本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨甲環(huán)酸片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氨甲環(huán)酸，別名為反-4-(氨甲基)環(huán)己甲酸、傳明酸、止血環(huán)酸或凝血酸，其結(jié)構(gòu)式為：分子量為157.21。氨甲環(huán)酸能競爭性抑制纖溶酶原激活物作用，阻止纖溶酶原被激活為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白溶解達到止血效果。臨床主要用于防治纖溶過程中功能亢進所引起的出血，如子宮、甲狀腺、前列腺、肝脾等器官手術(shù)后的異常出血。目前氨甲環(huán)酸在國內(nèi)上市劑型有普通片劑、膠囊、注射用粉針、注射劑，用于一般止血。如中國專利CN102525878A公開了一種氨甲環(huán)酸緩釋固體組合物及其制備方法，其將氨甲環(huán)酸和親水性凝膠骨架材料進行濕法制粒后壓片(或制備顆粒劑或灌裝膠囊)，或采用干法制粒壓片，或粉末直接壓片的方式；專利CN104414991公開了一種氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑及其制備方法，按重量百分比包括氨甲環(huán)酸40％～60％，不溶性緩釋骨架材料35％～55％，潤滑劑0.5％～5％，并通過濕法制粒、干法制?；蛉廴谥屏９に囍屏：笤龠M行壓片得到；專利CN104490752A公開了一種氨甲環(huán)酸組合物凍干片及其制備方法，其包含氨甲環(huán)酸、淀粉、蔗糖，用淀粉和蔗糖做輔料，通過對普通玉米淀粉進行加熱工藝處理，可以提高淀粉在片劑中的粘合、崩解作用，提高片劑的成型；以及專利CN103054861A公開了一種含氨甲環(huán)酸的復(fù)方固體制劑，其含有氨甲環(huán)酸及維生素C、維生素B6、L-半胱氨酸、泛酸鈣和適合制成固體制劑的藥物輔料，通過制劑技術(shù)而制成的復(fù)方固體制劑。普通的氨甲環(huán)酸片中含輔料種類和數(shù)量較多，一般要用到填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑、矯味劑等等，根據(jù)中國藥典(2010版)第二部氨甲環(huán)酸片質(zhì)量標(biāo)準，氨甲環(huán)酸片的溶出度在60分鐘時達到75％以上為合格，且越來越多的研究表明輔料本身的毒副作用、輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質(zhì)等等都會對藥品的安全性產(chǎn)生影響。而且現(xiàn)有技術(shù)中的制備的工藝多為濕法制粒，該工藝是經(jīng)槽形混合機制軟材、搖擺機制粒再經(jīng)烘房干燥。由于該產(chǎn)品中主藥規(guī)格已經(jīng)達到0.25g，必須限制輔料使用量(否則片子太大，影響病人吞咽)。因此主藥性質(zhì)對于最終片子的溶出度影響很大，主藥的理化性質(zhì)本身已經(jīng)影響了其溶出速度，再由于濕法制粒的顆粒過于緊密，更降低了其溶出，同時原工藝難以控制顆粒粒徑分布，極易引起壓片時產(chǎn)生片子脆碎度超標(biāo)、片重差異大的現(xiàn)象。因此，如何選擇合適的輔料以及研發(fā)新的制備工藝，以提高氨甲環(huán)酸片的溶出度和生物利用度，解決壓片時片重差異大、脆碎度超標(biāo)的問題，對保證臨床用藥的安全性均有積極意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中氨甲環(huán)酸片所存在的溶出度和生物利用度低以及壓片時產(chǎn)生片子脆碎度超標(biāo)、片重差異大的問題，提出一種氨甲環(huán)酸片及其制備方法。本發(fā)明通過將十二烷基硫酸鈉溶入粘合劑漿液中，對經(jīng)微粉化的氨甲環(huán)酸進行噴霧制粒，再拌以硬脂酸鎂壓片，解決了原濕法制粒制備氨甲環(huán)酸片溶出度低的問題，同時對于片重差異大、脆碎度超標(biāo)的問題也有改善。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明的第一個方面是提供一種氨甲環(huán)酸片，每萬片處方量，由以下重量配比的原料配制而成：優(yōu)選地，所述的氨甲環(huán)酸片由以下重量配比的原料配制而成：更為優(yōu)選地，所述的氨甲環(huán)酸片由以下重量配比的原料配制而成：本發(fā)明的第二個方面是提供一種所述氨甲環(huán)酸片的制備方法，具體包括以下步驟；(1)將氨甲環(huán)酸經(jīng)過微粉化處理，過200目篩，得組分A；(2)將羥丙甲纖維素及十二烷基硫酸鈉溶于乙醇(30～70％)中，混合均勻，過80目篩，得混合液B，備用；(3)將經(jīng)組分A與微晶纖維素和低取代羥丙纖維素混勻后，置于制粒包衣鍋中，當(dāng)制粒包衣鍋內(nèi)物料溫度達到35℃時開始噴步驟(2)的混合液B，包衣過程中控制物料溫度在45℃以下，直至全部噴完，得混合物料C；(4)將步驟(3)的混合物料C過10目篩網(wǎng)，剔除大于10目顆粒，壓片即得。進一步地，按每萬片處方量計，還包括在所述步驟(2)中加入苯基纖維素0.005kg、β-環(huán)糊精0.01kg和殼聚糖0.003kg。進一步地，所述步驟(3)中包衣過程中控制物料溫度為38-40℃。進一步地，在所述步驟(3)中包衣過程中加入物料總重量0.1％的對聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物混合均勻。進一步地，所述聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物作為界面改性劑的分子量為5000-6000。進一步地，所述步驟(4)中還包括在過篩后的物料中加入硬脂酸鎂，所述硬脂酸鎂用量占所述過篩后的物料的1-3％。本發(fā)明采用上述技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下技術(shù)效果：本發(fā)明的采用十二烷基硫酸鈉溶入粘合劑漿液中對經(jīng)微粉化的氨甲環(huán)酸進行噴霧制粒，再拌以硬脂酸鎂壓片的技術(shù)方案，制得的氨甲環(huán)酸片具有產(chǎn)品釋放速度、溶出度高以及片重差異更小的優(yōu)點；同時本發(fā)明方法的制備工藝簡單，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式在本發(fā)明中各原材料用量配比及其來源如下表一所示：原輔料名稱每萬片處方量(kg)供應(yīng)商氨甲環(huán)酸2.5湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司微晶纖維素0.3-0.8日本旭化成公司低取代羥丙纖維素0.1-0.4湖州展望藥業(yè)有限公司羥丙甲纖維素0.01-0.05陶氏化學(xué)公司十二烷基硫酸鈉0.05-0.2湖南爾康制藥股份有限公司乙醇(30～70％)0.3-0.7太倉新太酒精有限公司下面通過具體實施例對本發(fā)明進行詳細和具體的介紹，以使更好的理解本發(fā)明，但是下述實施例并不限制本發(fā)明范圍。實施例1氨甲環(huán)酸片的制備，按每萬片處方量計，具體包括以下步驟；(1)將2.5kg氨甲環(huán)酸經(jīng)過微粉化處理，過200目篩，得組分A；(2)將0.01kg羥丙甲纖維素及0.05kg十二烷基硫酸鈉溶于0.30kg乙醇(30～70％)中，混合均勻，過80目篩，得混合液B，備用；(3)將經(jīng)組分A與0.30kg微晶纖維素和0.1kg低取代羥丙纖維素混勻后，置于制粒包衣鍋中，當(dāng)制粒包衣鍋內(nèi)物料溫度達到35℃時開始噴步驟(2)的混合液B，包衣過程中控制物料溫度在38-40℃，直至全部噴完，得混合物料C；(4)將步驟(3)的混合物料C過10目篩網(wǎng)，剔除大于10目顆粒；(5)然后拌入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例2氨甲環(huán)酸片的制備，按每萬片處方量計，具體包括以下步驟；(1)將2.5kg氨甲環(huán)酸經(jīng)過微粉化處理，過200目篩，得組分A；(2)將0.04kg羥丙甲纖維素及0.2kg十二烷基硫酸鈉溶于0.70kg乙醇(30～70％)中，混合均勻，過80目篩，得混合液B，備用；(3)將經(jīng)組分A與0.80kg微晶纖維素和0.4kg低取代羥丙纖維素混勻后，置于制粒包衣鍋中，當(dāng)制粒包衣鍋內(nèi)物料溫度達到35℃時開始噴步驟(2)的混合液B，包衣過程中控制物料溫度在38-40℃，直至全部噴完，得混合物料C；(4)將步驟(3)的混合物料C過10目篩網(wǎng)，剔除大于10目顆粒；(5)然后拌入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例3氨甲環(huán)酸片的制備，按每萬片處方量計，具體包括以下步驟；(1)將2.5kg氨甲環(huán)酸經(jīng)過微粉化處理，過200目篩，得組分A；(2)將0.03kg羥丙甲纖維素及0.10kg十二烷基硫酸鈉溶于0.50kg乙醇(30～70％)中，混合均勻，過80目篩，得混合液B，備用；(3)將經(jīng)組分A與0.5kg微晶纖維素和0.25kg低取代羥丙纖維素混勻后，置于制粒包衣鍋中，當(dāng)制粒包衣鍋內(nèi)物料溫度達到35℃時開始噴步驟(2)的混合液B，包衣過程中控制物料溫度在38-40℃，直至全部噴完，得混合物料C；(4)將步驟(3)的混合物料C過10目篩網(wǎng)，剔除大于10目顆粒；(5)然后拌入硬脂酸鎂，壓片即得。實施例4氨甲環(huán)酸片的制備，按每萬片處方量計，具體包括以下步驟；(1)將2.5kg氨甲環(huán)酸經(jīng)過微粉化處理，過200目篩，得組分A；(2)將0.03kg羥丙甲纖維素、0.10kg十二烷基硫酸鈉、0.005kg苯基纖維素、0.01kgβ-環(huán)糊精和殼聚糖0.003kg溶于0.50kg乙醇(30～70％)中，混合均勻，過80目篩，得混合液B，備用；(3)將經(jīng)組分A與0.5kg微晶纖維素和0.25kg低取代羥丙纖維素混勻后，置于制粒包衣鍋中，加入0.04kg的對聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物當(dāng)制粒，當(dāng)包衣鍋內(nèi)物料溫度達到35℃時開始噴步驟(2)的混合液B，包衣過程中控制物料溫度在38-40℃，直至全部噴完，得混合物料C；(4)將步驟(3)的混合物料C過10目篩網(wǎng)，剔除大于10目顆粒；(5)然后拌入硬脂酸鎂，壓片即得。對比例1采用普通濕法制粒方法制得的氨甲環(huán)酸片，每萬片處方量，其各原料選擇及其用量如下：氨甲環(huán)酸2.50kg，淀粉0.63kg，低取代羥丙纖維素0.200kg，硬脂酸鎂0.05kg，95％乙醇適量；具體制粒工藝為：(1)氨甲環(huán)酸預(yù)處理：80目粉碎；(2)取6.5kg或13kg淀粉與純化水配成15％淀粉漿，備用；(3)將處方量的氨甲環(huán)酸，淀粉，L-HPC置于槽型混合機中混合數(shù)分鐘，然后加入15％淀粉漿20-22kg攪拌數(shù)分鐘后，再加入2-3kg95％乙醇液繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘后制成適宜軟材；(4)軟材經(jīng)搖擺式顆粒機制濕顆粒，濕顆粒攤盤入烘房，烘房溫度設(shè)置在70℃，干燥時間5～6小時；(5)顆粒出烘房冷卻后，干顆粒加入硬脂酸鎂，經(jīng)粉碎整粒機整粒；(6)物料吸入混合機再拌入硬脂酸鎂混合得中間體，壓片得氨甲環(huán)酸片。對比例2采用專利CN102525878A的技術(shù)方案制備氨甲環(huán)酸緩釋固體組合物，將氨甲環(huán)酸和親水性凝膠骨架材料進行采用干法制粒后壓片，得氨甲環(huán)酸緩釋片。對比例3采用專利CN104414991的技術(shù)方案制備氨甲環(huán)酸固體緩釋片，按重量百分比包括氨甲環(huán)酸40％～60％，不溶性緩釋骨架材料35％～55％，潤滑劑0.5％～5％，并通過濕法制粒、干法制粒或熔融制粒工藝制粒后再進行壓片得氨甲環(huán)酸固體緩釋片。對比例4采用專利CN101516348A中實施例1的技術(shù)方案制備氨甲環(huán)酸片。將本發(fā)明實施例1-4制得的氨甲環(huán)酸片與對比例1-4制得的氨甲環(huán)酸片分別進行溶出度、重量差異以及脆碎度測試，具體測試數(shù)據(jù)如下表二所示：表二溶出度、重量差異以及脆碎度測試數(shù)據(jù)有上表二的測試結(jié)果可知，本申請中將原料微粉化有助于提高溶出度，在粘合劑漿液中溶入表面活性劑十二烷基硫酸鈉(K12)，使其能夠均勻分布接觸粉末微粒，加快產(chǎn)品釋放速度，提高溶出度可達99.8％；采用流化床頂噴制粒，較搖擺機制粒制出的顆粒松散一些，可壓性更高，反應(yīng)在檢驗指標(biāo)上就是脆碎度有改善，脆碎度最佳值可達0.19％；本申請新工藝制出的顆粒較為圓潤，流動性更好，粒徑分布更加均勻，反應(yīng)在檢驗指標(biāo)上就是片重差異更小，重量差異為2.6±5.0％。以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3