技術領域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種制備治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物的方法。
背景技術：
鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內迅速被水 解為有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿 菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對細菌產生的β- 內酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
然而，由于其基本結構同已上市的許多半合成的β-內酰胺內抗生素一樣，鹽酸頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害極大。現(xiàn)有技術大多從提高含量、降低雜質等方面來提高其穩(wěn)定性。
研究證明，引發(fā)β-內酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克反應發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭孢他美酯化合物。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鹽酸頭孢他美酯片劑組合物。
為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：
本發(fā)明涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，其中所述的組合物由鹽酸頭孢他美酯、可壓性淀粉、微晶纖維素102、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂制成；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發(fā)明的第一優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由1.0-1.5重量份的鹽酸頭孢他美酯、0.5-1.5重量份的可壓性淀粉、1.0-1.5重量份的微晶纖維素102、0.3-0.4重量份的羧甲淀粉鈉、0.1-0.3重量份的羥丙纖維素、0.05-0.15重量份的山崳酸甘油酯、0.04-0.06重量份的硬脂酸鎂制成。
本發(fā)明的第二優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由1.25重量份的鹽酸頭孢他美酯、1.0重量份的可壓性淀粉、1.25重量份的微晶纖維素102、0.35重量份的羧甲淀粉鈉、0.2重量份的羥丙纖維素、0.1重量份的山崳酸甘油酯、0.05重量份的硬脂酸鎂制成。
本發(fā)明的第三優(yōu)選技術方案為：所述的組合物的制備方法包括以下步驟：
1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、鹽酸頭孢他美酯過篩；
2）稱量：根據處方稱量所有原輔料；
3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機壓片，調節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
本發(fā)明的第四優(yōu)選技術方案為：所述步驟1）中可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩。
本發(fā)明的第五優(yōu)選技術方案為：所述步驟3）中設置電機運轉頻率為200r/min。
本發(fā)明組合物中的鹽酸頭孢他美酯晶體的制備方法包括以下步驟：
取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時，過濾，洗滌，干燥得到白色結晶性粉末。
固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型狀態(tài)也稱為“同質異晶”現(xiàn)象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性質可能是不同的。對于理化性質不同的“同質異晶藥物”，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
由于鹽酸頭孢他美酯的基本結構同已上市的許多半合成的β-內酰胺內抗生素一樣，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害極大。研究證明，引發(fā)β-內酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。然而現(xiàn)有技術大多從提高含量、降低雜質等方面來改善其穩(wěn)定性，對其中的高分子聚合物含量并未提出任何改進。
本發(fā)明人經過大量的試驗得到了一種不同于現(xiàn)有技術的鹽酸頭孢他美酯新晶型結構，并通過試驗，表明該新晶型結構不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
同時，本發(fā)明人通過體外抗菌試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現(xiàn)有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
（1）本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經試驗發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現(xiàn)有技術的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的延長其高分子聚合物含量增加很少；
（2）本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現(xiàn)有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明的發(fā)明內容作進一步詳細的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內容。
實施例1：鹽酸頭孢他美酯晶體的制備
取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時，過濾，洗滌，干燥得到白色結晶性粉末。
制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99.99%。
實施例2：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計
制備方法：
1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩；
2）稱量：根據處方稱量所有原輔料；
3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機壓片，調節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
實施例3：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計
制備方法：
1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩；
2）稱量：根據處方稱量所有原輔料；
3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機壓片，調節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
實施例4：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計
制備方法：
1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩；
2）稱量：根據處方稱量所有原輔料；
3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機壓片，調節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
試驗例1：高分子聚合物含量比較試驗
（1）加速試驗
將下列各樣品在溫度40℃，相對濕度75%條件下放置6個月，分別于第 1、2、3、6 月取樣，按照“HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利婭. HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物 （J），藥物分析雜志, 2015，(2) 】測定各樣品中聚合物的含量，并與0天結果比較。試驗結果見表1所示：
試驗品：本發(fā)明實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶體；
對照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司提供。
表1、加速試驗各樣品中高分子聚合物的含量
（2）長期試驗
各樣品在室溫下，分別于第3 、6 、9 、12個月取樣，按照“HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利婭. HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物 （J），藥物分析雜志, 2015，(2) 】測定各樣品中聚合物的含量，并與0天結果比較。試驗結果見表2所示：
表2、長期試驗各樣品中聚合物的含量測定結果
從上述試驗結果看出，與市售產品相比，本發(fā)明的鹽酸頭孢他美酯化合物晶體的聚合物含量較低，穩(wěn)定性好，聚合物的含量隨著貯存時間的延長，其增加很少。
試驗例2：抗菌活性試驗
1、材料與方法
1.1細菌
某院檢驗科采集于臨床病人的血液、痰、分泌物、尿標本中分離出90株臨床致病菌，經VITEK-AMS微生物分析儀鑒定，共有21株肺炎球菌、23株流感桿菌、23株腸球菌、24株葡萄球菌。質控菌株由衛(wèi)生部臨床檢驗中心提供。
1.2培養(yǎng)基
分離培養(yǎng)基為5%血平板，藥物試驗MH瓊脂購自Oxoid公司。
1.3抗菌藥物
試驗品：本發(fā)明實施例3制得的鹽酸頭孢他美酯晶體；
對照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司提供。
1.4判斷標準
標準菌和受試菌藥敏結果按2000年NCCLS標準判斷。
1.5統(tǒng)計學方法
計算出各種抗菌藥物對不同細菌的敏感率、中度敏感率、耐藥率，并使用χ2檢驗比較各鹽酸頭孢他美酯的敏感率。
2、結果見表3、表4、表5、表6
表3、抗菌藥物對19株肺炎球菌的體外抗菌活性
表4、抗菌藥物對23株流感桿菌的體外抗菌活性
表5、抗菌藥物對23株腸球菌的體外抗菌活性
表6、抗菌藥物對24株葡萄球菌的體外抗菌活性
從上述試驗結果可以看出，本發(fā)明所制備的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性；市售鹽酸頭孢他美酯對腸球菌、葡萄球菌無抗菌活性，而本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯對腸球菌、葡萄球菌具有較強的抗菌活性。