專利名稱:苯甲酰脲類化合物的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新的苯甲酰脲類化合物的制備方法和由它們作為有效成份的抗腫癌組合物。
以前人們發(fā)現(xiàn)具有下式的苯甲酰脲類化合物
(其中X是鹵原子或硝基，Y和Z2各為氫原子或鹵原子，Z1為鹵原子或三氟甲基，T為＝CH-或＝N-)可用作抗腫瘤藥物。更準(zhǔn)確地說，人們發(fā)明將癌細(xì)胞經(jīng)腹膜接種到小白鼠體內(nèi)，并且將該類藥物也經(jīng)腹膜給予小白鼠時(shí)，可以得到抗腫瘤的效果(Japanese Unexamined Patent Publication NO.109721/1982)。
但是，這些化合物一般在水和有機(jī)溶劑中幾乎不溶，因此很難被腸吸收。由于服藥方法不同，該類藥物往往很難顯示出抗腫瘤的活性，并且作為治療的目的，限制了該類藥物應(yīng)用腹膜給藥的方法。因此，要求進(jìn)一步改進(jìn)以便通過切實(shí)可行和簡(jiǎn)便的給藥方法，以實(shí)用而又簡(jiǎn)單的劑型用于治療癌癥的目的，使這些化合物發(fā)揮出良好的抗腫瘤作用，并且不產(chǎn)生任何副作用。
本發(fā)明的目的是提供新的苯甲酰脲類化合物，它們可以包括在上述一般式Ⅳ中，但是上述專利并未具體地揭示制備它們的方法和由它們作為有效成分的抗腫瘤組合物。
首先，本發(fā)明提供了具有下式的苯甲酰脲化合物
其中A是溴原子或氯原子。
其次，本發(fā)明提供了制備上述式Ⅰ化合物的方法，該方法為使具有下式的取代硝基苯化合物
其中R1是異氰酸酯基，氨基或
基團(tuán)，與具有下式的取代嘧啶化合物反應(yīng)，
其中A的定義同上，R2是鹵原子，或
基團(tuán)，其中R3為異氰酸酯基或氨基，但是當(dāng)R1是異氰酸酯基或氨基時(shí)，R2為
基團(tuán)，需以R3和R1不相同為條件，并且當(dāng)R1是
基團(tuán)時(shí)，那么R2為鹵原子。
此外，第三方面是本發(fā)明提供了由式Ⅰ化合物作為有效成分的抗腫瘤組合物。
本發(fā)明者首先對(duì)一般式Ⅳ所代表的化合物進(jìn)行了廣泛的研究，并且詳細(xì)地研究了化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活性之間的關(guān)系，結(jié)果本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，下述取代基在上述式Ⅳ中組合可以獲得所希望的抗腫瘤作用，其中X是硝基，Y是氯原子，T是＝N-，Z1是鹵原子和Z2是氫原子。然后可以觀察到，當(dāng)癌細(xì)胞接種部位和給藥部位不同時(shí)，在上述結(jié)合中，由于Z1代表的鹵原子不同，抗腫瘤活性具有顯著的區(qū)別。就是在Z1為氯原子或溴原子的情況和Z1是碘原子的情況，比較兩者的活性可以看到，雖然在接種癌細(xì)胞的途徑與給藥途徑相同時(shí)，兩者抗腫瘤活性沒有顯著的差別，但是當(dāng)上述的途徑不同時(shí)，前者的活性明顯優(yōu)于后者。本發(fā)明是以下述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的，即在前述專利中尚未揭示的上述化合物與在前述專利具體提到的化合物相比，它們具有較高的抗腫瘤活性。
由于Z1代表的鹵原子不同，而使抗腫瘤活性出現(xiàn)差異的原因還不十分清楚。但是可以認(rèn)為，根據(jù)給藥的方法，腸對(duì)于藥物的吸收，藥物在血液中的濃度和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位的特點(diǎn)可以隨鹵原子類型的不同而改變，因此藥物到達(dá)疾病的部位就會(huì)有顯著區(qū)別，并且在抗腫瘤活性方面產(chǎn)生了顯著的差異。所以本發(fā)明化合物的某些特有性質(zhì)似乎往往與抗腫瘤活性有關(guān)。按照本發(fā)明，通過將藥物間接應(yīng)用到疾病部位，即服用藥物使其作用于全身，而體內(nèi)疾病的部位是遠(yuǎn)離用藥的部位，例如藥物可以口服、靜脈給藥(靜脈注射)、肛門栓、肌內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥，優(yōu)先選用口服、靜脈給藥或肛門栓方式給藥，最好是口服，可以得到極好的抗腫瘤作用。此外按照本發(fā)明，可以簡(jiǎn)化服藥的方法、減少用藥量，還可以減輕給藥時(shí)病人的疼痛，并且可以減輕副反應(yīng)。
本發(fā)明的苯甲酰尿類化合物可以下述方法制備，例如〔A〕
其中A的定義同上。
在上述反應(yīng)中，應(yīng)用的溶劑可以為辛烷、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二噁烷、二甲基亞砜、一氯苯或醋酸乙酯。
〔B〕
其中A的定義同上。
在上述反應(yīng)中，可以應(yīng)用的溶劑與〔A〕反應(yīng)中所用的溶劑相同。
〔C〕
其中Hal是鹵原子，A的定義同上。
在上述反應(yīng)中，可以應(yīng)用的堿性物質(zhì)有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀?？梢詰?yīng)用的溶劑是對(duì)質(zhì)子有惰性的極性溶劑，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和四氫噻吩砜;酮，如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮;鹵代烴類，如二氯甲烷或氯仿。
在上述各反應(yīng)中，用作起始原料的苯胺化合物，異氰酸苯酯類化合物或N-取代苯基-N′-苯甲酰脲化合物可以由下述方法制備，例如
其中Hal和A的定義同上。
可以應(yīng)用的堿性物質(zhì)和溶劑與反應(yīng)〔C〕相同。此外，該縮合反應(yīng)最好在氮?dú)庵羞M(jìn)行。
其中A的定義同上。
可以應(yīng)用的溶劑有對(duì)光氣呈惰性的溶劑，如甲苯、二甲苯、一氯苯、醋酸乙酯或二噁烷。
上述反應(yīng)中可以應(yīng)用的溶劑與〔A〕反應(yīng)中所用的溶劑相同。
現(xiàn)在，本發(fā)明將用實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)敘述，但是應(yīng)當(dāng)理解到，本發(fā)明決不受這些具體實(shí)例的限制。
合成實(shí)例1N-(2-硝基苯甲?；?-N′-〔4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯基〕脲(化合物NO.1)的合成(1)將7.00克5-溴-2-氯嘧啶、5.19克4-氨基-2-氯苯酚、9.98克碳酸鉀和70毫升二甲基亞砜置于燒瓶中，在氮?dú)饬飨掠?20℃攪拌，反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)品注入水中，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，得6.80克4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯胺，為油狀物。
(2)將上面得到的6.80克4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯胺溶解在30毫升二噁烷中的溶液置于燒瓶中，并將5.76克2-硝基苯甲?；惽杷狨ト芙庠?0毫升二噁烷中的溶液滴入，然后混合物在室溫下反應(yīng)9小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品注入水中，過濾，并用熱水洗滌。得到的結(jié)晶放入甲醇中，攪拌，再次過濾，得9.42克所需產(chǎn)品，熔點(diǎn)234～236℃。
合成實(shí)例2N-(2-硝基苯甲?；?-N′-〔3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯基〕脲(化合物NO.2)的合成(1)將1.50克2，5-二氯嘧啶、1.45克4-氨基-2-氯苯酚、2.76克碳酸鉀和15毫升二甲基亞砜置于燒瓶中，在氮?dú)饬飨掠?00℃攪拌，反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品注入水中，并用乙醚萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸去溶劑。得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化和分離，得2.20克3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯胺，熔點(diǎn)95～96℃。
(2)將1.50克2-硝基苯甲?；惽杷狨ト苡?.5毫升二噁烷的溶液置于燒瓶中，并將上面制得的1.00克3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯胺溶解在6.5毫升二噁烷中的溶液滴入，混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品注入水中，過濾收集析出的結(jié)晶。用約50℃的水洗滌結(jié)晶，干燥，并懸浮在醋酸乙酯中。加入少量正-己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，干燥，得1.5克所需產(chǎn)品，熔點(diǎn)222～225℃。
合成實(shí)例3化合物NO.1的合成(1)將0.02摩爾光氣在30毫升醋酸乙酯中的溶液置于燒瓶中。將3克4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯胺在10毫升醋酸乙酯中的溶液滴入?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?，反應(yīng)3小時(shí)，再加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出醋酸乙酯，殘余物真空干燥，得3.10克4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯基異氰酸酯，熔點(diǎn)63～68℃。
(2)將上面得到的1.22克4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯基異氰酸酯置于燒瓶中，加入20毫升甲苯。此外，在攪拌下再加入0.62克2-硝基苯甲酰胺，混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將5毫升甲醇加到反應(yīng)產(chǎn)物中，使混合物冷卻。過濾收集析出的結(jié)晶，得0.79克所需產(chǎn)品。
合成實(shí)例4化合物NO.2的合成(1)將5.19克4-氨基-2-氯苯酚在100毫升二噁烷中的溶液置于燒瓶中。將5.78克2-硝基苯甲酰基異氰酸酯在10毫升二噁烷中的溶液于室溫下滴入。混合物在室溫下攪拌，反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)產(chǎn)物注入水中。過濾收集析出的結(jié)晶，用甲醇洗滌，得8.60克N-(2-硝基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-羥基苯基)脲，熔點(diǎn)237～239℃。
(2)將上面得到的1克N-(2-硝基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-羥基苯基)脲在10毫升二甲基亞砜中的溶液置于燒瓶中，加入0.14克氫氧化鉀，然后將0.58克5-溴-2-氯嘧啶加入?；旌衔镌?0℃反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將20毫升甲醇加到該反應(yīng)產(chǎn)物中。過濾收集析出的結(jié)晶。用水和甲醇洗滌結(jié)晶，得0.81克所需產(chǎn)品。
本發(fā)明的具體化合物列出如下化合物NO.1N-(2-硝基苯甲?；?-N′-〔3-氯-4-(5-溴-2-嘧啶氧基)苯基〕脲，熔點(diǎn)234～236℃。
化合物NO.2N-(2-硝基苯甲酰基)-N′-〔3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯基〕脲，熔點(diǎn)222～225℃。
本發(fā)明的具體中間體列出如下4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯胺，熔點(diǎn)52～61.5℃。
3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯胺，熔點(diǎn)95～96℃。
4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯基異氰酸酯，熔點(diǎn)63～68℃。
N-(3-氯-4-羥基苯基)-N′-(2-硝基苯甲?；?脲，熔點(diǎn)237～239℃。
在下面實(shí)例中用于比較的化合物名稱為比較化合物NO.1
N-(2-硝基苯甲?；?-N′-〔3-氯-4-(5-碘-2-嘧啶氧基)苯基〕脲(在Japanese Unexamined Patent Publication NO.109721/1982中公開)。
現(xiàn)在將本發(fā)明的苯甲酰脲類化合物特有的抗腫瘤活性敘述如下。
例如與比較化合物NO.1(其名稱和抗腫瘤效果已在上述日本專利中具體敘述)相比，在試驗(yàn)實(shí)例1的情況下(其中，接種癌細(xì)胞的部位與給藥部位相同)，本發(fā)明的化合物NO.1和2抗腫瘤活性未見明顯提高，但是在試驗(yàn)實(shí)例2和3的情況下(其中，上述二個(gè)部位是不同的)，本發(fā)明的化合物NO.1和2表現(xiàn)出極好的抗腫瘤活性。
試驗(yàn)實(shí)例1(如同上述日本專利試驗(yàn)實(shí)例1的情況，采用腹膜內(nèi)接種癌細(xì)胞和給藥的方式)給BDF1小白鼠腹膜內(nèi)接種P-388白血病細(xì)胞，接種數(shù)量為1×106細(xì)胞/小白鼠。腹膜內(nèi)給予受試藥物二次(即在接種后第1天和第4天)，觀離30天內(nèi)小白鼠存活與死亡的情況，用只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物與對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間(MST)的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示。加入少量表面活性劑(例如加入由Atlas Powder公司制造的吐溫-80)到試驗(yàn)化合物中，可得到試驗(yàn)中所用的分散劑(表1)。
試驗(yàn)實(shí)例2(腹膜內(nèi)接種P-388白血病細(xì)胞，而藥物為口服)給BDF1小白鼠腹膜內(nèi)接種P-388白血病細(xì)胞，接種數(shù)量為1×106細(xì)胞/小白鼠?？诜囼?yàn)藥物二次(即在接種后第1天和第4天)，觀察30天內(nèi)小白鼠存活與死亡的情況，根據(jù)各治療組(每組有10只動(dòng)物)小白鼠存活的總天數(shù)和只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示。
按后面的配制實(shí)例1配制試驗(yàn)藥物。
試驗(yàn)實(shí)例3(腹膜內(nèi)接種P-388白血病細(xì)胞，而藥物為口服)試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)按試驗(yàn)實(shí)例2同樣的方式測(cè)得，只是用配制實(shí)例2得到的試驗(yàn)藥物來代替配制實(shí)例1得到的試驗(yàn)藥物(表3)。
試驗(yàn)實(shí)例4(腹膜內(nèi)接種L-1210白血病細(xì)胞，而藥物為靜脈注射)給BDF1小白鼠腹膜內(nèi)接種L-1210白血病細(xì)胞，接種數(shù)量為1×105細(xì)胞/小白鼠，靜脈注射由配制實(shí)例2得到的試驗(yàn)藥物，觀察30天內(nèi)小白鼠存活與死亡的情況，根據(jù)各治療組(每組有10只動(dòng)物)小白鼠存活的總天數(shù)和只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示(表4)。
試驗(yàn)實(shí)例5(腹膜內(nèi)接種L-1210白血病細(xì)胞，而藥物為口服)給BDF1小白鼠腹膜內(nèi)接種L-1210白血病細(xì)胞，接種數(shù)量為1×105細(xì)胞/小白鼠，口服由配制實(shí)例1得到的試驗(yàn)藥物二次(即接種后第1天和第4天)，觀察30天內(nèi)小白鼠存活與死亡的情況，根據(jù)各治療組(每組有10只動(dòng)物)小白鼠存活的總天數(shù)和只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示。
試驗(yàn)實(shí)例6(腹膜內(nèi)接種B-16黑素瘤細(xì)胞，而藥物為口服)給BDF1小白鼠腹膜內(nèi)接種0.5毫升液體(將1克B-16黑素瘤分散在8毫升生理鹽水中而制得)，接種量為0.5毫升/小白鼠，口服由配制實(shí)例1得到的試驗(yàn)藥物三次(即在接種后第1天、第7天和第14天)，觀察60天內(nèi)小白鼠存活與死亡的情況，根據(jù)各治療組(每組有10只動(dòng)物)小白鼠存活的總天數(shù)和只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示(表6)。
試驗(yàn)實(shí)例7(腹膜內(nèi)接種M-5074卵巢肉瘤細(xì)胞，而藥物為口服)給BCF1小白鼠腹膜內(nèi)接種M-5074卵巢肉瘤細(xì)胞，接種數(shù)量為1×106細(xì)胞/小白鼠?？诜膳渲茖?shí)例1得到的試驗(yàn)藥物三次(即在接種后第1天、第7天和第14天)，觀察60天內(nèi)小白鼠存活與死亡情況，根據(jù)各治療組(每組10只動(dòng)物)小白鼠存活的總天數(shù)和只給予生理鹽水的對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)，可以得到試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物平均存活時(shí)間的比值(%)，對(duì)照組小白鼠存活的總天數(shù)以100表示(表7)。
下面敘述本發(fā)明的苯甲酰脲類化合物的急性毒性、劑量和給藥途徑。
(1)急性毒性給ddY小白鼠(10只動(dòng)物)靜脈注射含有本發(fā)明化合物NO.1和NO.2，并按配制實(shí)例1配制的藥物，化合物的用量為100毫克/公斤，隨后沒有小白鼠死亡。因此化合物NO.1和NO.2的急性毒性值(LD50)至少為100毫克/公斤。
(2)劑量關(guān)于劑量，連續(xù)地或間歇性地服用上述化合物，由于動(dòng)物試驗(yàn)和各種條件，總劑量不超過某一水平。當(dāng)然可以根據(jù)給藥途徑，需治療的病人和動(dòng)物情況(如年令、體重、性別、敏感性、食物等)，給藥的時(shí)間間隔，與該化合物結(jié)合使用的藥物和疾病的程度適當(dāng)?shù)馗淖儎┝?。在一定條件下適宜的給藥劑量和給藥總量應(yīng)該由醫(yī)學(xué)專家決定。
(3)給藥途徑本發(fā)明的抗腫瘤藥物可以通過口、靜脈、直腸、肌肉和皮下途徑給藥，優(yōu)先選用通過口、靜脈或直腸途徑給藥，最好用口服給藥的途徑。在這種情況下，本發(fā)明化合物可以象普通藥物一樣應(yīng)用藥學(xué)上可接受的各種載體，如惰性稀釋劑或組成食物的載體，優(yōu)先選用口服、靜脈注射或栓劑給藥的方式，最好用口服給藥。
本發(fā)明的化合物幾乎既不溶于水也不溶于有機(jī)溶劑。因此最好將它們配制成含有磷脂的水混懸劑。制備不含有磷脂的水懸浮液的方法，是將有效化合物初步粉碎成細(xì)粉，然后將有效化合物的細(xì)粉加到含有表面活性劑(如果需要的話，還可含有消泡劑)的水溶液中，在濕式裝置中將混合物粉碎，直到80%的顆粒不超過5微米，最好不超過2微米，如果需要還可加入增稠劑。具體的表面活性劑的例子有非離子磷酸酯，聚氧乙烯凝固蓖麻油，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，糖酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。消泡劑的具體例子有二甲基聚硅氧烷，甲基苯基硅氧烷，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚，硅氧烷等。增稠劑的具體例子有爪耳膠，阿拉伯膠，果膠，淀粉，蒼耳烷膠，明膠等。
另一方面，制備含有磷脂的水懸浮液的方法，可以用磷脂(如大豆磷脂或蛋黃磷脂)來代替上面提到的表面活性劑，并且可以用抗氧化劑(如α-生育酚)代替增稠劑。
此外，還有另一制備含有磷脂水懸浮液的方法。磷脂和本發(fā)明的化合物溶于有機(jī)溶劑(如氯仿)中，如果需要可加入抗氧化劑。然后在減壓下蒸出溶劑，結(jié)果在容器內(nèi)壁附著一薄層的磷脂，得到了含有本發(fā)明化合物的磷脂薄層。再將生理上可以接受的水溶液加到形成的薄層上，振搖或攪拌，以破壞薄層，這樣得到的懸浮液經(jīng)受超聲波處理，并且離心分離，分出下層大部分殘余物，并用含有磷脂(顆粒大小至多5微米，例如從0.2～2微米)的水溶液離心洗滌。
此外，這些化合物可用普通制劑的方法配制成片劑，膠囊劑，腸內(nèi)吸收劑，顆粒劑，粉劑，注射溶液劑或栓劑。
下面敘述具體的配制實(shí)例。
本發(fā)明化合物NO.1通過離心粉碎機(jī)初步粉碎。另一方面，5份重量的聚氧乙烯(60)凝固蓖麻油、0.2份重量的硅氧烷和0.3份重量的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加到79.5份重量的生理鹽水中，得到一水溶液，將10份重量的上述經(jīng)粉碎的本發(fā)明化合物NO.1加到該水溶液中。應(yīng)用玻璃珠，通過砂磨機(jī)，在濕式裝置中將混合物粉碎(80%的顆粒不超過2微米)。然后，加入5份重量的蒼耳烷膠(2%溶液)，得到水懸浮液。
配制實(shí)例20.24份重量的本發(fā)明化合物NO.1、2.4份重量的純化蛋黃磷脂和0.0024份重量的α-生育酚溶于48.7576份重量的氯仿中，然后在減壓下加熱，應(yīng)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸出氯仿，形成含有本發(fā)明化合物NO.1的磷脂薄層。將48.6份重量的生理氯化鈉水溶液加到該薄層上，并且立即在室溫下激烈地振搖，然后在冰冷卻下用超聲波儀進(jìn)行超聲波處理1小時(shí)。此外在室溫下進(jìn)行離心分離，隨后分出下層殘余物，用上述生理氯化鈉水溶液離心洗滌數(shù)次，過濾除去細(xì)菌，得到含有磷脂(顆粒大小0.2～2微米)的水懸浮液。
配制實(shí)例3將配制實(shí)例2中得到的水懸浮液冷凍干燥，得到含有磷脂的干燥組合物。
如前面詳細(xì)所述，甚至當(dāng)服用藥物的部位遠(yuǎn)離患病部位時(shí)，本發(fā)明提供的化合物仍然顯示出極好的抗腫瘤活性。此外，按照本發(fā)明投藥可以簡(jiǎn)化，并且劑量可減少，給藥時(shí)可以減輕病人的疼痛，副作用也可以減輕。
配制實(shí)例4將40份重量經(jīng)離心粉碎機(jī)粉碎的本發(fā)明化合物NO，2加到-水溶液中，該水溶液由溶解1.5份重量氧乙烯化的聚烯丙基酚磷酸酯和0.2份重量硅氧烷在53.3份重量生理鹽水中而制得?；旌衔镌跐袷窖b置的砂磨機(jī)中，用玻璃珠粉碎(90%的顆粒應(yīng)大于2微米)。然后加入5份重量的蒼耳烷膠(2%溶液)，得到水懸浮液。
配制實(shí)例5本發(fā)明化合物NO.1用離心粉碎機(jī)初步粉碎。將5份重量經(jīng)粉碎的本發(fā)明化合物NO.1加到通過攪拌和分散2份重量的蛋黃磷脂、0.001份重量的α-生育酚和92.999份重量的生理鹽水所得到的水溶液中。然后在濕式裝置的砂磨機(jī)中，用玻璃珠將混合物粉碎(80%的顆粒應(yīng)不大于2微米)，得到水懸浮液。
權(quán)利要求
1.制備具有式(Ⅰ)的苯甲酰脲化合物的方法，
式中A是溴原子或氯原子，該方法包括使具有式(Ⅱ)的取代硝基苯類化合物
式中R1是異氰酸酯基、氨基或-NHCONH
基團(tuán)，與具有式(Ⅲ)的取代嘧啶類化合物反應(yīng)
式中A的定義同上，R2是鹵原子或
基團(tuán)，式中R3為異氰酸酯基或氨基，但是當(dāng)R1是異氰酸酯基或氨基時(shí)，R2為
基團(tuán)須以R3和R1不相同為條件；當(dāng)R1是
基團(tuán)時(shí)，那么R2為鹵原子。
2.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中取代硝基苯化合物為具有下式
的2-硝基苯甲?；衔?，式中R1′為異氰酸酯基或氨基，取代嘧啶化合物為具有下式的嘧啶氧基苯化合物
式中A是溴原子或氯原子，R3是氨基或異氰酸酯基，并且R3與R1不相同。
3.按照權(quán)項(xiàng)2所述的方法，其中R1′為異氰酸酯基和R3為氨基。
4.按照權(quán)項(xiàng)3所述的方法，其中該反應(yīng)是在有溶劑存在下進(jìn)行的。
5.按照權(quán)項(xiàng)3所述的方法，其中該反應(yīng)是在溫度0～120℃進(jìn)行的。
6.按照權(quán)項(xiàng)2所述的方法，其中R′1是氨基和R3是異氰酸酯基。
7.按照權(quán)項(xiàng)6所述的方法，其中該反應(yīng)是在有溶劑存在下進(jìn)行的。
8.按照權(quán)項(xiàng)6所述的方法，其中該反應(yīng)是在50℃～回流溫度下進(jìn)行的。
9.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中取代硝基苯化合物是N-(2-硝基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-羥基苯基)脲，并且取代嘧啶化合物具有下述通式
式中A是溴原子或氯原子，Hal是鹵原子。
10.按照權(quán)項(xiàng)9所述的方法，其中該反應(yīng)是在堿性物質(zhì)和溶劑存在下進(jìn)行的。
11.按照權(quán)項(xiàng)9所述的方法，其中該反應(yīng)是在0℃～回流溫度下進(jìn)行的。
12.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法制備的苯甲酰脲化合物是N-(2-硝基苯甲?；?-N′-〔4-(5-溴-2嘧啶氧基)-3-氯苯基〕脲。
13.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法制備的苯甲酰脲化合物是N-(2-硝基苯甲酰基)-N′-〔3-氯-4-(5-氯-2-嘧啶氧基)苯基〕脲。
14.含有式Ⅰ的苯甲酰脲化合物的抗腫瘤組合物的制備方法式中A是溴原子或氯原子。
15.按照權(quán)項(xiàng)14所述的抗腫瘤組合物的制備方法，該組合物含有式Ⅰ的苯甲酰脲化合物和藥學(xué)上可以接受的輔助劑。
16.按照權(quán)項(xiàng)15所述的抗腫瘤組合物的制備方法，其中藥學(xué)上可以接受的輔助劑為表面活性劑。
17.按照權(quán)項(xiàng)16所述的抗腫瘤組合物的制備方法，其中藥學(xué)上可以接受的輔助劑是磷脂和抗氧化劑。
18.按照權(quán)項(xiàng)17所述的抗腫瘤組合物的制備方法，其中至少80%的苯甲酰脲化合物的顆粒不大于5微米。
19.按照權(quán)項(xiàng)18所述的抗腫瘤組合物的制備方法，該組合物可用口服，靜脈給藥或以栓劑形式給藥。
20.按照權(quán)項(xiàng)19所述的抗腫瘤組合物的制備方法，該組合物可用口服給藥。
21.具有下式的嘧啶氧基苯化合物中間體的制備方法，式中A為溴原子或氯原子，并且R3是氨基或異氰酸酯基。
22.按照權(quán)項(xiàng)21所述的方法，其中R3為氨基。
23.按照權(quán)項(xiàng)21所述的方法，其中的化合物是4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯胺。
24.按照權(quán)項(xiàng)21所述的方法，其中R3是異氰酸酯基。
25.按照權(quán)項(xiàng)21所述的方法，其中的化合物是4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-氯苯基異氰酸酯。
26.N-(2-硝基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-烴基苯基)脲作為中間體。
專利摘要
本文敘述了具有下式的苯甲酰脲化合物的制備方法，
文檔編號(hào)A61K47/34GK86101087SQ86101087
公開日1987年2月25日 申請(qǐng)日期1986年2月19日
發(fā)明者芳賀隆弘, 山田修逸, 杉秀男, 小柳徹, 近藤伸夫, 中島常隆, 渡邊正弘, 橫山和正 申請(qǐng)人:石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan