一種反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 反式對(duì)氨甲基環(huán)己基甲酸的相關(guān)信息如下所述： 中文名稱：反式-4_氨甲基環(huán)己基甲酸，又稱氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid)或止血環(huán) 酸； 英文名稱：iraasHi-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid ； CAS :1197-18-8 ；
分子式：C8H15NO2; 分子量：157. 21 ; 性狀：白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；易溶于水，不溶于醇及氯仿。
[0003] 止血環(huán)酸的臨床應(yīng)用歷史悠久，制備方法眾多。國內(nèi)生產(chǎn)反式-4-氨甲基環(huán)己基 甲酸主要有二種方法，1980年國家醫(yī)藥管理局主編出版的《全國原料藥工藝匯編》第510~ 512頁給出了如下所示的工藝路線與操作方法，其中所記載的制備方法屬首次提出： 甲法合成路線：
， 甲法以丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)環(huán)合、氰化、催化氫化、水解、轉(zhuǎn)化，得到反式對(duì)氨甲基環(huán) 己基甲酸，但是該方法需要使用劇毒的氰化物和重金屬銅，對(duì)于安全性和三廢治理的要求 比車父1? ; 乙法合成路線：
乙法是以對(duì)羧基芐胺為原料，經(jīng)催化氫化、轉(zhuǎn)化，得到反式對(duì)氨甲基環(huán)己基甲酸，但是 該方法需要使用價(jià)格昂貴的二氧化鉑（Pto2)作為催化氫化步驟的催化劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本比 較高。
[0004] 鑒于此，目前亟需一種安全有效、綠色環(huán)保且經(jīng)濟(jì)易行的反式-4-氨甲基環(huán)己基 甲酸的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述問題，本發(fā)明公開了一種反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的制備方法。 該方法采用價(jià)廉易得的對(duì)羥基苯甲酸為原料，首先經(jīng)催化氫化和酯化，得到4-羥基環(huán)己基 甲酸酯，其次經(jīng)氧化，得到4-氧代環(huán)己基甲酸酯，然后在堿的催化下與硝基甲烷加成，得到 4-硝基亞甲基環(huán)己基甲酸酯，接著經(jīng)催化氫化，得到4-氨甲基環(huán)己基甲酸酯，最后在堿性 條件下經(jīng)水解和轉(zhuǎn)化，得到反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸。
[0006] 具體而言，該制備方法包括如下步驟： 1) 4-羥基苯甲酸的催化氫化：按照4-羥基苯甲酸：堿：雷尼鎳=20:10~12:2~3的重 量比，向氫化釜中加入4-羥基苯甲酸、堿、雷尼鎳和作為溶劑的水，通入氫氣以除盡釜內(nèi)空 氣，于溫度為80~90°C，壓力為5~6Mpa的條件下反應(yīng)，直至不再吸氫時(shí)停止反應(yīng)，冷卻出料， 過濾，濾液用酸調(diào)節(jié)至pH=2,過濾析出的固體，得到4-羥基環(huán)己基甲酸，未經(jīng)純化直接用于 下一步反應(yīng)； 2) 4-羥基環(huán)己基甲酸的酯化：按照4-羥基苯甲酸：對(duì)甲苯磺酸：醇=10:1:20的重量 比，向反應(yīng)釜中加入步驟1)中制得的4-羥基環(huán)己基甲酸、對(duì)甲苯磺酸、醇和作為溶劑的甲 苯，在攪拌條件下加熱回流反應(yīng)8~10小時(shí)，冷卻至50°C，加入水后攪拌分層，甲苯層水洗后 減壓濃縮，得到4-羥基環(huán)己基甲酸酯； 3) 4-羥基環(huán)己基甲酸酯的氧化：按照4-羥基環(huán)己基甲酸酯：次氯酸鈉=10:45的重量 比，向反應(yīng)釜中溫度為10~15°C的4-羥基環(huán)己基甲酸酯的二氯甲烷溶液中滴加次氯酸鈉， 滴加完畢后攪拌1~1. 5小時(shí)，加入異丙醇終止反應(yīng)，靜置分層，二氯甲烷層水洗后減壓濃 縮，得到4-氧代環(huán)己基甲酸酯； 4) 4-氧代環(huán)己基甲酸酯與硝基甲烷的縮合：按照4-氧代環(huán)己基甲酸酯：硝基甲烷：堿 =50:19~20:0.6~1.5的重量比，向反應(yīng)釜中加入4-氧代環(huán)己基甲酸酯、硝基甲烷、堿和作為 溶劑的乙醇，于〇~3°C攪拌反應(yīng)4~5h，然后用酸調(diào)節(jié)至pH=4,減壓濃縮，向殘留物中加入水 和二氯甲烷后攪拌分層，二氯甲烷層水洗后減壓濃縮，得到4-硝基亞甲基環(huán)己基甲酸酯； 5) 4-硝基亞甲基環(huán)己基甲酸酯的催化氫化：按照4-硝基亞甲基環(huán)己基甲酸酯：雷尼 鎳=10:1的重量比，向氫化釜中加入4-硝基亞甲基環(huán)己基甲酸酯、雷尼鎳和作為溶劑的甲 醇，通入氫氣以除盡釜內(nèi)空氣，于溫度為70~80°C，壓力為0. 08~0.1 MPa的條件下反應(yīng)，直至 不再吸氫時(shí)停止反應(yīng)，冷卻出料，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-氨甲基環(huán)己基甲酸酯；和 6) 4-氨甲基環(huán)己基甲酸酯的水解和轉(zhuǎn)化：按照4-氨甲基環(huán)己基甲酸酯：氫氧化鋇 =30:63~65的重量比，向高壓反應(yīng)釜中加入4-氨甲基環(huán)己基甲酸酯、氫氧化鋇和作為溶劑 的水，升溫至220~230°C并反應(yīng)8~10h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜中加入水稀釋，并用稀硫酸調(diào) 節(jié)至pH=5. 5~6,過濾，向?yàn)V液中加入活性炭煮沸脫色，過濾，濾液減壓濃縮，得到反式-4-氨 甲基環(huán)己基甲酸。
[0007] 優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中所述酸為稀鹽酸或稀硫酸，優(yōu)選稀硫酸。
[0008] 優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化 鈉。
[0009] 優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，步驟2)中所述醇選自C1~C8脂肪醇中的任意一種，優(yōu) 選甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇，更優(yōu)選甲醇或乙醇，最優(yōu)選乙醇。
[0010] 優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，步驟4 )中所述酸為稀鹽酸或稀硫酸，優(yōu)選稀硫酸。
[0011] 優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，步驟4)中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化 鈉，更優(yōu)選在投料之前被預(yù)先配制成質(zhì)量濃度為30%的水溶液。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)中用于制備反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的方法相比，本發(fā)明的制備方 法所使用的原料更加價(jià)廉易得，成本低，副反應(yīng)更少，收率更高；同時(shí)，該方法操作簡便，而 且對(duì)環(huán)境的污染更小，具備廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明中反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的合成路線。
[0014] 圖2為實(shí)施例1中制備的反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做出進(jìn)一步的說明，但是可以理解的是，本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于下列實(shí)施例。
[0016] 實(shí)施例一：反式-4-氨甲基環(huán)己基甲酸的制備(合成路線如圖1所示)。
[0017] (1)4-羥基苯甲酸的催化氫化：向氫化釜中加入4-羥基苯甲酸100g、水500mL、氫 氧化鈉50g和雷尼鎳10g，通入氫氣以除盡釜內(nèi)空氣，于溫度為80°C，壓力為5MPa的條件下 反應(yīng)，直至不再吸氫時(shí)停止反應(yīng)，冷卻出料，過濾，濾液用稀硫酸調(diào)節(jié)至pH=2,過濾析出的固 體，得到4-羥基環(huán)己基甲酸，未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0018] (2)4-羥基環(huán)己基甲酸的酯化：向反應(yīng)釜中加入4-羥基環(huán)己基甲酸、甲苯500mL、 對(duì)甲苯磺酸IOg和乙醇200g，在攪拌條件下加熱回流反應(yīng)8h，冷卻至50°C，加入水300mL， 攪拌分層，甲苯層水洗一次，減壓濃縮，得到4-羥基環(huán)己基甲酸乙酯112g。
[0019] (3)4-羥基環(huán)己基甲酸乙酯的氧化：向反應(yīng)釜中加入4-羥基環(huán)己基甲酸乙酯100g 和二氯甲烷l〇〇mL，于KTC滴加次氯酸鈉450g。加完攪拌lh，加入異丙醇IOg終止反應(yīng)， 靜置分層，二氯甲烷層水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4-氧代環(huán)己基甲酸乙酯 87g〇
[0020] (4)4-氧代環(huán)己基甲酸乙酯與硝基甲烷的縮合：向反應(yīng)釜中加入4-氧代環(huán)己基甲 酸乙酯50g、硝基甲烷19g、乙醇150mL和30%氫氧化鈉水溶液5g，于3°C攪拌反應(yīng)4h，稀硫 酸調(diào)節(jié)至pH=4,減壓濃縮后，向殘留物中加入水SOmL和二氯甲烷100mL，攪拌分層，二氯甲 烷層水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮