本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧氮平片劑的制備方法。

背景技術(shù)：

隨著人們生活節(jié)奏的加快，壓力也隨之增大，精神疾病成為一種常見疾病，精神分裂癥就是其中最為常見的一種，其患病者思維、感知、意識(shí)混亂，病情反復(fù)發(fā)作且大多終身不愈，在我國，精神分裂癥單獨(dú)一種精神疾病，其治療率僅為30％左右，因此安全有效的精神類藥物是改善這種現(xiàn)狀的基本條件。奧氮平(Olanzapine)化學(xué)名稱為2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并2，3-b][1，5]苯并二氮雜卓，石油美國Lilly公司研制的用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神疾病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。目前奧氮平的制備過程中用于藥用的晶型I的純度低，治療效果差，而且作為口服片劑，成品率低，易裂損，生產(chǎn)效率低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述存在的問題，本發(fā)明提出了一種奧氮平片劑的制備方法，生成的片劑成型率高，且治療效果強(qiáng)。

為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流1.8-2h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量5-8％的吸附劑，攪拌3-5min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置15-20h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌3-4次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

優(yōu)選的，所述稀釋劑為乳糖，所述崩解劑為羥丙基纖維素，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮或兩者的組合物。

優(yōu)選的，所述奧氮平片劑還包括矯味劑、防腐劑和崩解助劑。

優(yōu)選的，所述崩解助劑為羧甲基纖維素鈉和β-環(huán)糊精的組合物。

優(yōu)選的，步驟2)和步驟3)中的重結(jié)晶溶劑為乙醇和乙酸乙酯的組合物，兩者質(zhì)量比為1:1。

優(yōu)選的，所述步驟2)和步驟3)中的吸附劑為竹炭粉。

優(yōu)選的，所述步驟2)和步驟3)中回流溫度為79℃。

由于采用上述的技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：以4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪為原料藥，在無有機(jī)溶劑的條件下直接回流反應(yīng)，得奧氮平粗品的收率可達(dá)99.8％，再將奧氮平經(jīng)過兩次重結(jié)晶精制，得到的奧氮平藥用晶型I純度≥99.5％，平均收率為72.6％，最終制得的片劑崩解速度快，溶出度高，且片劑的破損率低，提高了生產(chǎn)效率。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述?；诒景l(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流1.8h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量5％的吸附劑，攪拌4min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置16h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌3次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。

實(shí)施例2：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流2h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量6％的吸附劑，攪拌3min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置18h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌4次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚維酮。

實(shí)施例3：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流1.9h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量7％的吸附劑，攪拌5min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置20h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌3次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。

實(shí)施例4：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流1.8h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量6％的吸附劑，攪拌3min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置15h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌4次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和聚維酮的組合物。

實(shí)施例5：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流2h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量8％的吸附劑，攪拌4min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置17h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌3次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚維酮。

實(shí)施例6：

一種奧氮平片劑的制備方法，包括奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其制備步驟如下：

1)奧氮平粗品的制備

將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3,6][1,5]苯并二氮雜卓鹽酸鹽和過量的N-甲基哌嗪在140℃條件下回流1.9h，然后減壓蒸餾過量的N-甲基哌嗪，得奧氮平粗品；

2)奧氮平粗品一次精制

將奧氮平粗品與重結(jié)晶溶劑按重量比1：10共混，加熱攪拌均勻，回流至奧氮平粗品完全溶解后加入占回流液重量5％的吸附劑，攪拌5min，趁熱過濾，保留濾液，室溫靜置16h，過濾并以重結(jié)晶溶劑洗滌4次，保留晶體，干燥后得奧氮平一次重結(jié)晶晶體；

3)奧氮平粗品二次精制

將奧氮平一次重結(jié)晶晶體與重結(jié)晶溶劑按重量比1：12共混，然后同步驟2)操作相同，干燥后得奧氮平；

4)奧氮平片劑的制備

將奧氮平、稀釋劑、崩解劑、粘合劑共混，然后放入高剪切造粒機(jī)中造粒，造粒完成后進(jìn)行流化床干燥，過20目篩整粒，再向其中加入硬脂酸鎂共混，壓片，即可。

其中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和聚維酮的組合物。

以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。