一種防治療栓塞性疾病的利伐沙班片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種防治療栓塞性疾病的藥物制 劑，尤其涉及一種含有利伐沙班的片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)化學名為 5-氯-氮-((5S) -2-氧-3- [-4- (3-氧-4-嗎 啉基）苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，結構式如下：
[0003]
[0004] 分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435. 89
[0005] 該藥是由拜耳醫(yī)藥和強生公司聯(lián)合研制的全球第一個口服直接Xa因子抑制劑， 于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。 利伐沙班是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，用于預防和/或 治療各種栓塞性疾病，特別是預防和治療深靜脈血栓形成（DVT)、肺栓塞（PE)、心肌梗死、 心絞痛、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術（aortocoronarybypass)后的再閉塞和再狹 窄、腦中風、短暫性腦缺血發(fā)作以及外周動脈閉塞性疾病。利伐沙班用于預防成年患者髖 關節(jié)及膝關節(jié)置換手術后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成，同時在靜脈血栓患者的二級預 防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領域有一定的治療效果。
[0006] 利伐沙班為脂溶性藥物，在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶，在25°C 條件下，水性介質中溶解度僅為5-7mg/L，導致其制劑體外溶出度差，體內生物利用度非常 低。對于難溶性藥物而言，常用的改善藥物溶出的方法有：固體分散體、環(huán)糊精包合、藥物 微粉化、表面活性劑增溶、微乳化、制備脂質體等。其中，藥物微粉化是最為常見的方法之 一，中國專利CN101128205A、CN103550165A、CN103877060A、CN1886120A、CN104337787A、 CN104173313A提供的制備方法雖然有所差別，但實質上均采用將利伐沙班微粉化的方法， 并對其粒度進行了控制。然而，由于利伐沙班原料本身具有粘性，容易在粉碎過程中聚集結 塊，較難達到目標粒徑，且能耗高，粉塵大，不利于生產和勞動保護。藥物微粉化以后，更易 于重新聚集，導致原料粒徑變大，溶出效果變差；微粉化藥物較強的靜電吸附作用也會導致 混合均勻性較差等問題。
[0007] CN103705520A公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法，將利伐沙班采用濕法 粉碎的方法粉碎，并控制濕法研磨后利伐沙班粒徑D9。小于5ym。該發(fā)明的關鍵點仍為原 料微粉化，由于采用濕法粉碎，會導致有關物質明顯增大。
[0008] CN104666262A公開了一種利伐沙班片劑，將利伐沙班、羥丙基纖維素溶解在二乙 二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后壓制成片劑。由于處方中含液體輔料二乙二 醇單乙基醚具有一定的揮發(fā)性，存儲過程中含量降低，導致溶出降低。
[0009] CN104055743A涉及一種含利伐沙班的口服片劑，該片劑采用粉末直接混合壓片的 制備方法制備，所制備的片劑溶出度較差。
[0010] CN101321517A通過制備得到無定型態(tài)和半穩(wěn)定晶型II的利伐沙班，但藥物穩(wěn)定 性降低。
[0011] CN103550166A提供了一種利伐沙班口服微球制劑，其生產工藝復雜，使用了四氫 呋喃等有機溶劑，不利于勞動保護。

【發(fā)明內容】

[0012] 對利伐沙班進行微粉化處理是現(xiàn)有技術解決該藥物溶出差問題最為常用的技術 手段，但由于原料本身的特性及微粉化技術存在的一些缺陷，導致制備的片劑并未達到預 期的效果。
[0013] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過重新篩選處方并進行工藝改進，提 供一種溶出度高、溶出穩(wěn)定性好、制備工藝簡單的利伐沙班片劑。具體而言，本發(fā)明的目的 是通過如下技術方案實現(xiàn)的：
[0014] -種防治療栓塞性疾病的利伐沙班片劑，該片劑由含藥顆粒與其它藥學上可接受 的輔料混合后壓片而成，所述的含藥顆粒含有利伐沙班、司盤80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、白 陶土。
[0015] 優(yōu)選地，如上所述的利伐沙班片劑，其中的含藥顆粒由利伐沙班、司盤80、聚氧乙 烯氫化蓖麻油和白陶土組成。
[0016] 進一步優(yōu)選地，如上所述的利伐沙班片劑，其中的含藥顆粒的各組分的用量比 為：
[0017]
[0018] 再進一步優(yōu)選地，如上所述的利伐沙班片劑，其中的含藥顆粒的各組分的用量比 為：
[0019]
[0020] 再進一步優(yōu)選地，如上所述的利伐沙班片劑，其中的含藥顆粒按如下方法制備而 成：將利伐沙班加入司盤80和聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合液中，在40°C-50°C的水浴條件 下加熱并攪拌至溶解，然后加入白陶土，持續(xù)攪拌使混勻，冷卻至室溫，過篩即得。
[0021] 本發(fā)明還提供了上述利伐沙班片劑的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0022] (1)將利伐沙班加入司盤80與聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合液中，以40°C-50°C水 浴加熱并攪拌至溶解，備用；
[0023] (2)將白陶土加入步驟（1)的混合液中，持續(xù)攪拌，混合均勻，冷卻至室溫，過 16-40目篩，備用；
[0024] (3)將步驟（2)制備的含藥顆粒與其它藥學上可接受的輔料混合，壓片。
[0025] 優(yōu)選地，如上所述的利伐沙班片劑的制備方法，其中所述其它藥學上可接受的輔 料為填充劑、崩解劑、潤滑劑；其中，填充劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉和淀粉中的一種或 幾種，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉 中的一種或幾種，潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅和硬脂酸富馬酸鈉的一種或幾種。
[0026]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的利伐沙班片劑具有如下優(yōu)點和顯著進步性：
[0027] (1)溶出迅速，5min溶出90%以上；
[0028] (2)藥物無需微粉化處理，也不需使用有機溶劑，易于勞動保護；
[0029] (3)制備方法簡單，