本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有羅氟司特的軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
羅氟司特是Nycomed公司開發(fā)的一種口服的選擇性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個(gè)新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治療藥物。羅氟司特主要表達(dá)于與哮喘有關(guān)的炎癥細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。該藥能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，可防止cAMP 降解，從而阻斷促炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，具有抗炎活性，在臨床上治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病獲得了較好的療效。羅氟司特還能明顯延緩呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時(shí)極大地提高患者的生活質(zhì)量。該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式抑制與 (COPD) 有關(guān)的炎癥。作為一天口服一次的藥片，羅氟司特不僅是嚴(yán)重 COPD 新療法中的第一種藥品，而且是第一種面向 COPD 患者的口服抗炎藥。其獨(dú)特的性質(zhì)，有助于更好地治療慢性阻塞性肺病患者：當(dāng)與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時(shí)，羅氟司特能夠提供進(jìn)一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長(zhǎng)期咳嗽和多痰相關(guān)的嚴(yán)重氣流受限且具反復(fù)疾病惡化史患者的第一個(gè)藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有的羅氟司特膠囊溶出率低的特點(diǎn)，本發(fā)明提供一種羅氟司特軟膠囊。
具體而言，本發(fā)明所述軟膠囊包括囊殼和內(nèi)容物，按重量份，其原料包括如下組分：
囊殼：明膠10份、甘油3.5-4.5份、水10份，防腐劑1.0-3.5份；
內(nèi)容物：羅氟司特0.1-10份、稀釋劑50-70份、助懸劑1-5份、抗氧劑0-3份、防腐劑0-3份；
所述囊殼和內(nèi)容物的重量比為2:5。
本發(fā)明中，所述稀釋劑包括聚乙二醇類或植物油的一種或兩種，其中聚乙二醇類選自聚乙二醇400、聚乙二醇2000，植物油選自玉米油、大豆油、花生油、麻油、橄欖油、葵花籽油、色拉油、棉籽油或菜籽油。所述稀釋劑優(yōu)選為聚乙二醇400、聚乙二醇2000。采用該稀釋劑有利于保證含量準(zhǔn)確和制劑的穩(wěn)定性，從而確保藥品的安全有效性。
本發(fā)明中，所述助懸劑包括乙基羥乙基纖維、甲殼糖、甲基纖維素、乙基纖維素、瓊脂、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、苯甲酸、聚乙二醇等中一種或幾種，所述助懸劑優(yōu)選為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，采用該助懸劑有利于增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性。
本發(fā)明中，所述抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、乙二胺四乙酸、枸櫞酸、蘋果酸、抗壞血酸、肌醇等中的一種或幾種，優(yōu)選為抗壞血酸、乙二胺四乙酸，采用該抗氧化劑有利于防止藥物氧化變質(zhì)、囊壁老化導(dǎo)致藥物崩解延長(zhǎng)等問題，還可以起到金屬離子螯合劑的作用。
本發(fā)明中，所述防腐劑包括山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等中一種或幾種，所述防腐劑優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲酯、山梨酸。這兩種防腐劑是廣譜型防腐劑，具有性質(zhì)穩(wěn)定毒性低的特點(diǎn)。
本發(fā)明中，內(nèi)容物中還可添加潛溶劑，所述潛溶劑選自乙醇、甘油或丙二醇。
進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選所述軟膠囊，按重量份，原料包括如下組分：
囊殼：明膠10份、甘油3.5-4.5份、水10份，對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.0-3.5份；
內(nèi)容物：羅氟司特0.1-5份，稀釋劑聚乙二醇400，50-60份，助懸劑甲殼糖1-4份、羥丙基甲基纖維素1-4份，抗氧劑抗壞血酸1-2份，防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯1-2份；
所述囊殼和內(nèi)容物的重量比為2:5。
本發(fā)明同時(shí)提供了上述羅氟司特軟膠囊的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
1)囊殼液的制備：將明膠、甘油和水按比例混合均勻，80-90℃水浴加熱溶解，加入適量防腐劑，攪拌，抽真空脫氣后，50-70℃保溫備用；
2)內(nèi)容物的制備：將該固體分散體與稀釋劑、助懸劑、抗氧劑、防腐劑充分混合均勻；
3)將內(nèi)容物與囊殼液制成軟膠囊。所述所述步驟2)中還可加入潛溶劑。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.25g、甘油0.45g、水.12g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g。
內(nèi)容物： 羅氟司特5mg、聚乙二醇400 3g、甲殼糖0.25g、羥丙基甲基纖維素0.13g、抗壞血酸0.1g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.05g。
實(shí)施例2 羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.35g，甘油0.50g，水1.21g，對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.23g。
內(nèi)容物：稱取羅氟司特5mg、聚乙二醇400 4g、甘油0.25g、羥丙基甲基纖維素0.1g、抗壞血酸0.12g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.03g。
實(shí)施例3 羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.45g，甘油0.60g，水1.3g，對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g。
內(nèi)容物：稱取羅氟司特5mg、聚乙二醇400 4.3g、甲殼糖0.2g、羥丙基甲基纖維素0.1g、抗壞血酸0.10g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.02g。
實(shí)施例4羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.26g、甘油0.58g、水1.13g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.45g。
內(nèi)容物：稱取羅氟司特5mg、聚乙二醇2000 4g、乙基纖維素0.22g、羥丙基甲基纖維素0.1g、抗壞血酸0.13g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.04g。
實(shí)施例5羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.22g、甘油0.51g、水1.1g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.4g。
內(nèi)容物：稱取羅氟司特5mg、聚乙二醇2000 6g、乙基纖維素0.5g、羥丙基甲基纖維素0.1g。
實(shí)施例6羅氟司特軟膠囊
囊殼：明膠1.2g、甘油0.55g、水1.1g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.42g。
內(nèi)容物：稱取羅氟司特5mg、聚乙二醇2000 3g、乙基纖維素0.21g、羥丙基甲基纖維素0.2g、抗壞血酸0.2g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2g。
實(shí)施例7羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例1處方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1)囊殼液的制備：將明膠、甘油和水混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯，經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2)囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體、聚乙二醇400、甲殼糖、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯混合均勻，備用；
3)將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼液裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
實(shí)施例8 羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例2配方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1)囊殼液的制備：稱取明膠，甘油，水，混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2)囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體4g、聚乙二醇、甘油、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合均勻，備用；
3)將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
實(shí)施例9羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例3的配方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1）囊殼液的制備：稱取明膠，甘油，水，混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2）囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體4g、聚乙二醇、甘油、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合均勻，備用；
3）將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
實(shí)施例10羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例4的配方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1）囊殼液的制備：稱取明膠，甘油，水，混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2）囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體4g、聚乙二醇、甘油、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合均勻，備用；
3）將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
實(shí)施例11羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例5的配方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1）囊殼液的制備：稱取明膠，甘油，水，混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2）囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體4g、聚乙二醇、甘油、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合均勻，備用；
3）將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
實(shí)施例12羅氟司特軟膠囊的制備
按照實(shí)施例6的配方制備羅氟司特軟膠囊，其步驟如下：
1）囊殼液的制備：稱取明膠，甘油，水，混合均勻，80℃水浴加熱溶解，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)攪拌，抽真空脫氣后，70℃保溫備用；
2）囊殼內(nèi)容物的制備：稱取羅氟司特固體分散體4g、聚乙二醇、甘油、羥丙基甲基纖維素、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合均勻，備用；
3）將上述的囊殼內(nèi)容物與囊殼裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，制備成羅氟司特軟膠囊。
運(yùn)用本發(fā)明提供的方法與配方制成的羅氟司特軟膠囊，溶出率高，吸收利用效果好。
在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。