專利名稱：：新的2，9-二取代-4H一吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制作方法美國專利4，804，663描述了一些具有抑制精神活性的被4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分取代的3-哌啶基-1，2-苯并異噁唑類化合物。本發(fā)明的化合物與上述化合物的區(qū)別在于，本發(fā)明化合物在4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分的9-位上帶有特殊的取代基，它們具有改進的抑制精神性質(zhì)，特別地，它們可用于治療急性精神病。本發(fā)明涉及新的具有下式結(jié)構(gòu)的2，9-二取代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮類化合物、它們的可藥用的酸加成鹽以及它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式，式中Alk表示C1-4烷二基，D為下列各式的雙環(huán)雜環(huán)，式中R1表示C1-4烷基、羥基C1-4烷基、甲醛基、羧基、或C1-10烷基羰氧基C1-4烷基;各R2表示氫或C1-4烷基;R3表示C1-4烷基、羥基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基;R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。在上述定義中，C1-4烷二基是指具有1-4個碳原子的二價的直鏈和支鏈烷二基，例如，亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支鏈異構(gòu)體;C1-3烷基是指具有1-3個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基;C1-4烷基是指C1-3烷基及其具有4個碳原子的高級同系物，例如，丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。式(Ⅰ)化合物中的一小組令人感興趣的化合物是其中D為式(b)或(c)的雙環(huán)雜環(huán)的那些化合物。特殊的化合物是那些化合物，其中Alk為1，2-乙二基，R2為甲基，R3表示C1-4烷基、羥甲基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基，R4為C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。式(Ⅰ)化合物中另一小組特別令人感興趣的化合物是其中D為式(a)雙環(huán)基的那些化合物。特殊的化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中Alk為1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基;和/或R2為氫或甲基。本發(fā)明中更特殊的化合物是那些特殊的化合物，其中Alk為1，2-乙二基;和/或R1為C1-4烷基，特別是甲基。本發(fā)明中最令人感興趣的化合物選自3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮及其可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中可以具有不對稱碳原子。這一中心的絕對構(gòu)型可由立體化學(xué)描述符R和S表明。該R和S的定義符合于PureAppl.Chem.，1976，45，11-30中所述的規(guī)則。除非另有述及或指明，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。顯然，式(Ⅰ)化合物的各種立體化學(xué)異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，式(Ⅰ)化合物可按技術(shù)上已知的N-烷基化方法用式(Ⅲ)的烷基化試劑對式(Ⅱ-)的3-哌啶基-1，2-苯并異噁唑進行N-烷基化反應(yīng)來制備。式(Ⅲ)中，W表示適當?shù)幕钚噪x去基團，例如，鹵素如氯、溴或碘;磺酰氧基如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等離去基團。當R1表示羥基C1-4烷基時，其中的羥基可用保護基如苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等保護起來。所述N-烷基化反應(yīng)可方便地通過混合各反應(yīng)物來進行，可以在反應(yīng)惰性溶劑中進行，所述溶劑的例子有水;芳族溶劑如苯、甲苯、二甲基、氯苯、甲氧基苯等;C1-6鏈烷醇類如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯類如乙酸乙酯、γ-丁內(nèi)酯等;醚類如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等;或這些溶劑的混合物。為了中和反應(yīng)期間形成的酸，可以加入適當?shù)膲A，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或氨基化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基化鈉等;或有機堿例如叔胺如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。在一些情況下，加入碘化物鹽、最好是堿金屬碘化物或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等，可能是合適的。攪拌和稍微提高溫度可以提高反應(yīng)速度;更具體地，該反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。此外，在惰性氣氛如無氧的氬或氮氣下進行所述N-烷基化反應(yīng)，可能是有利的。另一方面，也可用技術(shù)上已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的條件進行所述N-烷基化反應(yīng)。所述條件包括在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如三烷基苯甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的鹵化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等催化劑存在下與適當?shù)膲A一起攪拌反應(yīng)混合物，并且可在上述的惰性氣氛下進行。可適當?shù)厣叻磻?yīng)溫度以提高反應(yīng)速度。當R1為被保護的羥基C1-4烷基時，可以按照技術(shù)上已知的方法例如氫解或水解脫去羥基保護基。在該制備和下述各制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從介質(zhì)中分離出來，需要時，可以按照通常在技術(shù)上已知的方法例如提取、結(jié)晶、研制和層析法進一步純化。式(Ⅰ)化合物可方便地由式(Ⅳ)的肟環(huán)化得到，其中Y表示活性離去基團例如鹵素或硝基。Y最好為鹵素，更具體地為氟。所述的式(Ⅳ)肟的環(huán)化反應(yīng)可方便地通過用適當?shù)膲A處理來進行，最好在合適的反應(yīng)惰性溶劑中進行，反應(yīng)溫度為20°～200℃，優(yōu)選50°～150℃，特別地是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行?；蛘?，如果需要，可以先加入所述堿，最好是在室溫下，然后優(yōu)選是在升高的溫度下使如此形成的肟鹽環(huán)化，該環(huán)化反應(yīng)在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行則更好。用于該環(huán)化反應(yīng)的適當?shù)膲A有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽或氫化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉;或有機堿例如胺類如三乙胺、4-乙基嗎啉等。合適的溶劑有，例如，水;芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等;低級鏈烷醇類如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、四氫呋喃等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或這些溶劑的混合物。式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅴ)的活化肟衍生物環(huán)化得到式中-O-L表示活性離去基團，L為酸殘基，更具體地講為甲?；?、(C1-6烷基或芳基)羰基如乙?；?、丙酰基、苯甲?；?(C1-6烷基或芳基)氧基羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等;(C1-6烷基或芳基)磺?；缂谆酋；?、苯磺酰基、4-甲基苯磺?；?-萘磺?；?N-?；被驶缛燃谆驶被驶?。所述的式(Ⅴ)活化肟衍生物的環(huán)化反應(yīng)可方便地通過用適當?shù)膲A處理來進行，最好在合適的反應(yīng)惰性溶劑中進行，反應(yīng)溫度為20°～200℃，特別是50°～150℃，而最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。然而，在一些情況下，不向反應(yīng)混合物中加入堿，而是在常壓下或需要時在減壓下蒸除反應(yīng)過程中釋放出的酸，可能是有利的。另一方面，也可以不用溶劑而在真空下加熱肟衍生物(Ⅴ)來進行所述環(huán)化反應(yīng)。適當?shù)膲A有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和有機胺如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、吡啶等堿。用于該環(huán)化反應(yīng)的合適的溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;醚類如乙醚、正丁醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，1′-氧雙〔2-甲氧基乙烷〕、2，5，8，11-四氧雜十二烷基;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、乙酐等;鹵代烴類如三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯等溶劑。其中D為式(a)的雙環(huán)雜環(huán)的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a)表示)也可以按照技術(shù)上已知的制備嘧啶-4-酮類化合物的環(huán)化方法來制備，例如，通過式(Ⅶ)的氨基吡啶與式(Ⅷ)的α，β-二羰基中間體反應(yīng)，或通過式(Ⅸ)的試劑與式(Ⅹ)的烯胺環(huán)化，可以制得式(Ⅰ-a)化合物。式(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)中，R5表示適當?shù)幕钚噪x去基團例如C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基等。所述環(huán)化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^攪拌反應(yīng)物來進行，可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如脂族、脂環(huán)族或芳族烴如己烷、環(huán)己烷、苯等或吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等偶極非質(zhì)子性溶劑存在下進行。為了提高反應(yīng)速度，升高反應(yīng)溫度可能是合適的，更具體地，推薦在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行該反應(yīng)。其中R1表示CHO或COOH的式(Ⅰ-a)化合物可以通過相應(yīng)的式(Ⅰ-a-2)的羥甲基化合物的氧化來制備。所述氧化反應(yīng)可方便地在合適的溶劑中在氧化劑存在下通過攪拌(Ⅰ-a-2)來進行。例如，所述氧化反應(yīng)可方便地用就地形成的二甲亞砜與脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、乙酐、氧化硫(Ⅵ)、五氧化磷、光氣或草酰氯的加合物來進行。該加合物在非質(zhì)子性溶劑、最好是二氯甲烷中在大約-60℃的低溫下形成，然后將醇(Ⅰ-a-2)的溶液加入其中。在-60°～-50℃下攪拌大約90分鐘后，加入堿例如三乙胺，并使反應(yīng)混合物升至室溫。用技術(shù)上已知的方法分離醛(Ⅰ-a-3)，然后在與水混合的溶劑如四氫呋喃、乙醇等中用氧化銀(Ⅱ)處理可將醛(Ⅰ-a-3)進一步氧化成羧酸(Ⅰ-a-4)。式(Ⅰ)化合物具有堿性，因此，用適當?shù)乃崽幚砜蓪⑹?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。所述的適當?shù)乃岬睦佑?，無機酸類如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸類如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反地，用堿處理鹽形式可將其轉(zhuǎn)化成游離堿形式。這里所用的術(shù)語“酸加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物可形成的溶劑化物形式，所述溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些溶劑化物的實例有，例如，水合物、醇化物等。用于上述制備中的一些中間體和起始原料為已知化合物，而另一些是新的。一些式(Ⅱ)中間體和其制備方法描述在U.S.4，804，663中。式(Ⅲ)的烷基化試劑是新的，它們可以按照技術(shù)上已知的、制備相似化合物的方法制備，下面將對其進行更詳細的描述。在合適的反應(yīng)惰性溶劑中在活化劑存在下使可被任意保護的2-氨基吡啶衍生物(Ⅶ)與α-?；鶅?nèi)酯(Ⅺ)進行縮合，可以制得式(Ⅲ-a)中間體。在式(Ⅶ)、(Ⅲ-a)和下文中可能出現(xiàn)的任何地方，R1可被易于除去的保護基保護起來，所述保護基的例子有可氫解的基團如苯甲基等;可水解的基團如甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。用于所述縮合反應(yīng)的適當?shù)幕罨瘎┩ǔ辂u化劑例如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、亞硫酰氯等試劑。在合適的反應(yīng)惰性溶劑中在堿存在下使可為保護形式的2-氨基吡啶(Ⅶ)與式(Ⅻ)試劑縮合，然后將保護的醇基團轉(zhuǎn)化成活性離去基團，也可以得到所述的式(Ⅲ-a)中間體。在(Ⅻ)中，P為易除去的保護基例如縮醛如四氫吡喃基等保護基。所述縮合反應(yīng)可方便地在溶劑例如醇類如甲醇、乙醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;芳烴類如苯、甲苯等中進行。合適的堿有堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、氧化物、氫氧化物、氫化物或醇鹽如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等。接著，通過酸解可容易地脫去保護基P，然后通過與下述試劑反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團，所述試劑有，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸;鹵化劑如亞硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、三溴化磷等;磺化劑如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。一些式(Ⅲ-b)起始原料是已知的，它們可以按照美國專利4，485，107中所述的方法制備。在合適的溶劑例如芳烴如甲苯、二甲苯等中在催化劑例如路易斯酸、特別是4-甲基苯磺酸存在下使式(ⅩⅢ)中間體與適當?shù)娜┛s合，也可以方便地從式(ⅩⅢ)中間體制得式(Ⅲ-b)中間體。縮合所得的式(Ⅲ-c)中間體可很容易地通過還原、特別是催化氫化而還原成式(Ⅲ-b)中間體。按照上述的、從中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)制備式(Ⅰ)化合物的同樣方法，通過式(Ⅲ)試劑與式(ⅩⅣ)的肟衍生物的N-烷基化，可以制得式(Ⅳ)中間體。衍生物(ⅩⅣ)為已知化合物，在U.S.4，804，663中做了描述。式(Ⅴ)中間體可通過式(ⅩⅤ)肟與式L-W1的活化酸衍生物反應(yīng)得到，其中L為上述定義的酸殘基，W1表示活性離去基團例如鹵素、(芳基或C1-6烷基)羰基氧基、(芳基或C1-6烷基)氧基等。作為這些試劑的典型實例，可提及的有羧酸酐例如乙酐、苯甲酸酐等;羧酸的酰鹵例如乙酰氯、苯甲酰氯等;氯甲酸酯例如氯甲酸的甲酯、乙酯或苯酯等;碳酸二(C1-6烷基)酯例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等。中間體(ⅩⅣ)與所述活化酸衍生物的反應(yīng)可以按照技術(shù)上已知的酯化方法進行，例如，在稍高的溫度下，最好在反應(yīng)惰性溶劑中，攪拌反應(yīng)混合物。所述溶劑的例子有芳烴類如苯、甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如乙醚、1，4-二噁烷等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等溶劑。在一些情況下，向反應(yīng)混合物中加入合適的堿，是適當?shù)模?，加入三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等堿。按照上述的、從中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)制備式(Ⅰ)化合物的同樣方法，通過使式(Ⅲ)試劑與式(ⅩⅥ)的肟衍生物進行N-烷基化反應(yīng)，又可以制得式(ⅩⅤ)中間體。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和一些中間體可以含有不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式可用技術(shù)上已知的方法得到。例如，非對映異構(gòu)體可用物理方法例如選擇結(jié)晶法或?qū)游黾夹g(shù)如逆流分配法、液相層析法等方法分離。對映異構(gòu)體可從外消旋混合物制得，即先用合適的拆分試劑例如手性酸如酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、4，5-二氫-1H-2-苯并吡喃-2-羧酸等將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)的鹽或化合物的混合物;然后，用物理方法例如選擇結(jié)晶法或?qū)游黾夹g(shù)如液相層析法等方法分離所述非對映異構(gòu)的鹽或化合物的混合物;最后，通過水解，將分離后的非對映異構(gòu)的鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映異構(gòu)體。式(Ⅰ)化合物的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式也可從適當中間體和起始原料的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，條件是，中間反應(yīng)立體專一地進行。式(Ⅰ)化合物的純的和混合的立體化學(xué)異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式是神經(jīng)遞質(zhì)、特別是多巴胺的有效拮抗劑。對所述神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗，遏抑了由其釋放、特別是過量釋放所引起的各種現(xiàn)象。已知中樞多巴胺受體拮抗劑具有抑制精神性質(zhì)，例如，它們對抗精神分裂癥的陽性癥狀如幻覺、妄想、劇烈興奮和異常行為。因此，本發(fā)明化合物的治療適應(yīng)征主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域，特別是用作有效的精神抑制藥，尤其是作為治療急性精神病的藥物使用。本發(fā)明化合物對于治療患有嚴重的焦慮不安并且急需重新安定的精神病患者特別有效。令人驚奇的是，還已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可有效地用于治療對服用其它精神抑制藥如氟哌啶醇或risperidone沒有響應(yīng)或響應(yīng)很差的患者。本發(fā)明化合物還具有中樞5-羥色胺拮抗作用。作用于中樞的5-羥色胺拮抗劑可以改善精神分裂癥的陰性癥狀例如無反應(yīng)性、情感淡漠、社會孤獨感(SocialWithdrawal)及抑郁情緒，它們還可以降低用經(jīng)典的精神抑制藥即多巴胺拮抗劑進行維持治療期間錐體束外副作用的發(fā)生率。結(jié)合的多巴胺/5-羥色胺拮抗劑是特別有意義的，因為它們能同時解除精神分裂癥的陽性和陰性癥狀。式(Ⅰ)化合物也具有作為長效多巴胺拮抗劑的其它優(yōu)點。本發(fā)明化合物的效力和長期作用可容易地通過許多體內(nèi)試驗來說明。例如，本發(fā)明化合物在低劑量時可以對多巴胺拮抗劑阿樸嗎啡和苯異丙胺所誘發(fā)的現(xiàn)象或癥狀抑制和/或阻斷相當長的時間。因此，這些化合物只需以較大的間隔服用，實際服用時間取決于式(Ⅰ)化合物的性質(zhì)和所治療對象的疾病的嚴重程度。因此，本發(fā)明化合物提供了一種更有效的治療方法，特別適用于嚴重的急性情況，其中要求產(chǎn)生快速、深度和持久的精神抑制作用，以控制病人并使病人重新安定。本發(fā)明化合物的其它優(yōu)點是口服后具有優(yōu)良的生物利用度和作用發(fā)生迅速(不超過1小時)?？紤]到目的化合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效量的呈酸加成鹽形式或堿形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以液體制劑特別適用于在病人焦慮不安的初始、急性階段來對病人進行治療。而在維持治療期間，片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者混合液。含有式(Ⅰ)化合物的注射液也可以用油配制，以延長作用時間。用于此目的的合適的油類有，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈脂肪酸的甘油酯以及這些油和其它油類的混合物。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當?shù)囊后w載體和懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量比例任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿形式的水溶解度大，顯然上述酸加成鹽更適于制備水性組合物。由于易于服用和劑量均一，所以把上述藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。由于本發(fā)明化合物在治療與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)的疾病、特別是在治療精神性疾病方面的有用性，顯然，本發(fā)明提供了一種治療患有這類疾病、特別是精神性疾病的溫血動物的方法，所述方法包括使病人系統(tǒng)服用精神抑制量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物可有效地治療與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)的疾病、特別是精神性疾病。治療這類疾病的專業(yè)人員能夠容易地從下文所給的試驗結(jié)果確定有效量。通常，預(yù)期的精神抑制有效量為約0.0025～4mg/kg(體重)優(yōu)選為約0.01～1mg/kg(體重)，最好為約0.02～0.10mg/kg(體重)。在一天內(nèi)將所需劑量分成二、三或更多個分劑量以適當?shù)拈g隔給藥是有利的?？蓪⑺龇謩┝颗渲瞥蓡挝粍┬停?，每單位劑型含有0.25～5mg、特別是0.5～2mg的活性成分。下述實施例是用來說明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另外指明，其中所有份數(shù)均以重量計。實驗部分A中間體的制備實施例1a)向6.2份2-氨基-3-吡啶甲醇在23.5份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入6.8份1H-咪唑和7.5份氯二甲基(1，1-二甲基乙基)硅烷。將整個混合物在冰浴中冷卻10分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。用100份水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚(2×)提取產(chǎn)物。將合并的提取液用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到11.1份(93.1%)3-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基〕甲基〕-2-吡啶胺(中間體1)。b)將5.5份中間體(1)、4.93份二氫-3-(1-氧代乙基)-2(3H)-呋喃酮、一撮4-甲基苯磺酸和34.4份二甲苯的混合物用脫水器在回流溫度下攪拌18小時。冷卻后，加入26.1份甲苯。將整個混合物依次用水、亞硫酸氫鈉和飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物在己烷中攪拌。傾出溶劑，在乙醇和干冰的混合物中冷卻后，濾出沉淀，干燥，得到6.1份(68.1%)3-〔1-〔〔3-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基〕甲基〕-2-吡啶基〕氨基〕亞乙基〕二氫-2(3H)-呋喃酮(中間體2)。c)在攪拌下，向2.5份氯化鋁和189份1，2-二氯乙烷的混合物中加入5.4份中間體(2)。在90℃下加熱半小時，然后冷卻，接著加入599份二氯甲烷和50份水。將整個混合物過濾，分出濾液中的有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于149份三氯甲烷中，將該溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/己烷/CH3OH48∶50∶2)純化。蒸發(fā)純的洗脫部分中的洗脫劑，得到3.0份產(chǎn)物。將不太純的洗脫部分再次層析(硅膠;CHCl3/CH3OH99∶1)，得到另外1.75份產(chǎn)物。合并產(chǎn)物，用己烷結(jié)晶，得到2.91份(53.8%)9-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基〕甲基〕-3-(2-羥基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(中間體3)。d)在鹽/冰浴冷卻下，向0.348份中間體(3)和0.98份吡啶的混合物中加入0.115份甲磺酰氯在0.196份吡啶中的溶液。將該混合物放置半小時，使其升至0℃，然后再在4℃下攪拌20分鐘。在冰冷卻的同時，加入0.084份NaHCO3。繼續(xù)攪拌1.5小時，然后過濾整個混合物，用乙醚漂洗沉淀物，將合并的濾液蒸發(fā)。殘留物不需要進一步純化便可使用。理論產(chǎn)量0.43份(100%)9-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基〕甲基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙醇甲磺酸酯(中間體4)。e)將0.426份中間體(4)、0.257份6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑單鹽酸鹽、3.95份甲醇和0.404份N-(1-甲基乙基)-2-丙胺的混合物在60℃下攪拌68小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物在三氯甲烷和水之間分配。分出有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH96∶4)純化。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到0.319份(57.9%)9-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基〕甲基〕-3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(中間體5)。實施例2向53份(Z)-(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟單鹽酸鹽和43.5份3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮在160份甲醇中的混合物中加入72份N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在60℃下攪拌44小時后，用54份水稀釋反應(yīng)混合物。在室溫下濾出沉淀，用水洗滌，于50℃下真空干燥，得到78.3份(98.8%)(Z)-3-〔2-〔4-〔(2，4-二氟苯基)(肟基)甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(中間體6)。實施例3a)向5.67份3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮在43份二甲苯中的溶液中加入2.65份苯甲醛和0.7份4-甲基苯磺酸。將整個混合物用脫水器回流8小時。冷卻后，濾出沉淀，用異丙醇結(jié)晶，得到2.4份(30.5%)產(chǎn)物。蒸發(fā)母液，殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH95∶5)純化。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醇結(jié)晶，得到另外2份(25.4%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量4.4份(55.9%)(E)-3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯基亞甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.130.8℃(中間體7)。按相似的方法，還制得(E)-3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-〔(5-甲基-2-呋喃基)亞甲基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.133.1℃(中間體8);(E)-9-亞丁基-3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.76.6℃(中間體9);以及(E)-3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(3-吡啶基亞甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(中間體10)。b)將3.14份中間體(7)和79份甲醇的混合物在常壓和室溫下用1份鉑-炭催化劑(5%)進行氫化，計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘留物在異丙醇中轉(zhuǎn)化成單鹽酸鹽，得到2.1份(59.4%)3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮單鹽酸鹽;mp.181.4℃(中間體11)。按相似的方法，還制得(±)-9-丁基-3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮單鹽酸鹽;mp.175.9℃(中間體12)。B、最終化合物的制備實施例4將4.8份3-(2-溴乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮、3.9份6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑單鹽酸鹽、10份碳酸鈉、幾粒碘化鉀結(jié)晶和144份4-甲基-2-戊酮的混合物在室溫下攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中。分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶，得到3份(47.6%)3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.199.9℃(化合物1)。按相似的方法，還制得3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.171.8℃(化合物2)。實施例5將78份中間體(6)、580份甲苯和25份氫氧化鉀在260份水中的混合物在45-55℃下攪拌0.5小時，然后在回流溫度下攪拌3小時。冷卻后，分出有機層，在冰冷卻下放置結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，用甲苯洗滌，然后在50℃下真空干燥，得到47.7份(80%)3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(化合物1)。實施例6a)向0.806份中間體(5)在8.9份四氫呋喃中的溶液中加入1.46份氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液(1M)。在室溫下攪拌45分鐘后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用5份水稀釋。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水(5×)和異丙醚(5×)洗滌，然后溶于三氯甲烷中。用1NNaOH和水洗滌該溶液，然后過濾。蒸發(fā)濾液，殘留物在異丙醇中煮沸。在室溫下濾出產(chǎn)物，然后在75℃下真空干燥4小時，得到0.348份(54.4%)3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基-1-哌啶基〕乙基〕-9-(羥甲基)-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.185.6℃(化合物3)。實施例7將3.14份中間體(7)、2.2份6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑、2.65份碳酸鈉、94份N，N-二甲基甲酰胺和0.1份碘化鉀的混合物在80-90℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用甲苯提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH90∶10)純化。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到3.5份(70.2%)(E)-3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯基亞甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.160.5℃(化合物4)。按相似的方法還制得(E)-3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-〔(5-甲基-2-呋喃基)亞甲基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.190.0℃(化合物5)。3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.140.1℃(化合物6);3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(3-吡啶基亞甲基)-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.190.4℃(化合物7);(E)-9-亞丁基-3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.144.7℃(化合物8);及(E)-9-丁基-3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.115.7℃(化合物9)。實施例8在氮氣氛和攪拌下，向3.23份癸酸在133份二氯甲烷中的溶液中依次加入4.32份二環(huán)己基碳化二亞胺、133份二氯甲烷、5.25份化合物3、0.225份4-(1-吡咯烷基)吡啶和66.5份二氯甲烷。將整個混合物用脫水器在回流溫度下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌24小時。用150份水稀釋反應(yīng)混合物。分出水層，用三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5)再次提取。合并有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于三氯甲烷和甲醇的混合物(97∶3)中。將整個混合物過濾，濾液通過硅膠洗脫。蒸發(fā)純的洗脫部分，殘留物依次用異丙醇及異丙醇和異丙醚的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，在50℃下真空干燥，得到5.5份(77.6%)〔3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-2-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-基〕甲基癸酸酯;mp.111.8℃(化合物10)。實施例9a)在攪拌和冷卻(-60℃)下，向66.5份二氯甲烷中加入1.5份乙二酰二氯，攪拌5分鐘后，滴加1.9份二甲亞砜。然后依次地，用注射器先加入2.18份化合物3在41.3份二甲亞砜中的懸浮液，在-50/-60℃下攪拌1.5小時后，再加入2.6份三乙胺。在室溫下，將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物在異丙醇中攪拌，然后用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH95∶5)純化。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到1.4份(64.4%)3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-甲醛(化合物11)。b)在攪拌下，向1.4份化合物11和16.7份乙醇的混合物中加入1.6份硝酸銀在2.2份水中的溶液，攪拌15分鐘后，滴加1.1份氫氧化鉀在21.2份水中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用6%KOH漂洗沉淀。合并濾液，用HCl酸化，將整個混合物攪拌0.5小時。濾出沉淀，用水洗滌，然后通過加入用HCl飽和的異丙醇將再在甲醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。濾出該鹽，在80℃下干燥過夜，得到1.12份(71.4%)3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-羧酸單鹽酸鹽;mp.＞250℃(分解)(化合物12)。C、藥理學(xué)實施例本發(fā)明化合物的長期的中樞多巴胺拮抗作用可用許多有關(guān)的藥理學(xué)試驗來說明，例如，“用大鼠進行的阿樸嗎啡的拮抗作用”試驗、“用大鼠進行的苯異丙胺的拮抗作用”試驗和“用狗進行的阿樸嗎啡的拮抗作用”試驗。實施例10用大鼠進行的阿樸嗎啡的拮抗作用試驗試驗步驟描述在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.227，238-253(1977)中，該試驗通過防止阿樸嗎啡(1.25mg/kg，靜注)誘導(dǎo)的大鼠焦慮不安和刻板癥例如強迫性鼻吸、舔和咀嚼來說明試驗的式(Ⅰ)化合物的中樞多巴胺拮抗活性。表1列出了在不同的時間間隔用化合物(1)，然后接著用阿樸嗎啡處理后所獲得的抑制阿樸嗎啡誘導(dǎo)的癥狀的ED50值(mg/kg)，表1<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">時間ED50(mg/kg)(抑制)0.512480.0210.0180.0320.0680.29</table></tables>實施例11用大鼠進行的苯異丙胺拮抗作用試驗該試驗的步驟描述在IndustrialPharmacology，PartⅡ，Antidepressants，eds，S.FieldingandH.Lal，p.125-141，F(xiàn)uturaPublishingCompany(1975)中，將溶劑(對照)和試驗化合物(1)皮下注射，45分鐘后，再皮下注射苯異丙胺(2.5mg/kg)。注射苯異丙胺后15分鐘開始，在一小時期間每隔15分鐘估價一次焦慮不安和氧消耗。焦慮不安程度按分值計算，3、2、1和0分分別表示顯著、中等、輕微和無焦慮不安現(xiàn)象，最大總分值為4×3＝12。氧消耗同時用汞壓力計測定。顯著抑制所要求的焦慮不安總分值小于11(0.3%對照)或氧消耗的最終刻度讀數(shù)小于105Hg單位(1.8%對照，平均＝118單位)。當總分值小于4和氧消耗的刻度讀數(shù)小于90Hg單位(即從未在用苯異丙胺處理的對照中觀察得到過的正常大鼠的焦慮不安分值和氧消耗程度)時，則認為苯異丙胺誘導(dǎo)的焦慮不安已被完全抑制。下表給出了用化合物(1)和接著用苯異丙胺處理后所得到的ED50值(mg/kg)。<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">苯異丙胺的拮抗作用抑制阻斷焦慮不安氧過耗0.0140.0570.0640.19</table></tables>實施例12用狗進行的阿樸嗎啡的拮抗作用試驗該試驗描述在Psychopharmacol.78，210-213(1982)中，除了用來測定作為多巴胺拮抗劑的本試驗化合物的效力外，還能很好地測定該試驗化合物的作用持續(xù)時間。對所有的對照狗皮下注射阿樸嗎啡(0.31mg/kg，4次，ED95)，誘發(fā)其嘔吐。在用阿樸嗎啡處理前的不同時間間隔，用各種劑量的試驗化合物(1)對所述狗進行預(yù)處理(靜脈iv、皮下sc或口服po)。采用處理后1小時根本不發(fā)生嘔吐作為狗體內(nèi)阿樸嗎啡拮抗作用的標準。下表給出了在經(jīng)iv、sc或po給藥后的不同時間間隔時用化合物(1)得到的ED50值(mg/kg)。<tablesid="table3"num="003"><tablealign="center">時間(h)ED50(iv)ED50(sc)ED50(po)0.5124816320.00120.00110.00120.000790.000890.00120.00290.00450.00240.00140.000890.00120.00220.00450.00500.00150.000890.00120.000990.00240.0063</table></tables>D、組合物實施例下列制劑是舉例說明適于按照本發(fā)明對溫血動物進行全身給藥或局部給藥的、劑量單位形式的典型藥物組合物。在所有這些實施例中所用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可藥用的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。實施例13口腔滴劑在60-80℃下，將50克活性成分(A.I.)溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，并在攪拌下加入2.5升可可調(diào)味香料和足量的聚乙二醇至體積50升，由此提供了A.I.含量為1毫克/毫升的口腔滴劑溶液。將得到的溶液裝入合適的容器中。實施例14口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純水中。在3升該溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然后溶解8克A.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升樹莓和2毫升醋粟香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含2毫克A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。實施例15膠囊將2克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有2毫克A.I.。實施例16薄膜包衣片片核的制備將10克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90)在約200毫升水中的溶液潤濕。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再過篩。然后加入100克微晶纖維素(Avicel)和15克氫化植物油(Sterotex)。將整個混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含1毫克活性成分A.I.。包衣于10克甲基纖維素(Methocel60HC)在75毫升變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel22cps)在1.50毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升濃縮的著色懸浮液(OpasprayK-1-2109)，將整個混合物均化。在包衣裝置中用如此得到的這種混合物對片核進行包衣。實施例17注射液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和1克A.I.。將該溶液冷卻至室溫，用足量的注射用水補足1升，得到每毫升含1毫克A.I.的溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦP.811)并裝入無菌容器中。權(quán)利要求1.式(Ⅰ)化合物、其可藥用的酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)形式，式中AlK表示C1-4烷二基，D為下式雙環(huán)雜環(huán)，式中R1表示C1-4烷基、羥基C1-4烷基、甲醛基、羧基、C1-10烷基羰基氧基C1-4烷基；各R2表示氫或C1-4烷基；R3表示C1-4烷基、羥基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基；及R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D為式(b)或(c)的雙環(huán)雜環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中D為式(a)的雙環(huán)雜環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Alk為1，2-乙二基，R1為C1-4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮或其可藥用的酸加成鹽。6.一種藥物組合物，其中包含惰性載體和作為活性成分的抑制精神有效量的權(quán)利要求1和5中任一項所要求保護的化合物。7.一種治療患有精神性疾病的患者的方法，所述方法包括給所述患者服用抑制精神有效量的權(quán)利要求1和5中任一項所要求保護的化合物。8.制備權(quán)利要求1～5中任一項所要求保護的化合物的方法，其特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，用其中W表示活性離去基團、D和Alk如對式(Ⅰ)所定義、R1也可以表示保護的羥基C1-4烷基的式D-Alk-W(Ⅲ)的烷基化試劑對式(Ⅱ)的哌啶進行N-烷基化，然后，需要的話，通過氫解或水解對保護的羥基C1-4烷基脫保護;b)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(Ⅳ)肟進行環(huán)化，式中D和Alk如對式(Ⅰ)所定義，Y表示活性離去基團;e)在升高的溫度下，可以在反應(yīng)惰性溶劑存在下，并且還可以在堿存在下，使式(Ⅴ)的活化的肟衍生物環(huán)化，式中-O-L表示活性離去基團;d)使式(Ⅷ)的α，β-二羰基中間體與式(Ⅶ)的氨基吡啶進行環(huán)化反應(yīng)，式中R2和Alk如對式(Ⅰ)所定義，R5表示活性離去基團，式中R1如對式(Ⅰ)所定義，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，e)使式(Ⅹ)的烯胺與式(Ⅸ)試劑進行環(huán)化反應(yīng)，式中R2和Alk如對式(Ⅰ)所定義，R5表示活性離去基團，式中R1如對式(Ⅰ)所定義，R5表示活性離去基團，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，然后，需要的話，通過在反應(yīng)惰性溶劑中在氧化劑存在下攪拌，將式(Ⅰ-a-2)化合物氧化成式(Ⅰ-a-3)化合物，或者進一步氧化成式(Ⅰ-a-4)化合物，并且，進一步需要時，也可在反應(yīng)惰性溶劑中用羧酸或其合適的衍生物對式(Ⅰ-a-2)化合物進行0-?；?然后，進一步需要時，用適當?shù)乃崽幚?，將?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成有治療活性的無毒鹽;或者相反地，用堿處理，將該鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式;和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式。全文摘要新的式(I)的2，9-二取代-4-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、其可藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式是多巴胺的有效拮抗劑，可用于治療患急性精神病的病人。所述化合物的制備方法和其組合物。式(I)中，Alk和D如在說明書中所定義。文檔編號A61K31/4523GK1055929SQ9110251公開日1991年11月6日申請日期1991年4月19日優(yōu)先權(quán)日1990年4月19日發(fā)明者盧多·E·J·肯尼斯,揚·范登貝克,艾伯特斯·H·M·T·范希爾圖姆申請人:詹森藥業(yè)有限公司