一種基于改性葡萄糖全粉末直壓法制備克霉唑含片的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種采用改性葡萄糖全粉末直壓法制備克霉唑含 片的方法。
[0002]
【背景技術】
[0003] 口腔念珠菌?。╫ropharyngealcandidiasis，0PC)是念珠菌屬感引起的口腔黏 膜急性、亞急性或慢性的真菌感染性疾病。其臨床癥狀包括彌漫性紅斑和白色凝乳狀斑片 或表現(xiàn)為頰粘膜，咽喉，舌，和牙齦表面離散性病變的斑塊。隨著皮質(zhì)激素、廣譜抗生素和其 他免疫抑制劑在臨床上的廣泛使用，加之獲得性免疫缺陷綜合征的出現(xiàn)以及器官移植的發(fā) 展，發(fā)生菌群失調(diào)或免疫力降低，而使內(nèi)臟、皮膚、黏膜被真菌感染者日益增多，口腔黏膜念 珠菌病的發(fā)生率也相應增高。
[0004] 吡咯環(huán)類抗真菌藥物：吡咯環(huán)類藥物包括咪唑類和三唑類抗真菌藥物，其作用都 與抑制真菌體內(nèi)麥角固醇的合成有關，進而破壞真菌細胞膜的完整性，達到抗真菌的作用。 克霉唑?qū)龠量╊惪拐婢?，具有廣譜抗真菌活性，對念珠菌屬有較好的抑制作用。
[0005] 克霉唑口服可有胃腸道反應、肝功能異常及粒細胞減少等，故一般不采用。含片可 以局部給藥，使藥物由黏膜吸收，避免藥物的肝臟首過效應，提高生物利用度，延長作用時 間，此外與一般片劑相比，含片還具有吸收快、作用迅速、不良反應少、患者依從性好、必要 時可移除等優(yōu)點。
[0006] 克霉唑含片已在國外上市。處方中使用了葡萄糖結合物，目前國內(nèi)尚沒有進口和 生產(chǎn)，我公司采用了葡萄糖作為填充劑?？嗣惯蚝瑸樾┝克幬铮烤鶆蚨仁且粋€重要 考察指標。但在處方過程中，發(fā)現(xiàn)制備片劑的均一性非常差，重現(xiàn)性也較不穩(wěn)定，導致崩解 時限差異較大，同時導致溶出曲線的相對標準偏差較大。經(jīng)過進一步的研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖中 水分對處方的影響較為明顯，其導致顆粒密度不均，壓片均勻性差。在本發(fā)明中采用特別的 制劑工藝對葡萄糖進行改性，這種改性葡萄糖在理化性質(zhì)，尤其適合克霉唑含片的制備，壓 片后考察均一性和可壓性良好，體外溶出均一度也符合要求，口感良好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種基于改性葡萄糖全粉末直壓法制備克霉唑含片的方法。 大量試驗結果發(fā)現(xiàn)，采用改性葡萄糖作為填充劑全粉末壓片后處方可壓性好，克霉唑含片 的重現(xiàn)性及均一性得到很好改善，并且口感保持良好。
[0008] 本發(fā)明用于實現(xiàn)上述目的的技術方案如下：這種克霉唑含片，該含片中的改性葡 萄糖占片重的百分比為：60%~95%，優(yōu)選為70%~90%，更優(yōu)選為80%~90%。
[0009] 所述克霉唑含片還包括一種或多種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮的崩解劑，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述崩解劑占片 重的百分比為1%~1〇%，優(yōu)選為2%~8%，更優(yōu)選為2%~4%。
[0010] 所述克霉唑含片還可以包括另一種或多種選自淀粉、甘露醇、二水硫酸鈣和微 晶纖維素的填充劑，優(yōu)選為微晶纖維素；所述填充劑占片重的百分比為1%~10%，優(yōu)選為 2%~8%，更優(yōu)選為4%~6%。
[0011] 所述克霉唑含片采用改性葡萄糖是通過將一水葡萄糖和粘合劑制備成軟材，將軟 材整粒后，再烘干整粒的方法，其中的粘合劑還可以是一種或兩種選自羥丙基甲基纖維素 和聚維酮的粘合劑，優(yōu)選為聚維酮K30。所占改性葡萄糖的百分比為0. 10%~0. 15%，優(yōu)選為 0? 1%~0. 5%，更優(yōu)選為 0? 1~0. 3%。
[0012] 所述克霉唑含片還可以包括一種或多種選自氫化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸和硬脂酸鎂的潤滑劑，優(yōu)選為硬脂酸鎂；所述潤滑劑占片重 的百分比為1%~1〇%，優(yōu)選為1%~3%。
[0013] 本發(fā)明還提供了所述克霉唑含片的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1)原輔料前處理：葡萄糖粉碎過80目篩網(wǎng)，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂 酸鎂過60目篩，備用。
[0014] (2)改性葡萄糖制備：將適量的一水葡萄糖，加入3%聚維酮K30的水溶液進行制 粒。制粒結束后，在40~60°C溫度下進行干燥，干燥至水分小于1%。
[0015] 整粒：將干燥后的顆粒用16-24目篩網(wǎng)整粒。
[0016] (3)混合取處方量改性葡萄糖與處方量克霉唑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素 均勻混合， (4)總混：再加入硬脂酸鎂投入總混機混合lOmin。按照中間體質(zhì)量標準計算壓片片重 范圍。
[0017] (5)壓片：在DP30A型單沖壓片機進行壓片，轉(zhuǎn)速20~30rpm，硬度約為10~ 18kgf〇
[0018] 本發(fā)明所述的克霉唑規(guī)格為10mg，采用本方法對葡萄糖進行改性，通過對處方的 進一步篩選和優(yōu)化，使得產(chǎn)品的質(zhì)量更加穩(wěn)定、可控，制得克霉唑顆?？蓧盒蕴岣?，片劑的 溶出度和均一性也得到很好改善。臨床試驗結果表明：克霉唑含片IOmg/片，口中緩慢溶 解，一天5次，一次1片，是治療口腔念珠菌病有效且安全的方法。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡 明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0020] 實施例1 克霉唑 10 g 改性葡萄糖 830g 微晶纖維素 50g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100g聚維酮K30 I. 3g 硬脂酸鎂 1〇g 稱取處方量克霉唑與整粒后的改性葡萄糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素充分混 合均勻后，再加入硬脂酸鎂總混機混合lOmin。壓片：按片重范圍在DP30A型單沖壓片機進 行壓片，轉(zhuǎn)速10~12rpm，硬度約為8~15kgf。
[0021] 實施例2 克霉唑 10g 葡萄糖 830 g 微晶纖維素 50g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1〇〇 g 聚維酮K30 I. 3 g 硬脂酸鎂 20 g 稱取處方量克霉唑與整粒后的改性葡萄糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素充分混 合均勻后，再加入硬脂酸鎂總混機混合lOmin。壓片：按片重范圍在DP30A型單沖壓片機進 行壓片，轉(zhuǎn)速10~12rpm，硬度約為8~15kgf。
[0022] 實施例3 克霉唑 10g 改性葡萄糖 830g 微晶纖維素 100g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50g 聚維酮K30 2. 5g 硬脂酸鎂 10g 稱取處方量克霉唑與整粒后的改性葡萄糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素充分混 合均勻后，再加入硬脂酸鎂總混機混合lOmin。壓片：按片重范圍在DP30A型單沖壓片機進 行壓片，轉(zhuǎn)速10~12rpm，硬度約為8~15kgf。
[0023] 實施例4 處方的進一步優(yōu)化：為了進一步調(diào)整釋放速度，擬在處方1的基礎上調(diào)整崩解劑和填 充劑的用量。
[0024] 克霉唑 10g 改性葡萄糖 780 g 微晶纖維素 100 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1〇〇g 聚維酮K30 5 g 硬脂酸鎂 20 g 稱取處方量克霉唑與整粒后的改性葡萄糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素充分混 合均勻后，再加入硬脂酸鎂總混機混合lOmin。壓片：按片重范圍在DP30A型單沖壓片機進 行壓片，轉(zhuǎn)速30~40rpm，硬度約為8~15kgf。
[0025] 實施例5 克霉唑 10g 改性葡萄糖 880 g 微晶纖維素 50 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1〇〇g 聚維酮K30 5 g 硬脂酸鎂 15g 實施例6 稱取處方量克霉唑與整粒后的改性葡萄糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素充分混 合均勻后，再加入硬脂酸鎂總混機混合lOmin。壓片：按片重范圍在DP30A型單沖壓片機進 行壓片，轉(zhuǎn)速10~12rpm，硬度約為8~15kgf。
[0026] 按照實施例2中記載的方法進行放大試驗，每個規(guī)格各三批（150501、150502、 150503)，每批 5000 片。
[0027] 表1小試放大樣品檢驗結果
將各樣品分別在高溫（60°C和40°C)、高濕（RH92. 5%和75% )、光照（4500±500LX) 條件下放置10天，于第5天、第10天取樣，考察樣品外觀性狀、含量及溶出度的變化，并與 〇天樣品結果進行比較。結果如表2所示。在影響因素試驗條件下，克霉唑含片的性狀、含 量、溶出度均主要指標無明顯變化。
【主權項】
1. 一種克霉唑含片，由改性葡萄糖、填充劑、潤滑劑和崩解劑組成，采用全粉末直接壓 片制備。2. 根據(jù)權利要求1所述克霉唑含片中所包含改性葡萄糖是由一水葡萄糖和粘合劑制 備而成。3. 根據(jù)權利要求2所述的粘合劑，特征在于所述粘合劑為聚維酮K30。4. 根據(jù)權利要求3所述的聚維酮K30,聚維酮K30的用量為改性葡萄糖的重量百分比 為 0. l°/〇~0. 1%，優(yōu)選為 0. 1%~0. 5%，更優(yōu)選為 0. 1%~0. 3%。5. 權利要求2所述改性葡萄糖，由粘合劑采用水和乙醇作為聚維酮K30的溶劑，和一水 葡萄糖制粒、烘干和整粒后，改性葡萄糖含水量為〇. 5%~3%。6. 權利要求1，2中所述的克霉唑含片，每單個劑量含有活性成分為克霉唑為10mg。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種采用改性葡萄糖全粉末直壓法制備克霉唑含片的方法，由改性葡萄糖、填充劑、潤滑劑和崩解劑組成。其中改性葡萄糖是由一水葡萄糖和粘合劑制備而成，述粘合劑為聚維酮K30。聚維酮K30的用量為改性葡萄糖的重量百分比為0.1%~0.1%，優(yōu)選為0.1%~0.5%，更優(yōu)選為0.1%~0.3%。采用水和乙醇作為聚維酮K30的溶劑，和一水葡萄糖制粒、烘干和整粒后，改性葡萄糖含水量為0.5%~3%。單個劑量含有活性成分為克霉唑為10mg。
【IPC分類】A61K47/26, A61P31/10, A61P1/02, A61K31/4174, A61K9/20
【公開號】CN105030707
【申請?zhí)枴緾N201510401211
【發(fā)明人】張自強, 鄭娣, 曲國威
【申請人】南京澤恒醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月10日