專利名稱：：3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體的包合配合物，其制備方法及含這種物質的藥...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及3-嗎啉代斯德酮亞胺(SIN-1)，其鹽或其開環(huán)“A”型互變異構體(SIN-1A∶N-亞硝基-N-嗎啉代氨基乙腈)與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物，而且還涉及其制備方法以及含有這種物質作為活性成分的藥物組合物。所說的開環(huán)“A”型物質具有重要的作用，對于NO(氧化氮)游離基的釋放來說它的形成是主要的。脈心導敏(N-乙氧羰基-3-嗎啉代斯德酮亞胺，Molsindomin，SIN-10)是一種眾所周知的抗心絞痛劑。治療領域中它被廣泛地用于治療和預防心臟機能不全的患者處于心臟血管梗塞狀態(tài)下的心絞痛癥。脈心導敏的治療作用可以基本上歸結于它的第一個活性代謝物3-嗎啉代斯德酮亞胺，這種物質主要是在肝臟中通過酶催化水解作用和脫羰羧酶的隨后作用而產(chǎn)生的。因此，與脈心導敏相比，所說的SIN-1具有有利得多的治療作用，也就是說其功效更快、更肯定。但是，其缺點是只能以靜脈內(nèi)注射劑形式加以使用。斯德酮亞胺衍生物對光極為敏感。只要短時間被人工光或自然光輻照，它們就會迅速分解。光解作用期間，形成一些無藥理活性但無害的分解產(chǎn)物，例如嗎啉、氨、乙醇、二氧化碳等。有些專利試圖通過加入不同的添加劑來使斯德酮亞胺衍生物光穩(wěn)定化。(見歐洲專利說明書206219號和GFR專利說明書3346638號)。所說的光敏性可以利用適當貯存在干燥狀態(tài)下和溶液中的方法(貯存在黑紙包裹的密閉棕色瓶中)加以避免。一般情況下，可以說斯德酮亞胺衍生物對極限PH值敏感，并且迅速分解。脈心導敏經(jīng)化學和代謝分解的最終產(chǎn)物是SINlC(氰基亞甲基氨基嗎啉)一種非活性代謝物。當使用SIN1作為藥物時，化學穩(wěn)定性問題就出現(xiàn)在面前。此物質在中性水溶液中迅速分解，它對PH敏感，而且僅僅在強酸性介質(PH1-2)中穩(wěn)定。PH大于2時，它迅速分解成非活性代謝物SIN-1C，這樣就導致喪失治療作用。所說的SIN-1→SIN1C轉化作用，是堿催化了水解過程的結果。所說的過程與PH密切相關，例如當PH值為8、6、4和1-2時，要達到10%的分解量(SIN1C)分別需要53秒、15小時、67天和13年(見Chem.Pharm.Bull.，19/6，1079，1971)。SIN1在漫射光照射下貯存在稀水溶液中1-3天之后也分解。此分解作用在紫外光照射下能立即進行。最大吸收峰由291±1nm逐漸移到278±1nm，同時吸收量也連續(xù)增加，這種情況和文獻中的數(shù)據(jù)吻合SIN1的λmax＝291±1nm，比吸光系數(shù)A1%＝520，而SIN1C的λmax＝278±1nm，其摩爾吸光系數(shù)ε＝17000，A1%1cm＝1220?？诜IN1無療效，PH＝1～2時，人們推測SIN1處于有利于化學穩(wěn)定性的強離子化狀態(tài)下，從另一方面講這種情況不利于Gl.道的吸收作用。在上面所提到事實的意義下，當SIN1從胃出發(fā)沿堿性更高的PH環(huán)境移動時，迅速轉化成非活性的SIN1C代謝物。在低劑量下使用SIN1時有利于所說的這種轉化過程，因為低濃度下(μg/ml濃度級)所說的水解作用更易進行。市場上的SIN1是其鹽酸鹽形式，為了靜脈注射使用以安瓿形式出售，其中含有2mg活性成分和40mg山梨糖醇的凍干粉末。使用之前，必須將安瓿中的成分溶解在1ml蒸餾水中。本發(fā)明目的在于制備這樣一種新型藥劑，使用這種藥劑可以分別阻止在中性水溶液和生理PH值下SIN1→SIN1C的轉化作用。據(jù)說靠環(huán)糊精的絡合作用可以提高不同藥劑對光、熱以及酸性或堿性水解的穩(wěn)定性(Szejtli，CyclodextrinTechnology，Kluwer，Dordrecht，1988，211-217頁)。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精本身能使由SIN1注射組合物制得的稀水溶液穩(wěn)定化。SIN1與環(huán)糊精之間的反應由下列試驗得到證實由SIN1注射組合物制備了大約10μg/ml的水溶液，并且在攪拌下將20-40mg環(huán)糊精或其衍生物溶解在所說的溶液中。室溫(20-22℃)下和漫射光照下將所說的溶液貯存，并在一定時間(以日計)內(nèi)記錄溶液在220-350nm范圍內(nèi)的紫外光譜。作為對照，只分別使用所說的水溶液和0.05N鹽酸溶液。檢查所說環(huán)糊精溶液的PH值，以確定分別使用的環(huán)糊精和所說的衍生物沒有明顯改變水的PH值。所使用的具有最高濃度環(huán)糊精溶液的PH值，與蒸餾水PH值間的差別只在±0.2單位之內(nèi)。我們發(fā)現(xiàn)紫外光譜的移動顯著地被CDPSI-一種離子型可溶性的β-環(huán)糊精聚合物(平均分子量3500，β-CD含量54%，COO-含量4.2%)抑制了(參見匈牙利專利說明書191101號)。即使經(jīng)兩周貯存后也未觀察到所說光譜的移動，而按相似方法貯存的所說水溶液在2-3天之內(nèi)就實際上轉化成SIN1C。DIMEB(2，6-鄰二甲基-β-環(huán)糊精)對分解作用的抑制和減緩效果也很明顯。當存在20mg/ml的DIMEB時，所說溶液在貯存6天后的光譜移動僅在1nm的范圍內(nèi)。我們還試驗了TRIMEB(2，3，6-鄰三甲基-β-環(huán)糊精)、γ-CD、β-CD和羥丙基-β-CD的穩(wěn)定作用效果。由所說的紫外光譜漂移得出的有效性順序如下CDPSI＞DIMEB＞TRIMEB＞βCD≥HPβCD由各種環(huán)糊精，尤其是由CDPSI對SIN1水解作用所產(chǎn)生的效果可以得出結論存在絡合反應。在上面一系列試驗中分別使用了極大過量的環(huán)糊精及其衍生物(10μg/mlSIN1對大約20mg/ml環(huán)糊精)。按一定方式重復了所說的一系列試驗，即只使用10倍和20倍過量的CDPSI，這相當于分別含10%和5%活性成分的絡合物中SIN1與CDPSI間的重量比。低治療劑量的SIN1甚至于可以使用含活性成分小于5%的絡合物，這相當于SIN1與CDPSI間的摩爾比約為1∶2。在這樣的濃度范圍內(nèi)，用分光光度法測定不能說明問題，因此按下列方式用薄層層析法測定所說的分解程度在Kieselgel60F254板(10×10cm2，Merck)上滴加10μl所說溶液;流動相混合物環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1);使層析槽浸潤30分鐘。在所說板上也滴加SIN1C參比溶液。避光下于冷空氣流中干燥所說的板，使點滴色斑升至15cm高度處。在層析期間內(nèi)，將所說的層析槽置于暗處。蒸掉溶劑之后，在254nm紫外光下目視評定所說的板。SIN1本身的比移值(Rf)為0.05，而SIN1C的Rf為0.36。在每種情況下我們發(fā)現(xiàn)在含CDPSI的溶液中SIN1C色斑的強度經(jīng)目視觀察比水溶液中小。由于SIN1向非活性代謝物的轉化過程與PH密切相關，因此按照藥典在PH6.4、7.0和7.6的磷酸鹽緩沖液中進行了所說的測量操作。在每種條件下，比較了所說的緩沖液和含20mg/mlCDPSI的緩沖溶液，經(jīng)乙醇水溶液適當稀釋后利用紫外分光光度測量法測定了每種溶液，并且利用薄層層析法測定了SIN1分解產(chǎn)物的強度。所說的分光光度測定結果匯于表Ⅰ。最大紫外吸收波長降低約13nm(從291nm至278nm)，這表明了由SIN1變成SIN1C的總分解量。在PH6.4的緩沖液中，存在CDPSI時經(jīng)6天貯存后△λmax＝7nm，反之對照組的△λmax＝12nm。在給定的條件下所說紫外最大吸收波長的再現(xiàn)性處于±0.5nm之內(nèi)，因此可以認為所說的差異是顯著的。反之在PH7.6條件下，經(jīng)過1天貯存后，所說的Δλmax尚能測得，但CDPSI的穩(wěn)定化作用已幾乎不再占優(yōu)勢。在所說的試驗溶液中，SIN1∶CDPSI(mol比)約為1∶2，這個比值是使溶液中發(fā)生絡合反應所必須的最低值。10倍過量(10mg/ml)CDPSI溶液(相當于mol比為1∶1的絡合物)的穩(wěn)定化作用幾乎不占據(jù)優(yōu)勢。也可以利用薄層層析法確定所說的分解程度。在PH6.4緩沖液中，于0.36Rf值處的SIN1C色斑強度貯存1周之后仍有明顯的區(qū)別;在PH7和7.6緩沖液中貯存1天之后在0.04Rf處的SIN1色斑的強度顯示出了能察覺到的差別。在PH7緩沖液中，仍能察覺出未變化的SIN1，而在PH7.6緩沖液中實際上卻不能檢測到未變化的SIN1。在溶液中通過使用過量的環(huán)糊精可以使所說絡合物的離解平衡移動。使用極大過量的CDPSI時(分別為1000和2000倍過量)所說的注射組合物在蒸餾水中貯存1周后光譜漂移值僅為△λ±1nm，而對照組溶液卻實際上已分解。分解程度的定量測定也是用HPLC法進行的。SIN1-SIN1C分離的HPLC測定條件設備Bechman114M型溶劑輸送流量計，165型可變波長檢波器，Hewlett-Packard3396A型積分儀柱UltrasphereODS分析柱4.6×150mm，5μ。洗脫液0.05M乙酸鈉700ml乙腈300ml四氫呋喃2ml流速10ml/min壓力120巴測量波長278，290nm樣品體積20μl靈敏度0.1AU記錄紙速度0.5cm/min保留時間tRSIN1∶2.9mintRSIN1C∶4.2min試驗結果1.將在PH6.3的磷酸鹽緩沖液中避光制備的0.5mg/mlSIN1溶液于室溫下保存，用50mg/mlCDPSI(100倍量)制成絡合物，貯存5周后評定HPLC色譜。評定情況活性成分含量對照＊CDPSI-絡合物SIN10.0160.17SIN1C0.230.16※注對照組測量數(shù)據(jù)只涉及蒸餾水而不涉及緩沖液在100倍(重量)過量下使用CDPSI(mol比約為10∶1)明顯地阻止了SIN1分解，所得到的結果與薄層層析試驗一致。2.此試驗也是在PH7磷酸鹽緩沖液中進行的，而且選擇了類似的濃度條件(0.5mg/mlSIN1，50mg/mlCDPSI)。評價了貯存4天后得到的色譜。評價情況活性成分含量對照CDPSI-絡合物(mg/ml)SIN10.0410.23SIN1C0.1250.064貯存后溶液的PH值對照組6.57CDPSI6.2正如所證明的那樣，可以認為在所使用的CDPSI濃度下甚至于在Ph7條件下均可以阻止SIN1轉化成非活性代謝物的SIN1C。我們進一步試驗了SIN1注射劑在稀水溶液中的穩(wěn)定性。用經(jīng)凍干的SIN1粉末安瓿制備了濃度為50μg/ml的水溶液，然后加入20mg/mlCDPSI。室溫下貯存此溶液，不時地測定SIN1C這種分解產(chǎn)物的量。經(jīng)1、4和11天貯存之后得到的色譜評定結果如下<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">貯存的天數(shù)SIN1C含量(μg/ml)對照組CDPSI-絡合物014110.10.10.80.63.90.945.61.8</table></tables>因此，本發(fā)明目的在于提供一種SIN1-環(huán)糊精衍生物及其制劑，這種物質甚至于在生理PH下的水體系中都是穩(wěn)定的，而且其中向SIN1C這種非活性代謝物的轉化過程被所使用的環(huán)糊精衍生物所阻止。據(jù)意外地發(fā)現(xiàn)，用環(huán)糊精，尤其是用CDPSI絡合的SIN1中在絡合制備之后含有顯著的SIN1A中間體。在PH5.5的0.02M乙酸鹽緩沖溶液中還試驗了在有環(huán)糊精存在下SIN1→SIN1A→SIN1C這一轉化過程。令人驚奇的是β-CD的效果最明顯，與對照組相比當β-CD存在時所查出的SIN1A量高7倍。(所說的SIN1A是用HPLC檢測的)試驗本發(fā)明組合物在體內(nèi)的生物效果時，我們發(fā)現(xiàn)口服SIN1的劑量達到1mg/kg仍無活性(對大鼠的心臟保護活性為11%)，但是口服SIN1-CDPSI，仍是相同量的活性成分，所說的心臟保護活性為42.2%。在心臟保護試驗中，口服用藥后SIN1-CDPSI絡合物的良好生物效果，可以歸結于以固體絡合物形態(tài)存在的SIN1。在所說生物作用中起著關鍵作用的所說“A”型物質，在胃介質的PH下不能形成，它可以通過由SIN1物質在堿性PH下培養(yǎng)在體外生成。而將CDPSI絡合物溶解于蒸餾水中時，在該水溶液中能檢測到顯著量的SIN1A?？雌饋?，SIN1-SIN1A這個轉化作用被環(huán)糊精所促進，同時這種極不穩(wěn)定的，對氧敏感的SIN1A經(jīng)絡合作用被穩(wěn)定，這樣就導致SIN1A→SIN1C的轉化過程變慢。該作用開始較平緩和作用期較長是由于氧化氮從被絡合的SIN1中釋放的過程受到阻滯所造成的。下表中列出了按照實施例2制備的、制備后立即用HPLC測得的SIN1與不同環(huán)糊精的絡合物中SIN1A的含量。作為參照，使用了按同樣方式制備的有相同組成的SIN1與乳糖的機械混合物。表絡合物樣品SIN1A含量%(按SIN1C的當量表示)SIN1-CDPSI1.27SIN1-βCD0.08SIN1-DIMEB0.06SIN1-HPβCD0.115SIN1-乳糖參照物-結果與討論對SIN1-環(huán)糊精絡合物以及通常的SIN1在1或2μM濃度下的舒張作用進行了研究。四種絡合物對鉀去極化帶的持續(xù)收縮作用都有緩解作用，最大緩解效果達43-53%。SIN1(1μM)的緩解效果比之稍高，達58%。SIN1絡合物的最大緩解作用發(fā)生在投藥后的第23～32分鐘，而SIN1的最大緩解時間T/max為18分鐘。此差別具有統(tǒng)計學顯著性。就以T/2測得的作用持續(xù)時間來說，所說的環(huán)糊精絡合物比SIN1更長，分別為62～88分鐘和47分鐘。這種差別在統(tǒng)計學上也是顯著性的。因此，SIN1-環(huán)糊精絡合物與通常的SIN1相比顯示了其作用開始較和緩而且作用的持續(xù)時間更長。既然SIN1的舒張作用據(jù)認為來源于因氧化分解過程釋放出的氧化氮，那么就可以得出結論即SIN1與環(huán)糊精的絡合作用減緩了這個分解過程。因此，作用開始較和緩以及作用的持續(xù)時間更長看來似乎是由于從SIN1-環(huán)糊精絡合物中釋放氧化氮的過程受到阻滯而造成的。根據(jù)上述事實，本發(fā)明涉及3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其開環(huán)“A”型互變異構體與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。作為環(huán)糊精衍生物，本發(fā)明的包合配合物含有離子型水溶性環(huán)糊精聚合物(CDPSI)(分子量＜10000)、heptakis-2，6-二甲基-β-環(huán)糊精(Dimeb)、heptakis-2，3，6-鄰三甲基-β-環(huán)糊精(Trimeb)和β-或γ-環(huán)糊精為宜。也可以使用羥丙基-β-環(huán)糊精來制備固體包合配合物。本發(fā)明的包合配合物制備如下在溶劑介質中使3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物反應，而且必要時用脫水法從所說溶液中得到所說的絡合物;或者將3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物一起進行高能研磨。所說的絡合物最好用凍干法、噴霧干燥法、低溫真空蒸發(fā)法或真空干燥法從溶液中分離出來。按每mmol活性成分計算，將SIN1和1-40mmolCDPSI或Dimeb溶解在1-500ml蒸餾水中，然后按上面提及的方法脫水。CDPSI聚合物的摩爾比按β-CD計算。因此，使用約含50%β-CD而且平均分子量為3500的聚合物時，1∶1絡合物的組成相當于大約8%，而2∶1(mol比)絡合物的組成相當于約4.5%。溶液中的絡合反應用膜滲透試驗說明使用了Visking型塞璐玢膜(平均孔徑24)。將濃度為1mg/ml的SIN1水溶液置于供給槽中，而將蒸餾水放在膜滲透槽設備的接受室中。溶液用電磁攪拌器攪拌并將其保持在37±1℃下。每隔適當時間從所說的接受槽溶液中取樣，用紫外分光光度法測定從所說供給槽中滲過的SIN1濃度。重復此試驗，但是要改變所說供給槽室中存在的環(huán)糊精種類和濃度。不同濃度的CDPSI存在下50%的SIN1滲濾所需的時間(T50%)列于下表之中。在CDPSI存在下SIN1的滲濾半衰期(T50%)T50%(小時)SIN1單獨存在0.9SIN1+25mg/mlCDPSI3.5SIN1+50mg/mlCDPSI5.0按照本發(fā)明制備的包合配合物，可以用于生產(chǎn)分別適于注射、口服或局部使用的穩(wěn)定的藥物組合物和混合物。本發(fā)明包合配合物的劑量可以依年令、體重、病情、投藥途徑或投藥次數(shù)等而變，但是通常為每天6～50mg/kg體重，優(yōu)選每天10～20mg/kg體重。分別以片劑、微膠囊和極適于經(jīng)皮使用的軟膏形式的藥物組合物一天一次(one-aday)給藥時，所說的阻滯作用特別明顯。本發(fā)明的藥物組合物按常法制備，賦形劑和載體都是藥物制備領域中常用的那些。本發(fā)明的細節(jié)在下面的一些實施例中得到詳細說明，但是這些實施例并不限制本發(fā)明。實施例1利用凍干法制備SIN1-CDPSI絡合物將15g(6.6mmol)CDPSI聚合物溶于200ml蒸餾水中，然后向溶液中加入1.1g(5.3mmol)SIN1-Hcl。這些物質幾乎立即溶解，得到一種純凈而清徹的溶液，立即加以冷凍，用凍干法脫水，但是在任何過程中都應當小心使所說的物質暴露在盡可能少的光線之下。例如，一種權宜的作法是在溶解過程中用黑紙包裹蒸餾罐。得到的產(chǎn)物很輕，是一種松軟的粉末，經(jīng)分光光度法測得其活性成分含量為6.5±0.5%，相當?shù)哪柋却蠹s為1∶1。證明絡合物形成事實的試驗熱解重量分析(TG)試驗、差示掃描量熱(DSC)試驗和熱展分析(TEA)試驗證明，在SIN1、SIN1-CDPSI機械混合物和SIN1-CDPSI絡合物之間存在特性差異。在60-110℃溫度下從所說的SIN1活性劑中有大約8%的無機物質被除去，此物質可能是水。熔化所說物質時，在170-180℃溫度下開始分解，并伴隨猛烈爆炸，而且在一個很小的溫度間隔內(nèi)從所說體系中除去了70%所引入的試劑。在220～230℃范圍內(nèi)所說的分解減慢，在350℃之前可以記錄到失去的物質達87%?？梢岳蒙踔劣谠跉鍤夥障乱材軐е路艧釤岷挠?90～200℃內(nèi)的DSC峰和190℃的TEA峰來鑒別未絡合的活性成分。測量前立即制備的SIN1-CDPSI機械混合物的熱曲線，可以看作是所說原料物質的產(chǎn)物。所說絡合物的熱曲線顯示出與上面的曲線有顯著的差異，所指出過的SIN1的諸分解峰并不代表它們自身，這意味著SIN1易于和CDPSI形成包合配合物。粉末X-射線衍射圖根據(jù)SIN1-CDPSI的X-射線衍射試驗知道，其結構為無定形結構。SIN1的特性反射峰消失。CDPSI的無定形結構是已知的。在無CDPSI條件下同樣處理后SIN1的結晶度減小，但是僅靠冷凍干燥不能轉化成完全的無定形結構。在配位圖中不能找到那些暗示呈輕微晶形并且是游離的(未絡合的)SIN1特征的2反射峰。實施例2用冷凍干燥法制備SIN1-CDPSI絡合物將15gCDPSI聚合物(6.6mmol，β-CD含量為53%，COO-含量4.2%)溶于200ml蒸餾水中，在得到的溶液中溶解0.7g(3.3mmol)SIN1，然后按實施例1處理此溶液。所得產(chǎn)物的活性成分含量為4.5±0.2%，相當?shù)哪柋燃s為1∶2。實施例3具有SIN1A高含量且可控其量的SIN1-CDPSI絡合物的制備將按實施例2中方法得到的固體產(chǎn)物作第二次干燥處理，以除去所說絡合物的結合水，60℃真空下將產(chǎn)物干燥3小時(至恒重)，干燥失重為4.5±0.2%。加熱期間，SIN1A含量增加了大約5倍，即從1.08%增加到5.1%，同時SIN1A/SIN1C比也向有利的方向變化(從10改變成17)。室溫下避光貯存干燥過的絡合物超過三個月時，樣品的SIN1A含量和SIN1A/SIN1C之比實際上不變。在對照樣品(未經(jīng)熱處理)貯存過程中，SIN1A含量也由1.08%增加到1.9%，同時SIN1A/SIN1C之比減小(從10降低至3)。通過對經(jīng)凍干的SIN1-CDPSI絡合物進行短期熱處理，可以制備SIN1A含量高而且組成受控的SIN1-CDPSI絡合產(chǎn)物。實施例4SIN1-Dimeb絡合物的制備將14gDimeb(10.3mmol)(含水量2%)溶于100ml蒸餾水中，邊攪拌邊加入1.03g(5mmol)SIN1。按實施例1避光處理得到的清徹溶液。產(chǎn)物是疏松的白色粉末，活性成分含量為6.5±0.2%，SIN1∶Dimeb之摩爾比相當于1∶2左右。實施例5SIN1含量為10mg且軟膏含量為1/2g經(jīng)皮使用的軟膏的制備從實施例3中制備的SIN1-Dimeb絡合物(活性成分含量為6.5%)里取151mg，將其溶于20ml蒸餾水中。在劇烈攪拌下，向避光的溶液中加入50mgKLUCHEL-HF(羥丙基纖維素)。這樣得到一種幾乎不可溶混的粘稠溶液，將其在室溫下放置一天。這樣形成一種透明的膠狀物，在2g此物質中含SIN110mg。實施例6每片含2mg活性成分的SIN1片劑80mgSIN1-CDPSI絡合物，活性成分含量為2.5%，40mg玉米淀粉，128mg乳糖(milksugar)，2mg硬脂酸鎂，每片總重250mg。利用本身已知的方法，經(jīng)直接加壓制成片劑。權利要求1.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。2.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與離子型水溶性環(huán)糊精聚合物(CDPSI)(分子量＜10000)形成的包合配合物。3.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包合配合物。4.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與heptakis-2，6-二甲基-β-環(huán)糊精形成的包合配合物。5.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與heptakis-2，3，6-鄰三甲基-β-環(huán)糊精形成的包合配合物。6.3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與β-或γ-環(huán)糊精形成的包合配合物。7.制備3-嗎啉代斯德酮亞胺與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物的方法，其中包括(a).在水介質中使3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物反應，并用脫水法從此溶液中分離出所說的絡合物，或者(b).將3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物一起進行高能研磨。8.按照權利要求7所述的方法，其特征在于使用離子型水溶性環(huán)糊精聚合物(分子量＜10000)，羥丙基環(huán)糊精、heptakis-2，6-鄰二甲基-β-環(huán)糊精、heptakis-2，3，6-鄰三甲基-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精作為環(huán)糊精衍生物。9.按照權利要求7和8所述的方法，其特征在于利用冷凍干燥法、噴霧干燥法、低溫真空濃縮法和真空干燥法分離出3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與環(huán)糊精形成的包合配合物。10.藥物組合物，含有作為活性成分的由3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與環(huán)糊精形成的所說包合配合物，還含有慣用的藥物載體及其它輔助材料。11.按照權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于將其制成口服劑型。12.按照權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，其含有離子型水溶性環(huán)糊精聚合物(分子量＜10000)、羥丙基-β-環(huán)糊精、heptakis-2，6-鄰二甲基-β-環(huán)糊精、heptakis-2，3，6-鄰三甲基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精作為環(huán)糊精衍生物。13.制備藥物組合物的方法，其特征在于將由3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物，與慣用的藥物載體及其它輔助材料混合。14.治療人體心絞痛和局部缺血病的方法，其中包括給病人施用有效量的、由3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。全文摘要本發(fā)明涉及由3-嗎啉代斯德酮亞胺、其鹽或其互變異構體的包合配合物、其制備方法以及含此物質的藥物組合物。3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物制備如下(a)在水介質中使3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物反應，并用脫水法從溶液中分離出所說的絡合物，或者(b)將3-嗎啉代斯德酮亞胺或其鹽與環(huán)糊精衍生物一起進行高能研磨。文檔編號A61K47/40GK1055928SQ91102699公開日1991年11月6日申請日期1991年3月28日優(yōu)先權日1990年3月28日發(fā)明者瑪里·韋卡莫·尼·科雷,約瑟?！商囟Y,拉優(yōu)薩·澤特,約瑟?！どw爾,伊斯特萬·荷美茲,安哥尼思·豪瓦薩,卡塔琳·馬枚柔絲·尼·科林仁,蓋鮑·豪瓦薩,埃倫·曼卡斯·尼·采茲申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司