用組合物，外用的皮膚護理組合物，以及化妝品組合物。
外用的藥用組合物和外用的皮膚護理組合物的實例包括例如各種含藥用成分的軟膏。
軟膏的基質可以是油或乳液(水包油型或油包水型)?？梢允褂玫挠蜖罨|并無特殊限制，可以提到植物油，動物油，合成脂肪酸，以及天然或合成甘油酯。此外，對藥用成分也無特殊限制。例如可按需要使用止痛/消炎劑，止痛劑，殺菌/消毒劑，收斂劑，皮膚軟膏，激素和維生素。
若意欲將胺衍生物(1)配制成化妝品組合物，它們則與通常用作化妝品成分的油、濕潤劑、紫外線吸收劑、醇類、螯合劑、pH調節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、香料、植物提取物等的適當混合物組合。
作為本發(fā)明化合物可應用于其中的化妝品組合物的實例，有油包水或水包油型乳液化妝品組合物，乳油，乳狀洗劑，香水，油狀化妝品組合物，口紅，底色料(foundation)，皮膚洗滌劑，生發(fā)油，頭發(fā)定形劑，頭發(fā)生長劑和頭發(fā)營養(yǎng)劑。
摻入外用于皮膚的組合物中的胺衍生物(1)的量并無特殊限制。然而優(yōu)選胺衍生物(1)的摻入量相對于組合物總量為0.005-10wt％(以下簡稱％)，特別是0.05-1％。
胺衍生物(1)和外用于皮膚的組合物在延緩皮膚衰老，特別是使角質化正常以及防止和改善皮膚色素沉著上具有優(yōu)異效果，此外在減輕由角化不良引起的皮膚疾病以及相關疾病如痤瘡(acure)和治療粉刺上具有顯著效果。
實施例本發(fā)明借助實施例更詳細地描述，不應認為這些實施例限制本發(fā)明。合成實施例1合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(.10-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-1)，在式(1)中

R2＝H，和n＝9]

(1)合成9-溴-1-(2-四氫吡喃基氧基)壬烷[＝化合物(1-1a)，在式(6)中n＝9]

在裝有20ml滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中加入9-溴-1-壬醇(21.0g，94.1mmol)、對甲苯磺酸·H2O(0.18g，0.95mmol)和氯仿(100ml)。在冰上冷卻的同時攪拌燒瓶內容物，與此同時在30分鐘內滴加3，4-二氫-2H-吡喃(9.50g，0.11mol)。再攪拌3小時后，加入碳酸氫鈉水溶液。用氯仿進行萃取。所得有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠快速色譜純化。得到27.8g無色油狀標題化合物(產率96％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.10-2.05(m，20H)，3.22-3.58(m，4H)，3.64-3.96(m，2H)，4.50-4.62(m，1H)。
(2)合成10-甲基-1-(2-四氫吡喃基氧基)-10-十六烷醇[＝化合物(1-1b)，在式(8)中m＝5和n＝9]

在裝有10ml滴液漏斗和回流冷凝器的50ml兩頸燒瓶中加入鎂(135mg，5.55mmol)和無水四氫呋喃(1ml)。在氮氣氛下攪拌燒瓶內容物。在用干燥器偶爾加熱燒瓶的同時，在20分鐘內滴加在無水四氫呋喃(8ml)中的9-溴-1-(2-四氫吡喃基氧基)壬烷(1.47g，5.05mmol)。再于室溫下攪拌40分鐘后，在10分鐘內滴加2-辛酮(0.87ml，5.5mmol)，然后再攪拌1小時。隨后升溫至60℃并攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(10ml)并用乙醚萃取。水洗所得有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠快速色譜純化。得到1.47g無色油狀標題化合物(產率82％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.10-1.95(m，20H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.98(m，2H)，4.52-4.64(m，1H)。
(3)合成10-甲基-1-十六烷醇[＝化合物(1-1c)，在式(3)中

和n＝9]

在裝有回流冷凝器的200ml圓底燒瓶中加入10-甲基-1-(2-四氫吡喃基氧基)-10-十六烷醇(1.47g，4.14mmol)，50％硫酸(5ml)水溶液和四氫呋喃(50ml)。在回流的同時加熱和攪拌燒瓶內容物10小時。加入甲醇(40ml)的50％水溶液，然后于60℃下攪拌所得混合物1小時。減壓蒸除甲醇。用乙醚進行萃取。所得有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥洗滌過的物料，過濾并減壓濃縮。將所得殘余物與氧化鉑(0.1g)，乙酸(1ml)和甲醇(30ml)一起放入100ml高壓釜中。在120kg/cm2氫氣壓力下于60℃攪拌混合物11小時。然后減壓至大氣壓。過濾混合物并減壓濃縮。用硅膠快速色譜提純所得殘余物。得到447mg無色油狀標題化合物(產率42％)。1H-NMR(CDCl3-D2O，ppm)；0.78-0.95(m，6H)，0.98-1.80(m，27H)，3.64(t，2H，J＝6.6Hz)。IR(NaCl，cm-1)3332，2932，2860，1468，1380，1053。
(4)合成10-甲基十六烷基縮水甘油醚[＝化合物(1-1d)，在式(2)中

和n＝9]

在裝有回流管的10ml圓底燒瓶中加入10-甲基-1-十六烷醇(108mg，0.42mmol)，溴化四正丁基銨(4ml，0.012mmol)，表氯醇(68μl，0.87mmol)和正己烷(1ml)。在攪拌燒瓶內容物的同時，在氮氣氛下升溫至45℃。加入氫氧化鈉(30ml)，在相同條件下攪拌3小時。加入水(1ml)。用正己烷(1ml)萃取3次。萃取液在無水硫酸鈉上干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用硅膠快速色譜純化所得殘余物。得到112mg無色油狀標題化合物(產率85％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.77-0.95(m，6H)，0.99-1.69(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.58(m，3H)，3.71(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2860，1466，1114。
(5)合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(10-甲基十六烷氧基)-2-丙醇(1-1)使用乙醇(4ml)將10-甲基十六烷基縮水甘油基醚(100mg，0.32mmol)轉移至10ml滴液漏斗中，將該漏斗裝于含有乙醇胺(1ml)和乙醇(0.2ml)的20ml圓底燒瓶中。在氮氣氛下于80℃攪拌燒瓶內容物。在10分鐘內滴加乙醇溶液?；旌衔镌贁嚢?小時，然后減壓濃縮。用硅膠快速色譜純化所得殘余物。得到94mg淺黃色凡士林狀標題化合物(產率79％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.75-0.98(m，6H)，1.00-1.80(m，，27H)，2.48-2.84(m，4H)，2.95-3.52(m，7H)，3.60-3.74(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)。IR(NaCl，cm-1)3404，2928，2860，1464，1116，1056。合成實施例2合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(11-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-2)，在式(1)

R2＝H，和n＝10]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別使用10-溴-1-癸醇和2-庚烷代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到淺黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.76-0.95(m，6H)，0.98-1.68(m，27H)，2.37-2.87(m，7H)，3.30-3.57(m，4H)，3.60-3.77(m，2H)，3.80-4.00(m，1H)。IR(NaCl，cm-1)3400，2932，2860，1466，1380，1116。
如下兩個中間體11-甲基十六烷醇[＝化合物(1-2c)，在式(3)中

和n＝10]和11-甲基十六烷基縮水甘油基醚[＝化合物(1-2d)，在式(2)中R1＝CH3(CH2)

和n＝10]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色油狀物)(1-2c)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.76-0.95(m，6H)，1.00-1.72(m，28H)，3.56-3.72(m，2H)。IR(NaCl，cm-1)3356，2928，2860，1466，1058。

(無色油狀物)(1-2d)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.76-0.96(m，6H)，1.00-1.70(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.79(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.07-3.20(m，1H)，3.30-3.55(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2860，1462，1110。合成實施例3合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-3)，在式(1)中

R2＝H和n＝11]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別使用11-溴-1-十一烷醇和2-己酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到淺黃色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.77-0.94(m，6H)，1.00-1.69(m，27H)，2.56-2.81(m，4H)，3.18(brs，3H)，3.30-3.51(m，4H)，3.60-3.72(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，ppm)14.2，19.8，23.1，26.1，27.1，29.4-30.1，32.8，36.8，37.1，51.4，52.0，61.1，69.2，71.8，73.5。IR(NaCl，cm-1)3320，2928，2860，1468，1118，1058。
如下兩個中間體12-甲基十六烷醇[＝化合物(1-3c)，在式(3)中

和n＝11]和12-甲基十六烷基縮水甘油醚[＝化合物(1-3d)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(1-3c) (無色油狀物)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.77-0.96(m，6H)，0.98-1.70(m，28H)，3.57-3.70(m，2H)。IR(NaCl，cm-1)3340，2928，2860，1468，1056。
(無色油狀物)

(1-3d)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.77-0.95(m，6H)，0.99-1.69(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.79(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.08-3.20(m，1H)，3.31-3.55(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2860，1462，1110。合成實施例4合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(9-環(huán)己基壬氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-4)，在式(1)中

，R2＝H和n＝9]

重復合成實施例1的程序，不同的是使用環(huán)己酮代替2-辛酮。得到無色固體狀標題化合物(m.p.48.4-49.1)。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70-1.78(m，27H)，2.57-2.86(m，4H)，3.15(brs，3H)，3.30-3.52(m，4H)，3.60-3.75(m，2H)，3.84-4.00(m，1H)。IR(KBr，cm-1)3452，2924，2856，1452，1382，1330，1356，1118，1052，954，868。
如下兩個中間體9-環(huán)己基-1-壬醇[＝化合物(1-4c)，在式(3)中

和n＝9]和9-環(huán)己基壬基縮水甘油基醚[＝化合物(1-4d)，在式(2)中

和n＝9]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色油狀物)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70-1.80(m，28H)，3.64(dt，2H，J＝6.5，6.5Hz)。13C-NMR(CDCl3，ppm)25.8，26.5，26.6，26.7，29.5，29.6，30.0，32.9，33.5，37.6，37.7，63.1。IR(NaCl，cm-1)3352，2920，2856，1450，1050。

(無色油狀物)(1-4d)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72-1.77(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2856，1454，1112。合成實施例5合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(10-環(huán)己基癸氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-5)，在式(1)中

，R2＝H和n＝10]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別使用10-溴-1-癸醇和環(huán)己酮代替-9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到無色固體狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70-1.78(m，29H)，2.60-2.86(m，4H)，3.02(brs，3H)，3.31-3.51(m，4H)，3.62-3.74(m，2H)，3.83-4.00(m，1H)。IR(KBr，cm-1)3424，2924，2856，1454，1120，1092，1050。
如下兩個中間體10-環(huán)己基-1-癸醇[＝化合物(1-5c)，在式(3)中

和n＝10]和10-環(huán)己基癸基縮水甘油基醚[＝化合物(1-5d)，在式(2)中

和n＝10]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色油狀物)(1-5c)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72-1.85(m，30H)，3.64(t，2H，J＝6.4Hz)。IR(NaCl，cm-1)3332，2932，2856，1452，1054。
(無色油狀物)

(1-5d)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72-1.77(m，29H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2856，1452，1110。合成實施例6合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(11-環(huán)己基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-6)，在式(1)中

，R2＝H和n＝11]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別用11-溴-1-十一烷醇和環(huán)己酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到無色固體狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.71-1.78(m，31H)，2.60-2.88(m，4H)，3.11(brs，3H)，3.32-3.52(m，4H)，3.61-3.76(m，2H)，3.84-4.00(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，ppm)26.1-26.5，29.5-30.0，33.5，37.6，37.7，51.3，51.9，60.9，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm-1)3448，2928，2856，1470，1456，1100，1060。
如下兩個中間體11-環(huán)己基-1-十一烷醇[＝化合物(1-6c)，在式(3)中

和n＝11]和10-環(huán)己基癸基縮水甘油基醚[＝化合物(1-6)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色油狀物)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70-1.85(m，32H)，3.54-3.70(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，ppm)25.7，26.4，26.7，26.8，29.3，29.5-29.6，29.9，32.7，33.4，37.5，37.6，63.0。IR(NaCl，cm-1)3336，2924，2856，1452，1056。

(無色油狀物)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72-1.77(m，31H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。13C-NMR(CDCl3，ppm)26.1，26.5，26.8，26.9，29.5-30.0，33.5，37.6，37.7，44.3，50.9，71.5，71.8。IR(NaCl，cm-1)2928，2856，1450，1106。合成實施例7合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(11-環(huán)戊基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-7)，在式(1)中

，R2＝H和n＝11]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別使用11-溴-1-十一烷醇和環(huán)戊酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到無色固體狀標題化合物(m.p.59.0-60.0)。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70-1.82(m，29H)，2.60-2.85(m，4H)，2.95(brs，3H)，3.32-3.41(m，4H)，3.62-3.72(m，2H)，3.84-3.98(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，ppm)25.2，26.1，28.8，29.5-30.0，32.8，36.3，40.2，51.3，51.9，61.0，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm-1)3452，2924，2856，1472，1120，1092，1054。如下兩個中間體11-環(huán)戊基-1-十一烷醇[＝化合物(1-7c)，在式(3)中

和n＝11]和11-環(huán)戊基十一烷基縮水甘油基醚[＝化合物(1-7d)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色固體)1H-NMR(CDCl3，ppm)0.91-1.81(m，30H)，3.64(dt，2H，J＝6.1，6.4Hz)。IR(NaCl，cm-1)3336，2928，2860，1468，1058。
(無色固體)

1H-NMR(CDCl3，ppm)0.74-1.82(m，29H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.1，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.4Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2860，1468，1108。合成實施例8合成1-(2-羥乙基氨基)-3-(11-環(huán)庚基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-8)，在式(1)中

R2＝H和n＝11]

重復合成實施例1的程序，不同的是分別使用11-溴-1-十一烷醇和環(huán)庚酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到無色固體狀標題化合物(m.p.49.5-50.4)。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.00-1.77(m，33H)，2.59-2.84(m，4H)，2.99(brs，8H)，3.30-3.50(m，4H)，3.60-3.73(m，2H)，3.82-3.98(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，ppm)26.1，26.6，27.5，28.6，29.5-29.7，30.0，34.7，38.3，39.3，51.3，51.9，61.0，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm-1)3424，2924，2856，1469，1120，1094，1052。
如下兩個中間體11-環(huán)庚基-1-十一烷醇[＝化合物(1-8c)，在式(3)中

和n＝11]和11-環(huán)庚基十一烷基縮水甘油基醚[＝化合物(1-8d)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR數(shù)據(jù)如下。

(無色油狀物)1H-NMR(CDCl3，ppm)1.02-1.77(m，34H)，3.65(dt，2H，J＝6.3，6.5Hz)。IR(NaCl，cm-1)3336，2928，2856，1464，1056。
(無色油狀物)

1H-NMR(CDCl3，ppm)1.20-1.77(m，33H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.2，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.56(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.4Hz)。IR(NaCl，cm-1)2928，2856，1464，1108。合成實施例9合成1-[二(2-羥乙基)氨基]-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-9)，在式(1)中R1＝CH3(CH2)3

R2＝-CH2CH2OH和n＝11]

在一個10ml圓底燒瓶中加入12-甲基十六烷基縮水甘油基醚(100mg，0.32mmol)，二乙醇胺(35mg，0.33mmol)和乙醇(1ml)。在氮氣氛下于80℃攪拌燒瓶內容物1小時。減壓濃縮混合物，用硅膠快速色譜純化所得殘余物。結果得到88mg淺黃色油狀標題化合物(產率66％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.75-1.00(m，6H)，1.02-1.80(m，27H)，2.30-2.90(m，6H)，3.30-4.00(m，9H)，4.90(brs，3H).
IR(NaCl，cm-1)3360，2924，2860，1464，1118，1058.合成實施例10合成1-[N-甲基-2-羥乙基氨基]-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇(1-23)[化合物(1-10)，在式(1)中R1＝

，R2＝CH3和n＝11]

重復合成實施例9的程序，不同的是使用2-(甲氨基)乙醇代替二乙醇胺。得到無色油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)0.74-0.92(m，6H)，0.96-1.67(m，27H)，2.31(s，3H)，2.34-2.72(m，4H)，3.08(brs，2H)，3.29-3.50(m，4H)，3.55-3.66(m，2H)，3.80-3.95(m，1H).IR(NaCl，cm-1)3392，2932，2860，1464，，1118，，1084，1036試驗實施例1胺衍生物對表皮角化細胞的轉谷氨酰胺酶活性的作用(1)轉谷氨酰胺酶活性的測定所用細胞為在10cm陪替氏培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的增殖的角化細胞。各孔中的培養(yǎng)基通過吸氣除去。往各孔中加入不含垂體提取物的2ml K-GM代替培養(yǎng)基。隨后加入胺衍生物(1-1)至(1-9)。24小時過后，各孔用PBS(-)洗滌三次，剝離細胞并用橡膠淀帚回收。所得細胞懸浮液以2500rpm×10分鐘離心分離。回收的小丸與200μl緩沖液(a)[10mM Tris-HCl緩沖液，10mM DTT，0.5mMEDTA；pH7.4]合并，并進行聲處理(1分鐘×2)。所得懸浮液在25000rpm×30分鐘進行離心分離，得到上層清液。將上層清液等分分配到各孔中并將該孔與反應液[含有30mM Tris-HCl緩沖液(pH8.1)，60mMCaCl2100μl，30mM DTT 100μl，100μl蒸餾水中的540μg二甲基酪蛋白，12mM1，4-丁二胺50μl，2.5μCurie[14C]1，4-丁二胺50μl和蒸餾水100μl的溶液]合并并在37℃下培養(yǎng)1小時。隨后加入10％三氯乙酸(600μl)，并將混合物靜置30分鐘。使用0.45μm硝化纖維膜回收小丸。用含1％1，4-丁二胺的5％冰冷的三氯乙酸(15ml)洗滌該膜。然后用液體閃煉計數(shù)器計數(shù)膜上的放射性。
(2)結果結果示于圖1。圖1說明當各自以0.1μM的量加入胺衍生物(1-1)到(1-9)時轉谷氨酰胺酶活性相對于對照值(＝100％)的比率。
從圖1明顯看出，本發(fā)明的胺衍生物(1-1)至(1-9)以很低濃度(0.1μM)將轉谷氨酰胺酶活性增加至對照值的約2-3倍。
在圖1中，胺衍生物(A)為日本專利申請公開(kokai)號5-194185所公開的化合物。該公開物說明胺衍生物(A)在以約10μM的濃度使用時將轉谷氨酰胺酶活性增加至對照值的約兩倍。然而，胺衍生物(A)在濃度低至0.1μM時不具有令人滿意的活性。
因此本發(fā)明化合物的轉谷氨酰胺酶活性為日本專利申請公開(kokai)號5-194185中所公開化合物活性的100倍。試驗實施例2胺衍生物抑制棘皮癥的作用(1)方法刮光25只白豚鼠(4-6周大)的耳朵。用紫外線輻照刮過的耳朵(UV-B1-2MED)。輻照后立即單獨將各含0.005％胺衍生物(1-3)，0.005％胺衍生物(1-6)或0.005％胺衍生物(A)的乙醇溶液施用于UV輻照的耳朵上。在一周內以每天一次將溶液施用于耳上。1周后切除動物耳以制備皮膚組織切片。各組織樣品在顯微鏡下照相，并測定表皮和真皮厚度。由此評價各樣品對UV-B輻照所引起的棘皮癥的作用。
(2)結果結果示于圖2。圖2包括在僅有UV-B輻照，UV-B輻照+胺衍生物(1-3)，UV-B輻照+胺衍生物(1-6)和UV-B輻照+胺衍生物(A)下所得測量結果。各樣品濃度為0.005％。
從圖2可明顯看出，胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意義地以很低濃度(0.005％)抑制了棘皮癥。
相反，在日本專利申請公開(kokai)號5-194185中所公開的胺衍生物(A)在這樣的低濃度下不具有令人滿意的作用。試驗實施例3胺衍生物對漂白棕色豚鼠背部的UV-B色素沉著點的作用用理發(fā)推子和刮刀小心刮除20只棕色豚鼠的背部毛。用UV-B射線以三倍于最小紅斑劑量(MED)的劑量輻照刮除表面，一天一次共三天。從而在三周時間內形成色素沉著點。然后施用樣品，一天兩次共1個月，研究已消失的色素沉著點的量。
使用色差儀(CMS-1200，Murakami Shikisai制)進行測量。由所得到的Munsell值計算L*值。對通過從施用樣品的部分中的ΔL*(隨時間的變化)減去未施用樣品的部分(僅用溶劑，＝對照)中的ΔL*(隨時間的變化)得到的值ΔΔL*進行評價。ΔΔL*由下列等式表示。
ΔΔL*＝(L1*-L0*)-(L1’*-L0’*)式中L0*施用樣品前在樣品施用部分中測得的Munsell值，L0’*施用樣品前在樣品不施用部分中測得的Munsell值，L1*連續(xù)施用樣品1個月后在樣品施用部分中測得的Munsell值，和L1’*連續(xù)施用樣品1個月后在樣品不施用部分中測得的Munsell值。
使用20個試驗動物的平均ΔΔL*值按下表1所示的5級點系統(tǒng)進行評價。
表1點 評價標準1個月后色素沉著點的改善5 2.0＜/＝ΔΔL*4 1.0＜/＝ΔΔL*＜2.03 0.5＜/＝ΔΔL*＜1.02 0＜/＝ΔΔL*＜0.51ΔΔL*＜0表2樣品 濃度(％)溶劑評價點胺衍生物(1-3)0.0180％乙醇4.25胺衍生物(1-6)0.0180％乙醇4.05胺衍生物(A) 0.0180％乙醇1.50對照 - 80％乙醇1.30從表2明顯看出，本發(fā)明胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意義地以很低濃度(0.01％)改善皮膚色素沉著。
相反，在日本專利申請公開(kokai)號6-271450中公開的胺衍生物(A)在這樣的低濃度下不具有令人滿意的作用。試驗實施例4胺衍生物對由十四烷引起的試驗粉刺形成的作用(1)方法使用新西蘭白兔(雄性，體重2.0-2.5kg)的內皮。將0.3ml各下列樣品溶液施于皮膚上，一天一次共2周50％十四烷(在角鯊烷中)，0.001％胺衍生物(1-3)(在50％十四烷中)，0.001％胺衍生物(1-6)(在50％十四烷中)和0.001％胺衍生物(A)(在50％十四烷中)。兩周過后用顯微鏡測定在毛囊中由試驗形成的粉刺面積，從而確定胺衍生物對試驗粉刺形成的作用。
(2)結果結果示于圖3。圖3說明分別使用十四烷(對照)，十四烷/胺衍生物(1-3)，十四烷/胺衍生物(1-6)和十四烷/胺衍生物(A)時試驗形成的粉刺尺寸。各樣品濃度為0.001％。
從圖3明顯可見，胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意義地以很低濃度抑制試驗誘發(fā)的粉刺形成。
相反，在日本專利申請公開(kokai)號5-194185中公開的胺衍生物(A)在這樣的低濃度下不具有令人滿意的作用。配制實施例1乳油 (wt％)(1)硬脂酸十甘油酯 1.8(2)聚氧乙烯十六烷基醚 1.2(3)角鯊烷 12.0(4)十六烷醇 6.0(5)棕櫚酸十六烷基酯 3.0(6)1，3-丁二醇 6.0(7)胺衍生物(1-3)0.2(8)甘油 3.0(9)純化水 余量(10)防腐劑 適量(11)香料痕量方法在80℃ 攪拌油相組分(1)-(7)。在攪拌的同時加入已預先加熱至80℃的水相組分(8)-(10)，并乳化混合物。然后加入組分(11)，在攪拌下冷卻混合物至室溫得乳油。配制實施例2乳狀洗劑(wt％)(1)聚氧乙烯脫水山梨醇硬脂酸酯 1.0(2)油酸甘油酯 1.0(3)單硬脂酸甘油酯 0.5(4)角鯊烷 6.0(5)三辛酸甘油酯 2.0(6)辛酸十六烷基酯 2.0(7)硬脂醇 2.0(8)胺衍生物(1-6) 0.2(9)1，3-丁二醇5.0(10)甘油 3.0(11)純化水余量(12)防腐劑適量(13)香料 痕量方法于80℃攪拌油相組分(1)-(8)。在攪拌的同時加入已預先加熱至80℃的水相組分(9)-(12)，并乳化混合物。然后加入組分(13)，在攪拌下冷卻混合物至室溫得乳狀洗劑。配制實施例3洗劑 (wt％)(1)1，3-丁二醇 8.0(2)甘油4.0(3)透明質酸鈉 0.1(4)乙醇3.0(5)聚氧乙烯聚氧丙烯癸基·十四烷基醚0.3(6)胺衍生物(1-3) 0.05(7)純化水 余量(8)防腐劑 適量(9)香料痕量方法攪拌并分散組分(1)-(3)。加60％量的純化水至該分散液中(所得混合物稱為A)。單獨地將組分(4)，(5)，(6)，(8)和(9)在攪拌下溶解。往其中加入剩余的純化水(所得混合物稱為B)。將B在攪拌下加入A中。進一步攪拌混合物得洗劑。配制實施例4美容洗劑 (wt％)(1)1，3-丁二醇 8.0(2)甘油4.0(3)呫噸膠 0.3(4)軟骨素硫酸鈉0.1(5)透明質酸鈉 0.05(6)乙醇3.0(7)聚氧乙烯聚氧丙烯癸基·十四烷基醚0.3(8)胺衍生物(1-6) 0.05(9)純化水 余量(10)防腐劑 適量(11)香料 痕量方法攪拌并分散組分(1)-(5)。將65％量的純化水加到分散體中(所得混合物稱為A)。單獨地將組分(6)，(7)，(8)，(10)和(11)在攪拌下溶解。往其中加入剩下的純化水(所得混合物稱為B)。在攪拌下將B加入A中。進一步攪拌混合物得美容洗劑。
在上述配制實施例中制備的本發(fā)明外用于皮膚的組合物可有效抑制角化不全和棘皮癥并改善皮膚色素沉著。此外該組合物可有效治療痤瘡。
工業(yè)應用性本發(fā)明外用于皮膚的組合物可顯著抑制由紫外線或各種其他因素引起的角化不全，棘皮癥，脂質代謝紊亂等。此外它們可幫助維持皮膚的內環(huán)境穩(wěn)定。特別地，它們的抗皮屑作用和在曬傷或曬黑后的皮膚正?；饔蔑@著。此外它們防止和改善由曬傷和曬黑所引起的斑點，雀斑和色素沉著。另外，本發(fā)明組合物可有效治療痤瘡。
權利要求
1.一種下式(1)所示胺衍生物或其酸加成鹽
式中R1表示基團
，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基，R2為氫原子或可被一個或多個羥基取代的C1-C3烷基，m為落在3-5范圍內且包括端值的整數(shù)，而n為落在9-11范圍內且包括端值的整數(shù)。
2.根據(jù)權利要求1的胺衍生物或其酸加成鹽，其中R2為氫原子。
3.根據(jù)權利要求1或2的胺衍生物或其酸加成鹽，其中R1表示基團
，而m和n之和為14。
4.一種局部組合物，包括至少一種權利要求1-3中所定義的胺衍生物。
5.權利要求1-3中所述胺衍生物或其酸加成鹽作為外用于皮膚的局部組合物的應用。
6.權利要求1-3中所定義的胺衍生物在制備用于治療角化不良的局部組合物中的應用。
7.權利要求1-3中所定義的胺衍生物在制備用于治療粉刺的局部組合物中的應用。
8.權利要求1-3中所定義的胺衍生物在制備用于治療棘皮癥的局部組合物中的應用。
9.權利要求1-3中所定義的胺衍生物在制備用于改善皮膚角質化的局部組合物中的應用。
10.權利要求1-3中所定義的胺衍生物在制備用于改善皮膚色素沉著的局部細合物中的應用。
11.一種下式(2)所示的縮水甘油醚衍生物
式中R1表示基團
，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基，m為落在3-5范圍內且包括端值的整數(shù)，而n為落在9-11范圍內且包括端值的整數(shù)。
12.一種制備權利要求1-3中所定義的胺衍生物的方法，包括使權利要求10中所定義的縮水甘油醚衍生物與下式胺反應的步驟R2-NH-CH2-CH2-OH式中R2如權利要求1中定義。
全文摘要
一種由下式(1)所示的胺衍生物或其酸加成鹽式中R
文檔編號A61K31/13GK1165510SQ95196130
公開日1997年11月19日 申請日期1995年11月8日 優(yōu)先權日1994年11月9日
發(fā)明者藤森健敏, 楠奧比呂志, 山室朗, 矢田幸博, 樋口和彥, 芋川玄爾, 近藤直樹, 增川克典, 德田一, 辻村久 申請人:花王株式會社