專利名稱：：(二苯甲基乙氧基哌啶基)脂族酸衍生物及其在治療過敏和氣喘中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一組新的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]脂族酸衍生物，具有極好的抗組胺、抗過敏及抗氣喘活性，并且無付作用，而通常具這種活性的化合物有付作用。本發(fā)明也提供使用這些化合物的方法和組合物以及它們的制備工藝。日本特開昭63-68564(相同專利EPO公開259227)已經(jīng)披露了某些具有與本發(fā)明化合物之活性相類似的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，本發(fā)明之化合物的活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)之化合物的活性，本發(fā)明的化合物對于支氣管肺泡灌洗體液中嗜曙紅細胞的聚集具有良好的抑制作用，而沒有大部分抗組胺藥物共有的付作用，如鎮(zhèn)靜作用(最常見的是困倦)，和口腔粘液膜干燥等。本發(fā)明的化合物毒性低，所以，可望在治療和預防有關(guān)組胺失調(diào)、特別是氣喘和過敏方面得到廣泛的應(yīng)用。除了上述介紹的現(xiàn)有技術(shù)以外，日本特開昭2-212472(在本發(fā)明申請案優(yōu)先權(quán)日之后、申請日之前公開)介紹了一些其活性與本發(fā)明之化物的活性相類似的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，不同的是本發(fā)明的化合物除了具有現(xiàn)有技術(shù)化合物的乙酸基以外，還有其它的脂族酸基。本發(fā)明的目的在于提供一組具有抗組胺和有關(guān)活性的新的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]脂族酸衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供具有很好的抗組胺、抗過敏及抗氣喘活性而不產(chǎn)生明顯付作用的化合物。根據(jù)以下描述，本發(fā)明的其它一些目的和優(yōu)點便顯而易見。根據(jù)本發(fā)明，提供由通式(Ⅰ)表示的新化合物及其藥物可接受的鹽和酯其中由R1和R2表示的每個基團或原子主要選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基和鹵素原子;A表示具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基團，該鏈在其哌啶基團和-COOH之間的直鏈上含有至少2個碳原子，所說的脂族烴基團是飽和的或者至少包含一個碳-碳雙鍵或三鍵;m和n各為0、1、2或3;本發(fā)明也提供一種組合物用于治療或預防哺乳動物疾病如人中與組胺有關(guān)的疾病，象過敏或氣喘之類。該組合物包含與藥物可接受的載體或稀釋劑相混合的有效量的抗組胺物質(zhì)，其中所說的抗組胺藥是選自于通式(Ⅰ)化合物和其藥物可接受的鹽類和酯類中的至少一種化合物。本發(fā)明也提供一種方法用于治療或預防哺乳動物，如人與組胺有關(guān)的疾病，象過敏或氣喘之類。包括用有效量的抗組胺對所說的哺乳動物給藥，其中抗組胺是選自于通式(Ⅰ)化合物和其藥物可接受的鹽類和酯類中的至少一種化合物。本發(fā)明也提供用于制備本發(fā)明化合物的新方法，以下還要更詳細說明該新方法。本發(fā)明的化合物中，R1和R2為烷基，可以是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。具體的烷基有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，基中優(yōu)選的是含有1-4個碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基，所有這些烷基中最好是選用甲基。R1和R2為烷氧基，可以是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基及2，3-二甲基丁氧基，其中優(yōu)先的是1-4個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基，而最好的是甲氧基。R1或R2是鹵素原子，可以是氟、氯、溴或碘原子，較好的是氟或氯原子。當由R1表示兩個或三個基團或者原子時，它們可以是相同的或不同的基團或原子;同樣，當由R2表示兩個或三個基團或者原子時，它們也可以是相同或不同的。不過一般來講，我們優(yōu)選的化合物是其m和n(可以相同或不同)各為0或1。當在二苯甲基部分的苯基上恰好有取代基R1和/或R2時，可以在鄰位、間位或?qū)ξ坏娜我馕恢蒙?，一般較好的是在鄰位或?qū)ξ簧?，最好在對位上。我們?yōu)選m和n二者當中的一個為1而另1個為0或1的化合物，最好是m和n都等于1的化合物。較好的R1和R2是1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或者鹵素原子，優(yōu)選的是鹵素原子，最好是氟原子。A表示含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。在哌啶基和羧基(-COOH)之間的直鏈上至少有2個碳原子，盡管規(guī)定碳原子總數(shù)不超過8個，但是該鏈上可以帶有烷基側(cè)鏈。由A表示的基團可以是飽和的，或者含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵。當該基團是不飽和的時，較好的是含有1個或2個不飽和的碳-碳雙鍵或三鍵，較好的是含有1個或2個雙鍵、1個三鍵或1個雙鍵和1個三鍵。由A表示的飽和基團的例子有亞乙基、三亞甲基、亞丙基(1-或2-甲基亞乙基)、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、五亞甲基、1-甲基四亞甲基、1-丙基亞乙基、六亞甲基、1-甲基五亞甲基、1-丙基三亞甲基、七亞甲基、1-丙基四亞甲基、八亞甲基以及1-丙基五亞甲基。不飽和基團的例子包括亞乙烯基(-CH＝CH-)、1-甲基亞乙烯基[-CH＝C(CH3)-]、1-亞丙烯基(-CH2-CH＝CH-)、2-亞丙烯基(-CH＝CH-CH2-)，1-亞丁烯基(-CH2CH2-CH＝CH-)、3-亞丁烯基(-CH＝CH-CH2CH2-)、1，3-亞丁間二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)、1-甲基-1-亞丁烯基[-CH2CH2-CH＝C(CH3)-]、1-亞戊烯基[-(CH2)3-CH＝CH-]、4-亞戊烯基[-CH＝CH-(CH2)3-]、1-炔丙基亞乙烯基[-CH＝C(CH2C≡CH)-]、1-甲基-1-亞戊烯基[-(CH2)5-CH＝(CH3)-]1-亞己烯基[-(CH2)4-CH＝CH-]、5-亞己烯基[-CH＝CH-(CH2)4-]、1-亞庚烯基[-(CH2)5-CH＝CH-]，1，3-亞庚間二烯基[-(CH2)3-CH＝CH-CH＝CH-]以及1-亞辛烯基[-(CH2)6-CH＝CH-]。其中優(yōu)選的是含有2-7個碳原子的亞烷基和含有2或3個碳原子的亞鏈烯基，例如亞乙烯基、三亞甲基、五亞甲基、七亞甲基、1-甲基亞乙基、1-甲基三亞甲基、1-甲基四亞甲基以及1-亞丙烯基，最好是碳原子數(shù)為3-5的亞烷基。為避免混亂，在上一段中將所述基團按通式(Ⅰ)中鄰近羧基(-COOH)的碳原子定為1-位。通式(Ⅰ)的化合物是羧酸類，所以能夠與合適的醇類形成酯。對于酯的性質(zhì)沒有特別的限制，如果作為醫(yī)療應(yīng)用，那么必須是藥物可接受的，即與游離脂肪酸相比，它的活性不降低(或者沒有不可接受的降低)，其毒性不增加(或者沒有不可接受的增加)。由于確信活化劑可能是羧酸，所以酯基的性質(zhì)對活性不會有十分重要的影響。在相同羧酸的兩種不同酯類之間出現(xiàn)任何活性上的明顯不同，則被認為是由于哺乳動物新陳代謝的不同吸收速率所造成的。因此，作為醫(yī)療應(yīng)用，應(yīng)該對酯加以選擇以便吸收達到最佳程度，這是眾所周知的現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的酯類可用通式(Ⅰa)表示其中R1、R2以及A如上所述，R5是酯基。本發(fā)明的化合物中由R3表示的酯基的例子包括C1-C20烷基，較好的是C1-C6烷基，如所例舉R1和R2的烷基，以及作為現(xiàn)有技術(shù)已知的高級烷基如庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、辛基、2-甲基庚基、5-甲基庚基、2-乙基己基、2-乙基-3-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、壬基、2-甲基辛基、7-甲基辛基、4-乙基庚基、3-乙基-2-甲基己基、2-乙基-1-甲基己基、癸基、2-甲基壬基、8-甲基壬基、5-乙基辛基、3-乙基-2-甲基庚基、3，3-二乙基己基、十一烷基、2-甲基癸基、9-甲基癸基、4-乙基壬基、3，5-二甲基壬基、3-丙基辛基、5-乙基-4-甲基辛基、十二烷基、1-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、3-乙基癸基、5-丙基壬基、3，5-二乙基辛基、十三烷基、11-甲基十二烷基、7-乙基十一烷基、4-丙基癸基、5-乙基-3-甲基癸基、3-戊基辛基、十四烷基、12-甲基十三烷基、8-乙基十二烷基、6-丙基十一烷基、4-丁基癸基、2-戊基壬基、十五烷基、13-甲基十四烷基、10-乙基十三烷基、7-丙基十二烷基、5-乙基-3-甲基十二烷基、4-戊基癸基、十六烷基、14-甲基十五烷基、6-乙基十四烷基、4-丙基十三烷基、2-丁基十二烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基，7-乙基十五烷基、3-丙基十四烷基、5-戊基十二烷基、十八烷基、16-甲基十七烷基;5-丙基十五烷基、十九烷基、17-甲基十八烷基、4-乙基十七烷基、二十烷基、18-甲基十九烷基以及3-乙基十八烷基，較好的是C1-C4烷基，最好是甲基和乙基;C3-C7環(huán)烷基、如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;其芳族基是C6-C14的芳烷基，可以是取代的(較好是在其芳基上取代)或者非取代的，當為取代的芳烷基時，它可以含有至少一個選自一組由R1和R2表示的基團和原子的取代基;這種芳烷基的例子包括芐基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基、三苯甲基、雙(鄰-硝基苯)甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲芐基、4-溴芐基、2-硝芐基、4-硝芐基、2-硝芐基、4-甲氧基芐基以及胡椒基、較好的是芐基和苯乙基;2-6個碳原子的鏈烯基，較好的是烯丙基和2-甲代烯丙基;6-10個碳原子的芳基，特別是苯基和萘基。較好的是苯基，其中苯基可以是取代或不取代的，最好是帶有至少一個C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或鹵素原子，如苯基、甲苯基以及甲氧苯基;苯甲酰甲基，可以是不取代的，或者含有至少一個由R1和R2表示之基團和原子的取代基，如苯甲酰甲基本身或?qū)σ讳宕郊柞＜谆?環(huán)狀和無環(huán)萜烯基，如攏牛兒基、橙花基、里哪基、植基、基(尤其是間-和對-基)、基、蒈烷基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片基、烯基、莰烯基以及降冰片烯基;萜烯基羰基烷氧基和萜烯基氧羰基烷氧基，其中萜烯基的舉例如上所述，較好的是環(huán)狀萜烯基，如1-(基氧羰基氧)乙基、1-(基羰基氧)乙基、基氧羰基甲氧基、基羰基甲氧基、1-(3-蒎烷基氧羰基氧)乙基、1-(3-蒎烷基羰基氧)乙基、3-蒎烷基氧羰基甲氧基以及3-蒎烷基羰基甲氧基;烷氧基甲基，其中烷氧基部分是C1-C6，較好的是C1-C4，本身可以用單一未取代的烷氧基取代，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基以及甲氧基乙氧基甲基;烷氧基羰基甲基，其中烷氧基部分有1-6個碳原子，較好的是1-4個碳原子，如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基以及丁氧基羰基甲基，較好的是甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基;脂族酰氧甲基，其中?；^好的是鏈烷?；?，最好是C2-C6鏈烷酰基，例如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、異丁酰氧甲基以及叔戊酰氧甲基，較好的是叔戊酰氧甲基;高級脂族?；檠趸?，其中的酰基較好的是鏈烷?；詈檬荂2-C6鏈烷?；榛鶠镃2-C6的烷基，較好的是C2-C4烷基，例如1-叔戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-異丁酰氧乙基、1-叔戊酰氧丙基、2-甲基-1-叔戊酰氧丙基、2-叔戊酰氧丙基、1-異丁酰氧乙基、1-異丁酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-乙酰氧-2-甲基丙基、1-丙酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、2-乙酰氧丙基以及1-丁酰氧乙基;烷氧基羰基氧烷基，尤其是1-(烷氧基羰基氧)乙基、其中烷氧基為C1-C10烷氧基，較好的是C1-C6烷氧基，最好為C1-C4烷氧基，烷基碳原子為C1-C6，較好的為C1-C4，例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-丁氧基羰基氧乙基、1-異丁氧基羰基氧乙基、1-仲-丁氧基羰基氧乙基、1-叔-丁氧基羰基氧乙基、1-(1-乙基丙氧基羰基氧)乙基以及1-(1，1-二丙基丁氧基羰基氧)乙基，以及其它一些烷氧基羰基烷基，其中的烷氧基和烷基部分的碳原子為C1-C6，較好的為C1-C4，例如2-甲基-1-(異丙氧基羰基氧)丙基、2-(異丙氧基羰基氧)丙基、異丙氧基羰基氧甲基、叔-丁氧基羰基氧甲基、甲氧基羰基氧甲基以及乙氧基羰基氧甲基，較好的是1-甲氧基羰基氧乙基以及1-乙氧基羰基氧乙基;(5-烷基-或5-苯基-2氧代-1，3-二噁茂-4-基)烷基，其中的烷基或每個烷基(可以是相同的或不同的)的碳原子為C1～C6，較好的為C1～C4，苯基可以是不取代的，或者由至少一個用R1和R2表示的基團和原子取代，例如(5-烷基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基、尤其是(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基以及1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)乙基，較好的是(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基;以及其它基團，尤其是在體內(nèi)容易除去的基團，例如2-苯并[C]呋喃酮亞基、2，3-二氫化茚基以及2-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并二噁茂-4-基。在所有上述基團中，我們特別優(yōu)選的是含有1-4個碳原子的烷基，它們在體內(nèi)容易被除去，尤其是叔戊酰基氧甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基以及2-苯并[C]呋喃酮亞基，最好是含有1-4個碳原子的烷基。本發(fā)明的化合物也能與以下例舉的陽離子形成鹽類金屬原子，尤其是堿金屬原子，如鈉、鉀及鋰原子，堿土金屬原子，如鈣和鋇原子，以及其它原子如鐵、鎂和鋁原子;銨基;由三烷基胺衍生的陽離子，如三乙基胺或三甲基胺，或另一類有機堿如普魯卡因(商用名)、二芐基胺、苯乙基胺、2-苯基乙基芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺、多羥基烷基胺或N-甲基葡萄糖胺;以及堿性氨基酸，如賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸或組氨酸。其中，我們優(yōu)選堿性金屬或堿性氨基酸的鹽類。另外，當化合物為通式(Ⅰa)的酯時，可以與如下例舉的酸形成鹽無機酸，尤其是氫鹵酸，如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸或氫碘酸，或其它類無機酸，如硫酸、硝酸、高氯酸、碳酸或磷酸;有機羧酸，如草酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸或檸檬酸;磺酸，如鏈烷磺酸或鹵代鏈烷磺酸，例如甲磺酸，三氟代甲磺酸或乙磺酸，或者芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸;酸性氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸;其中較好的是無機酸鹽或有機羧酸鹽。含有雙鍵的本發(fā)明化合物可以形成順式和反式異構(gòu)體。另外，這些化合物在其分子中可以含有一個或多個不對稱碳原子，因此可以形成旋光異構(gòu)體。雖然這里只用單一分子式來表示所有這些化合物，本發(fā)明包括每個化合物、分離出的異構(gòu)體和混合物，及其外消旋物。當采用立體選擇合成技術(shù)時，可以直接制得每種異構(gòu)體，另一方面，如果制備了異構(gòu)體混合物，可以采用傳統(tǒng)的分離技術(shù)獲得各種異構(gòu)體。本發(fā)明優(yōu)先的一類化合物是指由通式(Ⅰ′)表示的化合物，及其藥物可接受的鹽或酯類其中R4、R5、R6及R7可以是相同的或者不同的，分別表示氫原子、碳原子數(shù)為1-6的烷基、碳原子數(shù)為1-6的烷氧基、三氟甲基、鹵素原子或硝基;由R4、R5、R6及R7表示的具體基團和原子與例舉R1和R2的基團和原子相同。本發(fā)明另一類較好的化合物是由通式(Ⅰ″)表示的化合物，及其藥物可接受的鹽和酯類其中A、m和n如上所述，只是A不表示1，2-亞乙烯基，R3和R9可以相同或不同，每一個都表示碳原子數(shù)為1-4的烷基和碳原子數(shù)為1-4的烷氧基，或鹵素原子;由R8和R9表示的具體基團和原子與例舉R1和R2的基團和原子相同。本發(fā)明其它一類優(yōu)選的化合物是指由通式(Ⅰ)所表示的化合物及其鹽和酯類;(a)R1和R2可以相同或不同，各表示鹵素原子;(b)A表示2-7個碳原子的亞烷基或2-3個碳原子的亞鏈烯基;(c)m和n可以相同或不同，各表示0或1;(d)當化合物為酯時，指的是在烷基部分帶有1-4個碳原子的烷基酯，或是在體內(nèi)容易被除去的酯。上述化合物中，最好是其中R1和R2按(a)所限定，A按(b)所限定及m和n按(c)所限定的化合物，及其按(d)所限定的鹽類和酯類。其它一些優(yōu)選的本發(fā)明化合物是指由通式(Ⅰ)表示的化合物，及其鹽類和酯類(e)R1和R2相同或不同，各表示氟原子或氯原子;(f)A表示3-5碳原子的亞烷基，(g)當化合物為酯時，表示的是烷基部分有1-4個碳原子的烷基酯類。上述化合物中，特別好的是其中R1和R2按(e)限定，A按(f)限定及m和n按(c)限定的化合物，和按(g)限定的鹽和其酯類。本發(fā)明化合物的具體例子如下列通式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)所示，其中取代基按相應(yīng)表1和2之一進行限定，即通式(Ⅰ-1)是關(guān)于表1的，通式(Ⅰ-2)是關(guān)于表2的。在表中，采用下列縮寫B(tài)u丁基iBu異丁基Bz芐基Dox(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基Et乙基Etc乙氧基羰基Me甲基Pdox(5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基)甲基Ph苯基Piv新戊?；鵓r丙基iPr異丙基表1表2表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))上述列出的化合物中，較好的是以下序號的化合物1-3，1-4，1-7，1-8，1-15，1-16，1-19，1-20，2-1，2-2，2-3，2-14，2-15，2-32，2-49，2-50，2-51，2-53，2-54，2-67，2-68，2-70，2-71，2-72，2-73，2-74，2-76，2-77，2-81，2-84，2-85，2-88，2-90，2-91，2-92，2-93，2-94，2-95，2-96，2-97，2-98，2-99，2-102，2-104，2-108，2-109，2-142，2-143，2-144，2-145，2-146，2-149，2-150，2-151，2-152，2-153，2-154，2-155，2-156，2-165，2-166，2-179，2-180，2-181，2-182，2-183，2-184和2-185，以及最好是以下序號的化合物及其鹽1-15.3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基〕-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯;1-16.3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯;2-71.4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸甲酯;2-72.4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;2-76.6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸甲酯;2-77.6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;2-81.8-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝辛酸乙酯;2-84.3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸甲酯;2-85.3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸乙酯;2-90.6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基己酸乙酯;2-91.6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-己酸乙酯;2-153.4-｛1-[2-(2，4′-二氟二苯甲氧基)-乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;2-154.6-｛1-[2-(2，4′-二氟二苯甲氧基)-乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;2-179.4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丙酯;2-180.4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丁酯;可以按照現(xiàn)有技術(shù)中用于制備這類化合物的各種已知方法制得本發(fā)明的化合物。例如，通常可以將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，制備它們Z2-COOR11(Ⅲ)其中R1、R2、m和n按前述限定;R11表示氫原子或酯基，如由R3所表示的;以及(ⅰ)Z1表示鹵素原子，Z2表示通式(Ⅳ)基團;或者(ⅱ)Z1表示通式(Ⅴ)基團Z2表示通式(Ⅵ)基團(R12O)2-P(＝O)-CH(R13)-B-(Ⅵ)或者(ⅲ)Z′表示結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)基團Z2表示結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)基團(R12O)2-P(＝O)-CH(R13)-D-(Ⅶ)其中R12表示1-4個碳原子的烷基;R13表示鹵素原子，1-4個碳原子的烷基或3個或4個碳原子的炔基(如炔丙基或2-丁炔基);B表示直接碳-碳鍵，1-4個碳原子的亞烷基或2-4個碳原子的亞鏈烯基;D表示1-7個碳原子的亞烷基或2-7個碳原子的亞鏈烯基;以及P為0或1-4的整數(shù)。Z1表示的鹵素原子較好的是氯、溴或碘原子。當需要時，可以將與哌啶基相連之側(cè)鏈中的任意碳-碳雙鍵和三鍵進行加氫，和/或當R11表示氫原子時，可以將化合物酯化，和/或R11表示酯基時，將化合物水解。按以下反應(yīng)式A、B和C詳細說明制備本發(fā)明的化合物反應(yīng)式A步驟A1反應(yīng)式B步驟C2在上述結(jié)構(gòu)式中R1、R2、m、n、p、A、B、D、R11、R12和R13如上述限定;X表示鹵素原子，較好的是氯、溴或碘原子;Ar′表示下式基團Ar″表示下列基團(其中R1、R2、m和n如上述限定)A′表示下式基團(其中P如上述限定B′表示直接碳-碳鍵或1-4個碳原子的亞烷基;R14表示氫原子或1-4個碳原子的烷基);以及A″表示下式基團(其中R14如上述所限定，D′表示1-7個碳原子的亞烷基)。在B和D的定義中，C1-C4和C1-C7的每一個亞烷基可以是亞甲基或高級亞烷基或為含有相應(yīng)碳原子數(shù)的亞鏈烯基以便形成由A所表示的基團，較好的是三亞甲基、五亞甲基和七亞甲基或以下基團-CH2CH＝CH-、-(CH2)3-CH＝CH-或-(CH2)5-CH＝CH-。在反應(yīng)式A中，化合物(Ⅰ)是在有溶于惰性溶劑中之堿的存在下將鹵代化合物(AⅠ)與哌啶化合物(AⅡ)反應(yīng)而制備的。對于用于此反應(yīng)中堿的特性沒有特殊限制，只要對試劑分子的任何部分不產(chǎn)生付作用，任何一種通用于脫去鹵化氫縮合反應(yīng)的堿都可以在此被采用?？梢圆捎玫膲A的例子有堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀，堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，以及有機胺類，如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉以及DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯)。其中較好的是堿金屬碳酸鹽及堿金屬碳酸氫鹽。對于所采用的溶劑的性質(zhì)無特殊限制，只要溶劑對反應(yīng)或?qū)υ噭]有付作用，至少在一定程度上能溶解試劑，合適的試劑的例子包括芳香烴類，如苯、甲苯或二甲苯，醇類，如甲醇、乙醇或丙醇，酮類，如丙酮，甲基·乙基酮或甲基·異丁基酮，以及酰胺類，尤其是脂肪酸酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，其中較好的是酮類和酰胺類。反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，準確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明并不重要。一般，在室溫到150℃(較好是80℃-120℃)下進行反應(yīng)比較合適。所需的反應(yīng)時間變化范圍也較大，這取決于很多因素，主要取決于反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。不過，當反應(yīng)在上述較優(yōu)選的條件下進行時，通常需要1-30小時(較好的是3-16小時)就足夠了。需要的話，其中R11表示氫原子的化合物(Ⅰ′a)可以通過水解其中R11表示酯基的相應(yīng)化合物而制得。水解反應(yīng)可以采用傳統(tǒng)方法進行，例如，在合適的溫度如室溫～100℃(較好的是室溫～80℃)下，于惰性溶劑(類似于含水甲醇或乙醇的含水醇類，或類似于含水四氫呋喃或含水二噁烷的含水醚類)中，將酯化合物與堿(類似于氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬氫氧化物，或類似于碳酸鈉或碳酸鉀的堿金屬碳酸鹽類)反應(yīng)，通常反應(yīng)10分鐘至24小時(較好的為20分鐘至3小時)。需要時，可以通過將其中R11為氫原子的相應(yīng)化合物與R3-X(其中R3和X按以上所限定)化合物酯化，制備其中R11為酯基的化合物(Ⅰ′a)?？梢圆捎门c反應(yīng)步驟A1相似的方法，用相似的反應(yīng)條件、堿和溶劑進行酯化反應(yīng)。用作這一步反應(yīng)原料的化合物(AⅠ)是已知的，或者用已知的方法[如在“藥物化學雜志”(J.Med.Chem.)23期，149頁(1980)中所介紹的方法]很容易便可制得。反應(yīng)式B的反應(yīng)所制備化合物(Ⅰ)其中A為基團或者任何由A′表示的基團(其中A′，B及P如上述限定)，就是化合物(BⅢ)和(Ⅰb)。在方法B的步驟B1中，通過將磷酸酯化合物(BⅡ)與堿反應(yīng)生成負碳離子，再將生成的負碳離子與醛化合物(BⅠ)反應(yīng)，生成化合物(BⅢ)。對于用在該反應(yīng)中以生成負碳離子的堿的特性沒有特殊的限制，只要它不對化合物(BⅠ)、(BⅡ)或(BⅢ)以及不對任何一種能夠由此處應(yīng)用的磷酸鹽化合物產(chǎn)生負碳離子的堿產(chǎn)生負作用即可?？梢圆捎玫膲A包括堿金屬氫合物，如氫化鋰或氫化鈉，烷基鋰化合物，如甲基鋰或丁基鋰，烷基酰胺鋰，如二異丙基酰胺鋰或二環(huán)己基酰胺鋰，以及堿金屬甲硅烷基化合物，如1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷鈉或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷鋰，其中較好的是堿金屬氫化物。對于所采用的溶劑特性沒有特殊限制，只要它對該反應(yīng)或?qū)λ玫脑噭┎划a(chǎn)生負作用，并且至少在某種程度上能溶解試劑，合適的溶劑的例子包括醚類如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，以及烴類，較好的是芳香烴類如苯或甲苯，其中最好用醚類。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，準確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)對于生成負碳離子的反應(yīng)在-70℃-50℃(較好在-20℃-10℃)下進行比較合適，而對于負碳離子與化合物(BⅠ)的反應(yīng)，較合適的溫度是-100℃-50℃(較好的是0℃至室溫)。反應(yīng)所需的時間變化范圍也很大，這取決諸多因素，最主要取決于反應(yīng)溫度和試劑特性。不過，只要反應(yīng)是在上述所說的較好的條件下進行，用于生成負碳離子所需的反應(yīng)時間通常為30分鐘至3小時，用于負碳離子與化合物(BⅠ)反應(yīng)所需的時間通常為30分鐘至6小時(較好的為1-3小時)。在化合物(BⅢ)中，R11為酯基，相應(yīng)的R11為氫原子的羧酸衍生物可以按照與在反應(yīng)式A最后所示的任意步驟相類似的水解方法制備。在合適的溫度如-78℃至室溫下，將酯或腈化合物(Ⅸ)與還原劑(如二異丁基氫化鋁之類的氫化鋁)于惰性溶劑(如四氫呋喃之類的醚)中通常反應(yīng)30分鐘～5小時，制備該步驟中用作原料的化合物(BⅠ)。采用與步驟A1(反應(yīng)式A)所示的相似方法，將化合物(A1)(見反應(yīng)式A)與化合物(Ⅸ′)(其中P和R15如上述限定)反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅸ)。在有水存在，于合適溫度如大約室溫下，將化合物(CⅠ)(見反應(yīng)式C)與膦酸酯化合物(Ⅹ)(其中R12如上述限定)進行反應(yīng)，并將生成的化合物與酸(象鹽酸之類的無機酸)反應(yīng)，通常需要30分鐘至5小時。也可以制備式(BⅠ)的化合物(其中p為0)。在反應(yīng)式B的步驟B2中，通過催化還原化合物(BⅢ)，制備化合物(Ⅰb)。該反應(yīng)可以在氫氣氛中、在有催化劑以及惰性溶劑存在下進行。任何通用于催化加氫的催化劑都可以被用于此步驟，具體例子包括披鉑木炭、鉑黑以披銠木炭，其中較好的是鈀活性碳。反應(yīng)的氫氣壓力較好的為大氣壓力的1～10倍(最好為大氣壓力的1～4倍)。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要它對反應(yīng)或采用的試劑沒有付作用，并可以至少某種程度上溶解試劑。適宜溶劑的例子有醇類如甲醇或乙醇，醚類如二噁烷或四氫呋喃，其中較好是醇類。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是關(guān)鍵，我們發(fā)現(xiàn)一般在0℃～100℃(較好為10℃～30℃)下進行反應(yīng)較合適。反應(yīng)所需的時間變化范圍也很大，這取決于很多因素，最主要是取決于反應(yīng)溫度和試劑的特性。不過，只要反應(yīng)是按上述較優(yōu)選的條件進行，通常反應(yīng)10分鐘至10小時(最好為10分鐘至3小時就足夠了。R11為氫原子的化合物(Ⅰb)可以通過水解R11為酯基的相應(yīng)化合物而制得，R11為酯基的化合物(Ⅰb)可以通過將R11為氫原子的相應(yīng)化合物與化合物R5-Ⅹ(其中R3和Ⅹ如上述限定)進行酯化便可制得，兩種反應(yīng)與反應(yīng)式A中所示的作為任意步驟的方法相類似。在反應(yīng)式C中，A代表基團A″(如上述限定)的化合物(Ⅰ)即為化合物(Ⅰc)，它們可以按照步驟C1和C2制備，所說的步驟與反應(yīng)式B的步驟B1和B2基本相同，可以采用相同的反應(yīng)條件和試劑進行。用作該反應(yīng)中的原料化合物(CⅠ)可以采用下述方法制得，即在惰性溶劑(如二氯甲烷)中于-70℃～-50℃下將化合物(Ⅺ)(其中Ar′和Ar″如上述限定)與氧化劑(如二甲亞砜與草酰氯的混合物)進行反應(yīng)10分鐘至1小時。另一種方法是，與反應(yīng)式A的步驟A1中將化合物(AⅠ)與化合物(AⅡ)反應(yīng)條件相類似，將化合物(AⅠ)(見反應(yīng)式A)與4-哌啶酮反應(yīng)而制得。完成上述所有反應(yīng)之后，可以用傳統(tǒng)的方法從反應(yīng)混合物中回收所需的產(chǎn)品。例如，一種合適的回收方法是從反應(yīng)混合物中過濾掉不溶物(若有的話，如催化劑)，然后蒸餾去除溶劑。另一種方法是采用蒸餾法除去溶劑，即反應(yīng)之后加入水，混合物用水不溶混溶劑萃取，經(jīng)蒸餾除去溶劑。當所需產(chǎn)品是羧酸衍生物或其它水溶性化合物時，可以采用下述方法使之回收，向反應(yīng)混合物中加水、用水不溶混溶劑萃取、酸化水溶液層(例如用稀釋鹽酸)、用水不溶混溶劑萃取混合物和最后蒸餾去除溶劑。必要時可以采用類似象重結(jié)晶和/或各種色譜法(主要是柱色譜法或制備性薄層色譜法)的傳統(tǒng)方法進一步提純所需的化合物。正如以下生物活性數(shù)據(jù)所顯示的一樣，本發(fā)明的哌啶基脂族酸衍生物具有極好的抗組胺、抗過敏及抗氣喘活性以及對支氣管肺泡灌洗體液中嗜曙紅細胞的聚集具有良好的抑制活性，因此，這類化合物適合用于治療或預防各種與組胺相關(guān)的疾病、尤其是過敏型疾病如鼻炎、慢性蕁麻疹或氣喘的治療劑。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療這類疾病，為此目的，按照已知技術(shù)中的方法將其調(diào)配成藥物制劑。所以，這類化合物可以口服給藥如呈片劑、膠囊、粒狀、粉末、漿、噴涂劑、吸入藥劑或其它已知的形狀，或者腸道外給藥如采用注射、噴涂、吸入、眼滴、貼附膏藥或栓劑等。這類藥物制劑可按傳統(tǒng)的方法制備，可含有該領(lǐng)域中普遍采用的輔助劑，如賦形劑、粘合劑、分解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、矯正劑等，這取決于預定用途和制備方式。所用劑量取決于患者的病情、年齡、體重以及所要治療疾病的特性和嚴重程度，對于成年患者口服給藥時，我們通常建議日總劑量為0.01-50mg，可以采用一次性或分若干次給藥，如一天1-3次。通過以下實施例，進一步說明本發(fā)明之化合物的制備，在部分實施例中用作原料的某些化合物的制備按照先后制備順序進行說明，本發(fā)明化合物的某些生物活性在以下的試驗例中說明。實施例13-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯及其草酸鹽和富馬酸鹽1(1)3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯在氮氣流下將0.87g氫化鈉(溶于礦物油中的50%W/W分散液)加入到90ml無水四氫呋喃中，在0℃下將含有4.01g乙基二乙基膦?；宜狨サ?0ml無水四氫呋喃溶液滴加到混合物中，在室溫下將生成混合物攪拌30分鐘。在0℃下將含有5.85g1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶-醛(carbaldehyde)(按制備1所述的方法制得)滴加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物1小時。最后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑，向剩余物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物，在減壓下用蒸餾法濃縮萃取物，用硅膠柱色譜法提純，用溶于二氯甲烷的5%W/W甲醇洗脫，生成6.34g(得率91%)黃色油狀標題的化合物。核磁共振譜(CDCl3)δppm1.27(3H，三重峰);1.46-2.33(7H，多重峰);2.63(2H，三重峰);2.78-3.07(2H，多重峰);3.55(2H，三重峰);4.18(2H，四重峰);5.34(1H，寬單峰);5.79(1H，雙峰);6.79-7.45(9H，多重峰);紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、1705、1650、1600、1500。1(2)草酸鹽和富馬酸鹽標題化合物的草酸鹽和富馬酸鹽按以下方法制備，將標題化合物溶于乙醇中，加入摩爾當量相應(yīng)的酸，用過濾法收集沉淀晶體，草酸鹽熔點為142-143℃，富馬酸鹽熔點為154-156℃。實施例2-20下列化合物按照與實施例所述相類似方法制備，但要用相應(yīng)的醛類和相應(yīng)的膦酸酯，有些情況下，按實施例1(2)所示，要將產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}或富馬酸鹽。實施例23-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸鹽該物質(zhì)得率為62%，晶體熔點在135-136℃。實施例33-｛1-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸鹽它的得率為42%，結(jié)晶熔點為134-136℃。實施例43-｛1-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯草酸鹽它的得率為48%，結(jié)晶熔點為145-147℃。實施例53-｛1-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯草酸鹽它的得率為100%，結(jié)晶熔點為158-160℃。實施例63-｛1-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯草酸鹽它的得率為100%，結(jié)晶熔點為148-150℃。實施例73-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝甲基丙烯酸乙酯及其富馬酸鹽以定量得率獲得該物質(zhì)。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12910、1695、1600、1500。制得熔點為108-110℃的富馬酸鹽。實施例83-｛1-[2-雙(4-氟苯)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-炔丙基丙烯酸乙酯及其富馬酸鹽它的得率為54%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12910、1940、1705、1600、1500。制得熔點為81-83℃的富馬酸鹽。實施例95-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2，4-戊二烯酸乙酯及其草酸鹽它的得率為81%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、1705、1645、1610、1510。制備得到熔點為137-140℃的草酸鹽。實施例105-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-戊烯酸乙酯及其草酸鹽它的得率為84%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1705、1650、1605、1505。制得熔點為136-138℃的草酸鹽。實施例115-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基-2-戊烯酸乙酯及其草酸鹽它的得率為98%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1700、1605、1510。制得熔點為152-153℃的草酸鹽。實施例126-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-己烯酸乙酯及其富馬酸鹽它的得率為72%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12900、1705、1650、1600。制得熔點為132-133℃富馬酸鹽。實施例136-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基-2-己烯酸乙酯它的得率為88%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12910、1695、1645、1600、1505。實施例148-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2，4-辛二烯酸乙酯它的得率為84%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12900、1695、1635、1600、1500。實施例157-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-庚烯酸乙酯它的得率為34%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、1715、1655、1610、1510。實施例164-[1-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶基]-2-丁烯酸乙酯其得率為71%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1710、1645、1600、1510。實施例174-｛1-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯其得率為95%。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1710、1655、1600、1490。實施例184-｛1-[2-(4-氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯以71%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1710、1645、1605、1510。實施例194-｛1-[2-(4-甲基二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯以95%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1710、1645、1605、1510。實施例204-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-丁烯酸乙酯以91%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1710、1655、1605、1510。實施例213-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙酸乙酯將0.14g10%W/W披鈀木炭和1.569g3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯(按照實施例1所述的方法制備)加入30ml乙醇中，在室溫下于氫氣氛中攪拌混合物30分鐘，最后，通過過濾將催化劑除去，在減壓下用蒸餾法除去濾液中的溶劑，以得到黃色油狀標題化合物1.46g(93%得率)。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、1725、1600、1505。實施例22-34采用實施例21所述的還原反應(yīng)，用相應(yīng)的不飽和原料(按照實施例2-20中相應(yīng)的實施例之一制備)制備下列化合物，在有些情況下，如實施例1(2)所示，隨后進行成鹽步驟。實施例223-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸乙酯及其草酸鹽以92%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12900、1720、1600、1500。制得熔點為130-131℃(分解)的草酸鹽。實施例233-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-丙基丙酸乙酯及其草酸鹽以67%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、1725、1610、1510。制得熔點為134-137℃的草酸鹽。實施例245-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝戊酸乙酯及其草酸鹽。以85%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1725、1605、1505。制得熔點為134-135℃的草酸鹽。實施例256-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯及其草酸鹽以81%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1730、1605、1510。制得熔點為130-131℃的草酸鹽。實施例266-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基己酸乙酯及其草酸鹽以77%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、2875、1725、1610、1510。制得熔點為137-138℃的草酸鹽。實施例278-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝辛酸乙酯及其草酸鹽以79%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、2875、1730、1605、1510。制得熔點為119-120℃的草酸鹽。實施例287-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝庚酸乙酯及其草酸鹽以42%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、2875、1730、1610、1510。制得熔點為120-121℃的草酸鹽。實施例295-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基]2-甲基戊酸乙酯及其草酸鹽以81%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1725、1605、1505。采用實施例21所述的還原反應(yīng)，用乙基4-｛4-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]亞哌啶基｝丁烯酸酯(按制備19所述的方法制備)也可以制備出具有相同紅外光譜、得率為90%的相同化合物。制備熔點為138-140℃的草酸鹽。實施例304-[1-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶基]丁酸乙酯以定量得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1725、1600、1495。制得熔點為103-104℃的草酸鹽。實施例314-｛1-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯以96%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12975、1730、1605、1455。制得熔點為117-119℃的草酸鹽。實施例324-｛1-[2-(4-氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯以定量得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1725、1605、1510。制得熔點為119-120℃的草酸鹽。實施例334-｛1-[2-(4-甲基二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯以定量得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1730、1600、1505。制得熔點為114-115℃的草酸鹽。實施例344-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯及其草酸鹽以87%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1730、1610、1510。制得熔點為143-145℃的草酸鹽。實施例354-｛1-[2-雙(4-氯苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯將0.68g1-雙(4-氯苯基)甲氧基-2-氯乙烷、0.43g4-(4-哌啶基)丁酸乙酯(按制備20所示的方法制備)、1.8g碳酸鈉及0.05g碘化鈉加入到60ml甲基異丁基酮，在回流下加熱混合物16小時，最后將其過濾，在減壓下用蒸餾法濃縮濾液，生成的剩余物經(jīng)過用乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱色譜，得到1.0g(得率97%)淡黃色油狀標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1730、1600、1495。按照實施例1(2)所述的方法，制備熔點為131-132℃的標題化合物草酸鹽。實施例364-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸將1.64g4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)-甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯(按照實施例34所述的方法制備)加入到15ml乙醇中，再加入10ml10%W/V氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物2小時，在減壓下用蒸發(fā)法濃縮反應(yīng)混合物，生成的剩余物用水稀釋，通過加入鹽酸水溶液將PH值調(diào)到4，再用乙酸乙酯萃取混合物，從萃取物中得到的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，獲得熔點為145-147℃的1.46g(得率95%)標題化合物。紅外吸收光譜(KBr)，V最大cm-12938、2873、2700、1720、1603、1507、1223。實施例374-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丁酯在室溫下，將2ml丁醇和0.10g氫化鈉(溶于礦物油中的55%W/W分散液)加入到0.80g4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯(按實施例34所述方法制得)溶于20ml甲苯的溶液中，將混合物攪拌，同時在回流下加熱5小時。最后，將混合物冷卻到室溫，再將冰水倒進混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取物用水沖洗，置于無水硫酸鈉上干燥，在減壓下用蒸發(fā)法除去溶劑，生成剩余物用乙酸乙酯作洗脫液的硅膠柱色譜提純，制得0.38g黃色油狀標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1725、1605、1508。按照實施例1(2)所述的方法，制備熔點為128-130℃的草酸鹽。制備11-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶醛(carbaldehyde)本制備方法對制備相同標題化合物的三種方法進行描述。1(a)在氮氣流下將含有二異丁基氫化鋁的75ml1M己烷溶液加入到400ml四氫呋喃中，在-78℃下冷卻混合物。在40分鐘內(nèi)保持混合物內(nèi)部溫度為-15℃下，將20.25g1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶腈(按制備方法4制得)加入到混合物中，在-15℃下將生成的混合物攪拌30分鐘，在室溫下將混合物放置過夜，最后，將混合物置于冰浴中，加入15ml甲醇、100ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜提純萃取物，用3%V/V甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脫，得到14.67g(得率72%)的油狀物標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、2820、1895、1725、1605、1505。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.40-3.07(9H，多重峰);2.63(2H，三重峰);3.53(2H，三重峰);5.32(1H，單峰);6.82-7.50(8H，多重峰);9.70(1H，單峰)。1(b)將420mg1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-甲氧亞甲基哌啶(按制備5所述方法制得)加入到1.5ml10%W/V鹽酸溶液和3ml四氫呋喃的混合物中，在室溫下攪拌生成的混合物2小時，最后，將水加入反應(yīng)混合物中，加入5%W/V氫氧化鈉溶液中和混合物，用乙酸乙酯萃取，再用硅膠柱色譜提純萃取物，用3%V/V甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脫，得到434mg(定量產(chǎn)率)油狀標題化合物，其特性與(a)步產(chǎn)品的相同。1(c)在氮氣流下將3.03g1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶羧酸乙酯(按制備8方法制得)溶于30ml甲苯中，于-68℃下冷卻生成的溶液，然后在10分鐘內(nèi)向冷卻混合物中滴加8.2ml1M異丁基氫化鋁溶于已烷的溶液，在-68℃下攪拌混合物1小時，結(jié)束時間向反應(yīng)液中加入2ml甲醇和3ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，得到2.47g(產(chǎn)率91%)的油狀標題化合物，其特征與步驟(a)產(chǎn)品的特性相同。制備2和3按照制備1所述的操作步驟重復進行，不同的是采用合適的原料，生成如下所示的化合物制備21-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶醛(carbaldehyde)以51%的得率獲得該化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.67(2H，三重峰);3.59(2H，三重峰);5.37(1H，單峰);9.64(1H，單峰)。制備31-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶醛(carbaldehyde)以49%的得率獲得該化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.66(2H，三重峰);3.57(2H，三重峰);5.34(1H，單峰);9.64(1H，單峰)。制備41-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶腈將2.13g1-雙(4-氟苯基)甲氧基-2-氯乙烷和0.95g4-氰基哌啶溶于15ml二甲基甲酰胺中接著將4.00g無水碳酸鈉和0.08g碘化鈉加入到生成的溶液中，在130℃下攪拌混合物4小時，結(jié)束后將混合物倒進冰水中，用乙酸乙酯萃取，用硅膠色譜提純油狀萃取物，用2∶1乙酸乙酯和己烷(V/V)混合物洗脫生成2.36g(產(chǎn)率88%)的標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、2240、1670、1605、1510。核磁共振譜(CHCl3)，δppm1.73-2.08(4H，多重峰);2.24-2.97(5H，多重峰);2.66(2H，三重峰);3.54(2H，三重峰);5.33(1H，單峰);6.89-7.45(8H，多重峰)。制備51-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-甲氧亞甲基哌啶在氮氣流-78℃下將2.7ml1.6M丁基鋰的己烷溶液滴進440ml二異丙基胺液溶于10ml四氫呋喃的溶液中，以制備二異丙基氨基鋰溶液。與此同時，將1.066g甲氧甲基三苯基氯化鏻加入到7ml四氫呋喃中，在-10℃下冷卻混合物，向該混合物中加入預先制備好的二異丙基氨基鋰，然后在-10℃下攪拌30分鐘，結(jié)束時，在-10℃，將5ml含有1.01g1-〔2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基〕-4-哌啶酮(按制備6所述方法制備)的四氫呋喃溶液滴進反應(yīng)混合物中，攪拌混合物30分鐘，在室溫下放置過夜，再在減壓下用蒸發(fā)法縮合，向剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硅膠柱色譜提純獲得的油狀物質(zhì)，用2∶1乙酸乙酯/己烷(V/V)混合物洗脫，得到黃色油狀物質(zhì)718mg(產(chǎn)率66%)。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1710、1690、1605、1505。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.93-2.87(10H，多重峰);3.14-3.70(2H，多重峰);3.54(3H，單峰);5.53(1H，單峰);5.79(1H，寬單峰);6.89-7.44(8H，多重峰);制備61-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶酮該制備過程提供兩種制備相同標題化合物的方法。6(a)將13.33g1-雙(4-氟苯基)甲氧基-2-氯乙烷和9.22g4-哌啶酮氫氯化物溶解于270ml二甲基甲酰胺，向生成溶液中加入14.5g無水碳酸鈉和0.5g碘化鈉，接著在95℃下攪拌20小時，最后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用苯萃取，苯溶液用5%W/V鹽酸溶液萃取，將足夠量10%W/V氫氧化鈉水溶液加入到水層，使其呈堿性，用苯萃取混合物，從苯萃取物中得到的油狀物質(zhì)用硅膠柱色譜提純，用2%V/V乙醇與氯仿混合液洗脫生成6.86g(產(chǎn)率42%)淡黃色油狀物質(zhì)-標題化合物。核磁共振譜(CDCl3)。δppm2.43(4H，三重峰);2.80(6H，多重峰);3.60(2H，三重峰);5.35(1H，單峰);7.02(4H，三重峰);7.28(4H，重合雙重峰)。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12960，2800，1710，1605，1505。6(b)將6.63ml草酰氯溶于160ml二氯甲烷中，在-60℃下冷卻溶液，將該溶液保持在該溫度下，向其中加入含有11.3ml二甲亞砜的36ml二氯甲烷溶液，然后在-60℃下向溶液中加入含有11.5g1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶醇(按制備7描述的方法制得)的160ml二氯甲烷溶液，將生成的混合物攪拌15分鐘，結(jié)束時向反應(yīng)溶液中加入46ml三乙胺，然后使反應(yīng)混合物升至室溫，并加入水，水層用二氯甲烷進行萃取，有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在減壓下用蒸餾法除去溶劑，用硅膠柱色譜提純生成的剩余物，用10∶1V/V乙酸乙酯和二氯甲烷混合物洗脫，得到10.23g(得率91%)淡黃色油狀標題化合物，其特性與上述(a)步中的產(chǎn)品特性相同。制備71-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶醇將14.1g1-雙(4-氟苯基)甲氧基-2-氯乙烷、10.1g4-羥基哌啶、12g碳酸鈉及0.2g碘化鈉加入到200ml甲基·異丁基酮中，在回流下將混合物加熱4小時，結(jié)束時將其過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑，生成剩余物用硅膠柱色譜提純，用10∶1V/V乙醇和二氯甲烷混合物洗脫，得到11.5g(得率66%)淡黃色油狀標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、1600、1505。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.73(4H，多重峰);2.25(2H，雙三重峰);2.65(2H，三重峰);2.88(2H，三重峰);3.58(2H，三重峰);3.69(1H，多重峰);5.36(1H，單峰);7.01(4H，三重峰);7.30(4H，雙二重峰)。制備81-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶羧酸乙酯將1.43g1-雙(4-氟苯基)甲氧基-2-氯乙烷和1.00g異哌啶甲酸乙酯加入到10ml甲基·異丁基酮，然后在回流下將反應(yīng)混合物與2.0g碳酸鈉和10ml碘化鉀一起加熱5小時，最后，過濾混合物，在減壓下用蒸餾法除去溶劑，用硅膠柱色譜提純生成物，用3∶1V/V己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到1.45g(得率71%)油狀物質(zhì)-標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1725、1600、1500。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.25(3H，三重峰);1.7-2.5(7H，多重峰);2.62(2H，三重峰);2.88(2H，多重峰);3.57(2H，三重峰);4.13(2H，四重峰);5.36(1H，單峰);7.00(4H，三重峰);7.28(4H，雙二重峰)。制備9-11重復如制備1(C)所述的步驟，所用原料為實施例21、34和24所說的酯類。制備93-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙醛以80%得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、1725、1605、1510。制備104-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁醛以74%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12900、1715、1600、1500。制備115-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝戊醛以76%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、1720、1605、1505。制備12-16重復如制備1(C)所述的步驟，不同的是采用相應(yīng)的哌啶基乙酸衍生物，制備下列化合物。制備122-[1-(2-二苯甲基氧乙基)-4-哌啶基]乙醛以55%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、2830、1725、1605、1490。制備132-｛1-[2-(4-氯二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝乙醛以79%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、2830、1725、1605、1495。制備142-｛1-[2-(4-氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝-乙醛以87%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、2830、1725、1605、1510。制備152-｛1-[2-(4-甲基二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝乙醛以73%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12930、1830、1725、1605、1515。制備162-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝乙醛以32%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、2820、1725、1605、1510。制備17-18按照與制備8相似的方法，通過將相應(yīng)1-(二苯基甲氧基)-2-氯乙烷與乙基哌啶基乙酸酯化合物反應(yīng)，制備下列物質(zhì)制備172-｛1-[2-(4-氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝乙酸乙酯以52%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、2800、1725、1605、1500。制備182-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝乙酸乙酯以65%的得率獲得該化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12925、2800、1730、1605、1510。制備194-｛4-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-亞哌啶基｝-2-丁酸乙酯按照實施例1(1)所述的方法，用1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶酮(按制備6所示方法制備)和乙基二乙基膦?；∠┧狨?，以90%得率獲得該標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12940、2800、1700、1635、1605、1500。制備204-(4-哌啶基)丁酸乙酯20(a)4-[1-芐基-4-亞哌啶基]-2-丁烯酸乙酯在氮氣氛下，將0.583氫化鈉(溶于礦物油中的50%W/W分散液)加入到4ml四氫呋喃中，用水冷卻混合物，將3.04g4-(二乙基膦?；?丁烯酸乙酯溶于5ml四氫呋喃中之溶液滴加到冷卻混合物中，接著將其攪拌30分鐘，最后，在30分鐘內(nèi)向混合物中加入1.84g1-芐基-4-哌啶酮溶于2ml四氫呋喃中之溶液，與此同時，用冰冷卻將混合物保持在0℃下，在該溫度下攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，再于減壓下將其蒸發(fā)濃縮，生成物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌萃取物，然后在減壓下用蒸餾法除去溶劑，紅褐色生成物經(jīng)過硅膠柱色，用5∶1V/V己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液提純，獲得0.81g(得率29%)標題化合物-淡黃色油。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12950、2800、1700、1640、1610。20(b)4-(4-哌啶基)丁酸乙酯在室溫、4個氫大氣壓并有0.8g10%W/W披鈀木炭催化劑存在下將1.60g4-(1-芐基-4-亞哌啶基)-2-丁酸乙酯(按上述(a)步所示方法制備)溶解于30ml乙醇中的溶液攪拌2小時，最后，用過濾法將催化劑除去，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.7g(得率63%)沸點為140℃/6mmHg的無色油狀標題化合物。紅外吸收光譜(CHCl3)，V最大cm-12920、1725。試驗實施例1對大鼠被動式皮膚過敏反應(yīng)(PCA)的抑制作用根據(jù)Mota方法[I.Mota學會《免疫學》第7期第681～699(1964)]，制備大鼠抗卵清蛋白的抗血清(為PCA滴定度的256倍)，用生理鹽水稀釋4倍。用雄性SD大鼠(5周齡)分組試驗，每組4只，通過在大鼠背部皮下注射0.05ml稀釋過的抗血清溶液使大鼠敏化，注射48小時后，用試驗化合物于0.5%W/V黃蓍膠水溶液中的懸浮液對大鼠進行口服給藥，禁食一天，60分鐘后，在尾部靜脈中按每Kg體重注射5ml含有0.4W/V蛋清蛋白與1.0%W/VEvansBlue(一種染料)的生理鹽水，注射后30分鐘，用二氧化碳使大鼠致死，按照Harada方法(“醫(yī)學藥典(J.Pharm.Pharmac)Harada等，23期第218～219頁(1971)測定從背部皮下滲出的EvansBlue。通過與未給予試驗化合物的對照組比較滲出染料的平均值，得出采用試驗化合物處理之試驗小組的結(jié)果，對此評估從而確定抑制率。采用下式計算抑制率抑制率(%)＝(1-B/A)×100A對照組滲出染料值B試驗組滲出染料值結(jié)果如表3所示。表3</tables>現(xiàn)有技術(shù)化合物A2-[1-(2-二苯基甲氧乙基)-4-哌啶基]乙酸乙酯的馬來酸鹽試驗實施例2對敏化豚鼠中抗原誘導支氣管收縮的效果試驗用動物是哈特萊品種的雄性豚鼠(體重大約400～500g)，用Morris法(H.R.Morris，《英國藥學雜志》第67期，第179～184頁，1979年)對這些豚鼠進行敏化試驗，采用皮下和內(nèi)腹膜注射兩次，每次用25mg蛋清蛋白(5級，Sigma)，間隔一周，第二次注射后7天，將豚鼠禁食一天，然后將其暴露于蛋清蛋白的氣溶膠(10mg/ml)中，6分鐘內(nèi)所有的豚鼠驚厥，說明由于氣道堵塞而造成呼吸困難。在蛋清蛋白造成困難之前60分鐘，用表4所示的每一個試驗化合物對每只動物口服給藥，在吸入6分鐘期間豚鼠沒有驚厥反應(yīng)時，該化合物就被認為是有效的。結(jié)果列入表4表4<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">實施例的化合物鹽劑量(P.O.,mg/kg)有效率(%)26草酸鹽0.160340.4800.160</table></tables>權(quán)利要求1.一種制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的鹽類和酯類的方法，其中R1和R2表示的基團或原子是相同的或不同，各表示1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵素原子；A表示含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基團，該鏈在哌啶基與-COOH之間的直鏈上含有至少2個碳原子，所說的基團是飽和的或者含有至少一個雙碳-碳鍵或三碳-碳鍵；和m和n是相同的或不同，為0、1、2或3；該方法包括(a)將(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式化合物進行反應(yīng)Z2-COOR11(Ⅲ)其中R1、R2、m和n如上定義；R11表示氫原子或酯基；以及(ⅰ)Z1表示鹵素原子，Z2表示(Ⅳ)式基團；(ⅱ)Z1表示(Ⅴ)式基團；和Z2表示(Ⅵ)式基團；(R12O)2-P(=0)-CH(R13)-B-(Ⅵ)或者(ⅲ)Z1表示(Ⅶ)式基團和Z2表示(Ⅷ)式基團(R12O)2-P(=0)-CH(R13)-D-(Ⅷ)其中R12表示含有1-4個碳原子的烷基；R13表示氫原子、含有1-4個碳原子的烷基或者含有3或4個碳原子的炔基；B表示直碳-碳鍵、含有1-4個碳原子的亞烷基、或者含有2-4個碳原子的亞鏈烯基；D表示含有1-7個碳原子的亞烷基、或含有2-7個碳原子的亞鏈烯基；和P是0、或1-4的整數(shù)；(b)需要時可以將連接在哌啶基上側(cè)鏈中的任意碳-碳雙鍵或三鍵加氫；(c)需要時在R11表示氫原子時，可以酯化該化合物；(d)需要時在R11表示酯基時，可以水解該化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如比選擇以制備(Ⅰ)式化合物及其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基或鹵素原子。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物及其鹽或酯，其中A表示亞乙烯基或含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，其中該鏈在哌啶基與-COOH之間的直鏈上含有至少2個碳原子，所說的基團是飽和的，或包括至少一個雙碳-碳鍵或三碳-碳鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項權(quán)利要求的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物及其鹽或酯，m和n是相同的或不同，為0或1。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項權(quán)利要求的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰa)式的酯其中R1、R2、m、n和A按權(quán)利要求1定義R3表示C1-C20烷基;C3-C7環(huán)烷基;芳基為C6-C14的芳烷基，它可以是取代或不取代的，當為取代的芳烷基時，它至少含有一個選自下列基團的取代基1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基和鹵素原子;2-6個碳原子的鏈烯基;6-10個碳原子的芳基，它是非取代的或者被至少一個C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或鹵素原子所取代;苯甲酰甲基，它是非取代或含有至少一個選自下列基團的取代基1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基，硝基和鹵素原子;環(huán)狀或無環(huán)萜烯基;萜烷基羰基氧烷基或萜烷基氧羰基氧烷基;烷氧甲基，其烷氧基部分是C1-C6，本身可以被單一非取代烷氧基取代;烷氧基部分有1-6個碳原子的烷氧基羰甲基;脂族酸基甲基;?；糠肿詈脼镃2-C6鏈烷酰基且烷基部分為C2-C6的高級脂族酸基烷基;烷氧基部分為C1-C10且烷基部分為C1-C6的烷氧基羰基氧烷基;其中烷基或每個烷基為C1-C6的(5-烷基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二噁茂｀4-基)烷基，或2-苯并(c)呋喃酮基，2，3-二氫化茚基或2-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并二噁茂-4-基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰ′)式化合物及其藥物可接受的鹽類和酯類其中R4、R5、R6和R7是相同的或者不同的，各表示氫原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、鹵素原子或硝基;7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰ″)式化合物及其藥物可接受的鹽類和酯類;其中A、m和n按權(quán)利要求1定義，只是A不代表亞乙烯基;R3和R9是相同的或不同的，各代表1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素原子。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中試劑和反應(yīng)條件要如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中A表示含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基基團在其哌啶基和-COOH之間直鏈上該鏈含有至少2個碳原子，該基團是飽和的或含有至少一個雙碳-碳鍵或三碳-碳鍵。9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中試劑或反應(yīng)條件如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中m和n是相同的或不同的，各為0或1。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑或反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示鹵原子。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2表示氟原子。12.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示鹵素原子。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2各表示氟原子。14.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示鹵素原子。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其R1和R2各表示氟原子。16.根據(jù)權(quán)利要求1-5和7中任何一項權(quán)利要求的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中A表示2-7個碳原子的亞烷基、或者2或3個碳原子的亞鏈烯基。17.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中所說的酯是指在烷基部分含有1-4個碳原子的烷基酯，或者在體內(nèi)易被水解的酯。18.根據(jù)權(quán)利要求1或7的方法，其中試劑或反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示鹵素原子;A表示2-7個碳原子的亞烷基或者2或3個碳原子的亞鏈烯基;m和n是相同的或不同的，各為0或1;以及C1-C4烷基酯和在其體內(nèi)可水解的酯。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或者鹽或酯，其中R1和R2各表示氟原子。20.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項權(quán)利要求的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示氯原子或氟原子。21.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R4和R5之一和R6和R7之一是相同的或不同的，各表示氟原子或氯原子。22.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示氟或氯原子。23.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項權(quán)利要求的方法，其試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中A表示3-5個碳原子的亞烷基。24.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求的方法，其試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備所說(Ⅰ)式化合物中烷基部分有1-4個碳原子的烷基酯。25.根據(jù)權(quán)利要求1或7的方法，其試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備(Ⅰ)式化合物或其鹽或酯，其中R1和R2是相同的或不同的，各表示氟原子或氯原子;A表示3或5個碳原子的亞烷基;m和n是相同的或不同的，各為0或1;以及其C1-C4烷基酯。26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其試劑和反應(yīng)條件應(yīng)如此選擇以制備下列化合物及其藥物可接受的鹽類;3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸甲酯;3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丙烯酸乙酯;4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸甲酯;4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸甲酯;6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;8-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝辛酸乙酯;3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸甲酯;3-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基丙酸乙酯;6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-甲基己酸乙酯;6-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝-2-己酸乙酯;4-｛1-[2，4′-二氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝丁酸乙酯;6-｛1-2(2，4′二氟二苯甲基氧)乙基]-4-哌啶基｝己酸乙酯;4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丙酯;4-｛1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧乙基]-4-哌啶基｝丁酸丁酯。全文摘要結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽和酯類文檔編號A61K31/452GK1058773SQ91102690公開日1992年2月19日申請日期1991年3月13日優(yōu)先權(quán)日1990年8月9日發(fā)明者福見宏,坂本俊明,杉山充男,飯義夫,山中武申請人:三共株式會社