專利名稱：一種氨甲環(huán)酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨甲環(huán)酸的制備方法。
背景技術(shù)：
氨甲環(huán)酸化學(xué)名為反式-對-氨甲基環(huán)己燒甲酸(簡稱trans-AMCA或AMCA),具有顯著的抗纖維蛋白溶解活性，能穩(wěn)定纖維蛋白，對凝血因子、血小板、血管因子及組織因子失調(diào)所致的出血，是有效的止血劑，國內(nèi)已廣泛用于臨床，并為新版中國藥典所收載。止血作用只有反式物有效，順式物(cis-AMCA)則幾乎無效，前者較后者強(qiáng)約50倍。目前國外內(nèi)報道的關(guān)于氨甲環(huán)酸的合成方法很多，一種方法是以氨甲基苯甲酸為起始物料，經(jīng)過氫化還原，轉(zhuǎn)型，精制得到氨甲環(huán)酸產(chǎn)品。此方法由于氨甲苯酸直接催化氫化，生成的脫氨雜質(zhì)較多，·純化困難，生產(chǎn)效率低，需要采用高毒性的的氫氧化鋇進(jìn)行生產(chǎn)，生成的硫酸鋇處理困難，進(jìn)而限制了產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益。新編藥物合成手冊(朱保全等編)P1379 1384，以4_ (乙酰氨甲基)苯甲酸為起始原料，用Raney Ni氫化后，加熱脫乙?；?，再用對甲苯磺酸成鹽分離，樹脂交換制得產(chǎn)品。此方法由于沒有轉(zhuǎn)型步驟，總收率只有14%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)路線操作簡單、收率高的氨甲環(huán)酸的制備方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:一種氨甲環(huán)酸的制備方法，其工藝步驟為:1)催化氫化；2)—步法脫乙?；D(zhuǎn)型；3)對甲苯磺酸成鹽；4)樹脂交換精制，具體步驟如下:
1)催化氫化
將4-(乙酰氨甲基)苯甲酸在堿存在的條件下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，再降溫至室溫，然后過濾除去催化劑，得到4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液，
其中，所述4-(乙?；奔谆?苯甲酸與所述堿的摩爾比為1:1 5 ;
2)—步法脫乙酰基轉(zhuǎn)型
將所述4-(乙酰氨甲基)苯甲 酸順反混合液加入反應(yīng)釜中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入堿，常壓蒸餾至無餾分(水)蒸出，再進(jìn)行加熱、烘烤，得到干燥固體，降溫至室溫后再加入水溶解，并用濃鹽酸調(diào)PH值，得到對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體，對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體含量可達(dá)到90 95%。其中所述4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液與所述堿的摩爾比為1:2 5 ;
3)對甲苯磺酸成鹽
對所述對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體過濾除去不溶物，再加入對甲苯磺酸，攪拌后，攪拌成鹽有大量片狀固體析出，過濾，水洗得氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽(AMCA-PTS)，收率80%以上。
其中所述對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體與對甲苯磺酸的摩爾比為1:1.0 1.5 ;
4)樹脂交換精制
在所述氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽中加入弱堿性陰離子交換樹脂，先攪拌，再過一樹脂柱，然后進(jìn)行淋洗得到流出液，再對所述流出液濃縮至有固體析出，再加入有機(jī)溶劑進(jìn)行過濾，干燥，即得所述氨甲環(huán)酸。其中，所述氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽、弱堿性陰離子交換樹脂及有機(jī)溶劑的重量比為1:2 3:3 5。反應(yīng)方程式如下:
權(quán)利要求
1.一種氨甲環(huán)酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將4-(乙酰氨甲基)苯甲酸在堿存在的條件下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，然后過濾除去催化劑，得到4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液， 其中，所述4-(乙?；奔谆?苯甲酸與所述堿的摩爾比為1:1 5 ; 2)將所述4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液加入反應(yīng)釜中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入堿，常壓蒸餾至無餾分蒸出，再進(jìn)行加熱、烘烤，得到干燥固體，降溫至室溫后再加入水溶解，并用濃鹽酸調(diào)PH值，得到對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體， 其中所述4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液與所述堿的摩爾比為1:2 5 ; 3)在所述對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體中加入對甲苯磺酸，攪拌后，再進(jìn)行過濾、水洗，得到氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽， 其中所述對氨甲基環(huán)己烷羧酸反式體與對甲苯磺酸的摩爾比為1:1.0 1.5 ; 4)在所述氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽中加入弱堿性陰離子交換樹脂，先攪拌，再過一樹脂柱，然后進(jìn)行淋洗，得到流出液，再對所述流出液濃縮至有固體析出，再加入有機(jī)溶劑進(jìn)行過濾，干燥，即得所述氨甲環(huán)酸， 其中，所述氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽、弱堿性陰離子交換樹脂及有機(jī)溶劑的重量比為1:2 3:3 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為雷尼鎳、Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、RuO2 中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為雷尼鎳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿為無機(jī)堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為丙酮或乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述催化還原反應(yīng)的工藝條件為:反應(yīng)在水介質(zhì)中，以壓力為6.0 15.0MPa，溫度為100 180°C的條件下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，所述常壓蒸餾的溫度為130 150°C ;所述加熱至溫度為200 280°C ;所述烘烤的時間為16 24小時；用濃鹽酸調(diào)PH值時的溫度為30 40°C，pH值為3.8 4.2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，所述4-(乙酰氨甲基)苯甲酸順反混合液與所述堿的摩爾比為1:3 ;所述常壓蒸餾的溫度為130°C;所述加熱至溫度為230°C ;所述烘烤的時間為18小時；所述pH值為4.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟4)中，所述攪拌的溫度為30 40°C ;所述樹脂柱中樹脂的重量為氨甲環(huán)酸對甲苯磺酸鹽重量的2 3倍；所述樹脂為弱堿性陰離子交換樹脂；所述淋洗是用去離子水淋洗。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨甲環(huán)酸的高效生產(chǎn)方法以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸為起始原料，進(jìn)行氫化還原，氫化液過濾除去催化劑后，蒸餾至反應(yīng)液固化，加熱烘烤轉(zhuǎn)型。加水溶解，酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至中性，加入對甲苯磺酸成鹽，過濾，再與弱堿性陰離子交換樹脂進(jìn)行樹脂交換，洗脫液蒸餾至大量固體析出，加入適量乙醇結(jié)晶，冷卻過濾，洗滌，干燥，得氨甲環(huán)酸。此法生產(chǎn)的氨甲環(huán)酸，其順式體含量低于0.05%。質(zhì)量完全符合國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，且高于國內(nèi)現(xiàn)有報道的產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明生產(chǎn)路線具有步驟少、操作簡單、收率高、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C227/18GK103172528SQ20111043752
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者孫寶佳, 孟凡民, 艾文, 吳憲, 于璐, 楊光, 魯旭童 申請人:煙臺萬潤精細(xì)化工股份有限公司