專利名稱：在治療血栓栓塞性疾病中用作凝血因子 x a抑制劑的 1 － (苯基氨基甲酰基 ) － 2 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體 其中R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、-OCOR3、NR3COA或NR3SO2A，或者，R1與R2一起為雙環(huán)或螺環(huán)連接的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，具有0-3個N、O和/或S原子，R3為H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH)-CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、-[C(R4)2]n-COOA或-[C(R4)2]nN(R4)2，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳碳環(huán)或雜環(huán)，其未取代或被以下基團單取代或多取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3或CON(R3)2，
G為-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3-、-[C(R4)2]nO-、-[C(R4)2]nS-或-[C(R4)＝C(R4)]n-，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，Y為亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其被以下基團單取代或二取代＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或＝NOCOR3，且可進一步被以下基團單取代、二取代或三取代R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或-CH＝CH-基團替換，和/或另外1-7個H原子可被F替換，Ar為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或-O[C(R4)2]o-COOR3，Ar’為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR4或-O[C(R4)2]o-COOR4，Het為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het’為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、＝S、＝N(R4)2、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，o為1、2或3。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的有價值特性的化合物，特別是可用于制備藥物的那些化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理特性和良好的耐受性。具體地說，它們顯示出抑制Xa因子的特性，因此可用于抗和預防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行(claudicatiointermittens)。
本發(fā)明式I化合物還可以為凝血因子VIIa、IXa因子以及血液凝固級聯(lián)中的凝血酶抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳脒衍生物在例如以下專利中公開EP0540051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516。用于治療血栓栓塞性疾病的環(huán)狀胍在例如WO97/08165中公開。具有抑制Xa因子活性的芳族雜環(huán)化合物在例如WO96/10022中公開。取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜環(huán)酰胺作為Xa因子抑制劑在WO 96/40679中描述。其它羧酰胺衍生物在WO02/48099和WO 02/57236中公開，其它吡咯烷衍生物在WO 02/100830中描述。
更多雜環(huán)衍生物在WO 03/045912中公開。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用歸因于對名為Xa因子的凝血蛋白酶活化的抑制作用，或?qū)ζ渌罨z氨酸蛋白酶例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制。
Xa因子為一種涉及復雜血液凝固過程的蛋白酶。Xa因子催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原解離為纖維蛋白單體，經(jīng)交聯(lián)后，纖維蛋白單體成為血栓形成的基礎。激活凝血酶可導致血栓栓塞性疾病的發(fā)生，但抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纖維蛋白形成。例如通過G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法可測量凝血酶的抑制。
因此抑制Xa因子可防止凝血酶形成。
本發(fā)明式I化合物及其鹽通過抑制Xa因子參與血液凝固過程，因此抑制血栓形成。
本發(fā)明化合物抑制Xa因子和抗凝血和抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法測定。例如J.Hauptmann等在Thrombosis andHaemostasis 1990，63，220-223中描述的合適方法。
例如用T.Hara等在Thromb.Haemostas 1994，71，314-319中描述的方法可測量Xa因子的抑制。
凝血因子VIIa和組織因子結(jié)合后啟動凝血級聯(lián)的外源部分，導致X因子激活，釋放Xa因子。因此抑制VIIa因子可防止Xa因子形成以及其后的凝血酶形成。本發(fā)明化合物抑制VIIa因子和抗凝血及抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法測定。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述測量抑制VIIa因子的常規(guī)方法。
凝血因子IXa在內(nèi)源性凝血級聯(lián)中產(chǎn)生，同樣涉及激活X因子，釋放Xa因子。因此抑制IXa因子可在不同的途徑中防止Xa因子形成。本發(fā)明化合物抑制IXa因子和抗凝血和抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法測定。例如J.Chang等在Journal of BiologicalChemistry 1998，273，12089-12094中描述的合適方法。
本發(fā)明化合物還可用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子病理))，57-59中已指出了組織因子TF/VIIa因子和發(fā)生各種癌癥之間的相互關系。下列出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制劑對各種腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可在人和獸藥中作為藥物活性成分使用，特別是治療和預防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛和基于血栓形成的中風。本發(fā)明化合物還可用于治療或預防動脈粥樣硬化性疾病例如冠狀動脈性疾病、腦動脈性疾病或外周動脈性疾病。所述化合物還可與其它溶栓藥物在心肌梗塞中聯(lián)合使用，還可預防血栓溶解后再閉塞、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTCA)和冠狀動脈旁路搭橋手術。
本發(fā)明化合物還用于預防顯微手術中血栓再形成；而且可作為抗凝血藥與人造器官或血液透析聯(lián)合。所述化合物還用于清潔患者體內(nèi)的導管和醫(yī)療輔助器，或作為抗凝血藥用于體外保存血液、血漿和其它血液制品。本發(fā)明化合物還用于其中血液凝固為疾病過程重要因素的疾病，或代表例如在癌癥包括轉(zhuǎn)移、炎性疾病包括關節(jié)炎和糖尿病中的繼發(fā)性病因的疾病。
本發(fā)明化合物還用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在治療所述疾病時，本發(fā)明化合物還可與其它溶栓活性藥物例如與“組織纖溶酶原活化劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可與所述其它物質(zhì)同時或在其它物質(zhì)之前或之后給藥。特別優(yōu)選與阿司匹林同時給藥以預防凝塊形成再發(fā)生。本發(fā)明化合物還可與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽并涉及制備權利要求1-16的式I化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽及立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)為制備以下式I化合物，其中W為N，且G為NH，使式II化合物 其中R1、R2、E、X、Y和T定義同權利要求1，且W為N，與式III化合物反應D-N＝C＝OIII其中D定義同權利要求1，或b)為制備下式I化合物，其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，使式IV化合物HNR3-[C(R4)2]n-Y-TIV其中R3、n、Y和T定義同權利要求1，與式V化合物反應
其中L為Cl、Br、I或游離或活性官能團修飾的OH基團，且R1、R2、R4、D、E、G、W和n定義同權利要求1，或c)為制備其中W為N的式I化合物，使式II化合物 其中R1、R2、E、X、Y和T定義同權利要求1，且W為N，與式VI化合物反應D-G-CO-LVI其中D和G定義同權利要求1，且L為Cl、Br、I或游離或活性官能團修飾的OH基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋體、非對映體、水合物及溶劑合物。術語“化合物的溶劑合物”表示由于它們的相互吸引力形成惰性溶劑分子與化合物的加合物。溶劑合物為例如一或二水合物或醇化物。
術語“藥學上可使用的衍生物”表示例如本發(fā)明化合物的鹽和所稱的前體藥物化合物。術語“前體藥物衍生物”表示用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾、在生物體中迅速解離形成本發(fā)明活性化合物的式I化合物。這些化合物還包括本發(fā)明化合物可生物降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述。
按照本發(fā)明，本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特別優(yōu)選這些混合物為立體異構(gòu)化合物的混合物。
本發(fā)明還涉及選自以下的吡咯烷羧酸衍生物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽、包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1’-甲基-[1，4’]聯(lián)哌啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，4)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，5)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，6)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，7)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，8)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，9)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，10)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，11)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺；12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-嗎啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-嗎啉-4-基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-嗎啉-4-基-2-丙氧基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
本發(fā)明還涉及選自以下的環(huán)戊烷羧酸衍生物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽、包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)-脲基]環(huán)戊烷甲酰胺。
對于出現(xiàn)一次以上的所有基團例如A，它們的含義彼此獨立。
在上、下文中，除非另外說明，否則基團或參數(shù)D、E、G、W、X、Y、T、R1和R2定義同式I項下。
A為具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的非支鏈(直鏈)或支鏈烷基。優(yōu)選A為甲基，此外為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外也為戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基；此外優(yōu)選例如三氟甲基。非常特別優(yōu)選A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
優(yōu)選環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。優(yōu)選亞烷基為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，此外為支鏈亞烷基。
R1和R2彼此獨立，各自優(yōu)選例如為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH。
優(yōu)選R1為H、＝O、COOR3例如COOA、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3例如甲基羰基氧基、NHCOA例如乙酰氨基或NHSO2A例如甲磺?；被?；OCH2COOA例如OCH2COOCH3；或OCH2COOH。優(yōu)選R2為H、＝O、OH、OA例如甲氧基、或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH；R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1為乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH，R2為H、A或OH，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2。
在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，R1為乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH，R2為H、A或OH，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被羰基氧單取代或二取代。
在該連接中，非常特別優(yōu)選Het’為吡咯烷、哌啶或噁唑烷，它們各自未取代或被羰基氧單取代。
或者，R1和R2一起為具有0-3個N、O和/或S原子的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，它們螺環(huán)或雙環(huán)連接(稠合)至 環(huán)系統(tǒng)上。
這里，3-6元碳環(huán)或雜環(huán)為例如苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、咪唑基、哌啶基或1，3-二氧戊環(huán)基。
R1和R2一起特別為3-6元碳環(huán)，其螺環(huán)連接至 環(huán)系統(tǒng)上。
這里，優(yōu)選3-6元碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
優(yōu)選R3為H或A，此外也為苯基、芐基或[C(R4)2]nCOOA例如CH2COOCH3。
優(yōu)選R4為H或A，非常特別優(yōu)選H。COR2、COR3和COR4為例如CHO或-COA。優(yōu)選-COA(?；?為乙?；?、丙?；送庖矠槎□；⑽祯；?、己?；蚶绫郊柞；?br> 優(yōu)選Hal為F、Cl或Br，或者為I。
Ar為例如苯基，鄰-、間-或?qū)?甲基苯基；鄰-、間-或?qū)?乙基苯基；鄰-、間-或?qū)?丙基苯基；鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基；鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基；鄰-、間-或?qū)?羥基苯基；鄰-、間-或?qū)?硝基苯基；鄰-、間-或?qū)?氨基苯基；鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基；鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基；鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯基；鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基；鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基；鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯基；鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基)苯基；鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基羰基)苯基；鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基；鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰-、間-或?qū)?氟苯基；鄰-、間-或?qū)?溴苯基；鄰-、間-或?qū)?氯苯基；鄰-、間-或?qū)?(甲磺酰氨基)苯基；鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基；鄰-、間-或?qū)?苯氧基苯基；進一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯-苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
優(yōu)選Ar為例如未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、OR3、SO2A、COOR2或CN。特別優(yōu)選Ar為例如未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、苯氧基、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，例如苯基、2-甲磺?；交?、2-氨基磺酰基苯基、苯氧基苯基、2-、3-或4-氯苯基；3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-乙氧基羰基苯基、甲氧基羰基苯基、羧基苯基或氨基羰基苯基。非常特別優(yōu)選Ar為未取代的苯基、4-氯苯基或2-甲磺?；交?。
特別優(yōu)選G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特別優(yōu)選X為-CONH-或-CON(CH2COOA)-。
優(yōu)選Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，特別優(yōu)選為1，4-亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基，此外也為吡啶二基優(yōu)選吡啶-2，5-二基、哌啶二基或亞環(huán)己基。Y特別為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基。
Het為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基也可以部分或完全氫化。因此，Het也可為例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基；2、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
優(yōu)選Het’為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基也可以部分或完全氫化。因此，Het’也可為例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英-6-或-7-基，此外優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
優(yōu)選T為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，被以下基團單取代或二取代＝O、＝S、＝NR2、＝N-CN、＝N-O2、＝NOR2、＝NCOR2、＝NCOOR2或＝NOCOCR2，此外也可被Hal、A或OA單取代或二取代。
在再一個實施方案中，優(yōu)選T為例如2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、2-亞氨基-1H-吡啶-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、4-亞氨基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基哌嗪-1-基、2，6-二亞氨基哌嗪-1-基、2，5-二亞氨基吡咯烷-1-基、2-亞氨基-1，3-噁唑烷-3-基、3-亞氨基-2H-噠嗪-2-基、2-亞氨基氮雜庚環(huán)-1-基、2-羥基-6-亞氨基哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-亞氨基哌嗪-1-基。
T特別為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，被＝O、＝S或＝NH單取代或二取代，此外可被Hal、A和/或OA單取代或二取代。
特別優(yōu)選T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧雜氮雜庚環(huán)基，它們各自被＝O或＝NH單取代或二取代，且其中各基團也可被Hal、A和/或OA單取代或二取代；非常特別優(yōu)選3-氧代嗎啉-4-基。此外還優(yōu)選T為2-氧代-3-甲氧基-1H-吡啶-1-基。
優(yōu)選D為苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，特別優(yōu)選苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代。
優(yōu)選基團 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、哌啶-1，3-二基、噁唑烷-3，4-或-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基。
式I化合物可具有一個或多個手性中心，因此可存在各種立體異構(gòu)形式。式I涵蓋所有這些形式。
因此，具體地說，本發(fā)明涉及其中至少一個所述基團中具有優(yōu)選上述含義之一的式I化合物?；衔锛捌渌帉W上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混和物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的一些優(yōu)選的基團可通過以下亞式Ia至Iw表示，這些亞式符合式I且其中未更詳細指明的基團如式I中定義，但其中在Ia中D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳碳環(huán)或雜環(huán)，未取代或被Hal單取代或二取代；在Ib中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代；在Ic中R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH；在Id中G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；在Ie中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-；在If中X為-CONH-或-CON(CH2COOA)-；在Ig中Y為亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基；在Ih中Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基、或1，4-亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基；在Ii中T為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，被＝O、＝S或＝NH單取代或二取代，且可被Hal、A和/或OA單取代或二取代；在Ij中T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧雜氮雜庚環(huán)基，它們各自被＝O或＝NH單取代或二取代，且其中各基團也可被Hal、A和/或OA單取代或二取代；在Ik中Ar為未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR3、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基；在Il中D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、芳碳環(huán)或雜環(huán)，未取代或被Hal單取代或二取代，R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H、A、苯基、芐基或[C(R4)2]nCOOA，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，Y為亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，Ar為未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基，T為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，被＝O、＝S或＝NH單取代或二取代，且可被Hal、A和/或OA單取代或二取代，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2；
在Im中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代；R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H、A或CH2COOA，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為-CONH-或-CON(CH2COOA)-，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基、或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧雜氮雜庚環(huán)基，它們各自被＝O或＝NH單取代或二取代，且其中各基團也可被Hal、A和/或OA單取代或二取代A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2；在In中
D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2；在Io中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，
R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，在Ip中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-；在Iq中X為CONH或COCH2，在Ir中
D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，在Is中D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、芳碳環(huán)或雜環(huán)，未取代或被Hal單取代或二取代，R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-，Y為Ar-二基、Ar為未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，在It中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、NHSO2A、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，
R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，在Iu中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，
或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH、COCH2、CO或COO，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2；在Iv中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，R2為H或OH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，
R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH、CO、COO或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧或OA單取代或二取代，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2；在Iw中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，
R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為CONH、CONH2或-CON(CH2COOA)-，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基、或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
另外，式I化合物以及制備它們的原料可通過如文獻中(例如在標準著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述的本身已知的方法制備，準確地說在已知和適用于所述反應的反應條件下進行。這里也可使用本身已知的、但這里未更詳細提及的變換形式。
如果需要，也可原位形成原料，以便不必從反應混合物中分離它們，但要立即將它們進一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式II、III、IV、V和VI的原料化合物通常為已知的。如果它們?yōu)樾碌?，但它們可通過本身已知的方法制備。
優(yōu)選通過使式II化合物與式III化合物反應獲得式I化合物。
通常反應在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑存在下進行，酸結(jié)合劑優(yōu)選堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、或堿或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的另一種弱酸鹽。加入有機堿例如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉、或過量的式II酚成分或式III的烷基化衍生物也可能有利。反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約0℃至150℃，通常為20℃至130℃，這取決于所用的條件。
合適惰性溶劑的實例為烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚例如乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
此外可優(yōu)選通過使式IV化合物與式V化合物反應得到式I化合物。通常該反應在惰性溶劑中和在上述條件下進行。在式V化合物中，優(yōu)選L為Cl、Br、I或游離或活性修飾的OH基團，例如活化酯、咪唑化物(imidazolide)或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。在典型?；磻杏糜诨罨驶倪@種基團在文獻中(例如在標準著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)有描述。最好例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺在原位形成活化酯。
通常反應在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑優(yōu)選有機堿例如DIPEA、三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉，或過量的式V羧基成分的存在下進行。加入堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、或堿或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的另一種弱酸鹽也可能有利。反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-30℃至140℃，通常為-10℃至90℃，特別是約0℃至約70℃，這取決于所用的條件。合適的惰性溶劑為上述那些惰性溶劑。
此外可優(yōu)選通過使式II化合物與式VI化合物反應得到式I化合物。通常該反應在惰性溶劑中和在上述條件下進行。在式VI化合物中，優(yōu)選L為Cl、Br、I或游離或活性修飾的OH基團，例如活化酯、咪唑化物或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
此外可優(yōu)選通過使其中D定義同權利要求1的式D-NH2化合物與氯甲酸酯衍生物例如氯甲酸4-硝基苯基酯反應生成氨基甲酸酯中間體，隨后使該中間體與式II化合物反應，得到式I化合物。該反應在上述條件下進行。
此外可通過用溶劑解試劑或氫解試劑處理，從它們的官能衍生物之一中分離式I化合物，得到式I化合物。
優(yōu)選的用于溶劑解和氫解的原料為符合式I的那些原料，但含有相應的保護氨基和/或羥基代替一個或多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選帶有氨基保護基團代替與N原子鍵合H原子的那些原料，具體地說為帶有其中R’為氨基保護基團的R’-N基團代替HN基團的那些原料，和/或帶有羥基保護基團代替羥基H原子的那些原料，例如那些符合式I但帶有其中R”為羥基保護基團的-COOR”基團代替-COOH基團的原料。
也可能在原料分子中存在多種相同或不同的保護氨基和/或羥基。如果存在的保護基團彼此不同，在很多情況下可選擇性解離它們。
術語“氨基保護基團”在普通術語中已知，并涉及適用于保護(封閉)氨基以防止化學反應、但在分子其它位置進行需要的化學反應后可容易除去的基團。典型的這種基團具體為未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為在需要的反應(或反應順序)后除去氨基保護基團，所以它們的種類和大小不再重要；但優(yōu)選具有1-20個、特別是1-8個碳原子的那些保護基團。術語“?；睂磁c現(xiàn)有方法相關的最廣泛的意義理解。它包括衍生自以下的?；逅?、芳脂族酸、芳族酸或雜環(huán)羧酸或磺酸，具體地說為烷氧基羰基、芳氧基羰基以及特別是芳烷氧基羰基。這種酰基的實例為烷?；缫阴；?、丙酰基和丁?；环纪轷；绫交阴；环减；绫郊柞；图妆交?tolyl)；芳氧基烷?；鏟OA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(“苯酯基”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；以及芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護基團有BOC和Mtr，此外有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術語“羥基保護基團”同樣在普通術語中已知，并涉及適用于保護羥基以防止化學反應、但在分子其它位置進行需要的化學反應后可容易除去的基團。典型的這種基團為上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外還有烷基。羥基保護基團的性質(zhì)和大小不重要，因為在需要的化學反應或反應順序后它們又被除去；優(yōu)選具有1-20個、特別是1-10個碳原子的基團。其中羥基保護基團的實例為芐基、4-甲氧基芐基、對-硝基苯甲?；?甲苯磺?；?、叔丁基和乙酰基，其中特別優(yōu)選芐基和叔丁基。
式I化合物從它們的官能衍生物中分離-這取決于所用的保護基團-例如使用強酸，最好使用TFA或高氯酸，但也可使用其它強無機酸例如鹽酸或硫酸；強有機羧酸例如三氯乙酸，或磺酸例如苯或?qū)妆交撬帷Ｆ渌栊匀軇┛梢源嬖?，但不總是必須的。?yōu)選合適的惰性溶劑為有機溶劑例如羧酸如乙酸；醚例如四氫呋喃或二噁烷；酰胺例如DMF；鹵代烴例如二氯甲烷，此外還有醇例如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。此外上述溶劑的混合物是合適的。優(yōu)選TFA過量使用而不加入其它溶劑，優(yōu)選以乙酸和70％高氯酸按9∶1比例的混合物形式使用高氯酸。解離的反應溫度最好為約0至約50℃，優(yōu)選15至30℃(室溫)。
可優(yōu)選BOC、OBut和Mtr基團例如在15-30℃下、在二氯甲烷中用TFA或在二噁烷中用約3至5N HCl解離，F(xiàn)MOC基團可用約5％至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃下解離。
例如通過在催化劑(例如最好在載體例如碳上的貴金屬催化劑例如鈀)的存在下用氫處理，可解離可氫解除去的保護基團(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物分離的脒基)。這里合適溶劑為上述那些溶劑，具體地說例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺例如DMF。氫解通常在約0至100℃的溫度和約1至200巴的壓力下進行，優(yōu)選20-30℃和1-10巴。例如在20-30℃下，在5％至10％Pd/C的甲醇溶液中或使用甲酸銨(代替氫)-Pd/C的甲醇/DMF溶液，可成功完成CBZ基團氫解。
合適惰性溶劑的實例為烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚例如乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
例如用乙酸或用NaOH或KOH的水、水/THF或水/二噁烷溶液，在0至100℃下可皂化酯。
此外可按常規(guī)方法，最好在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃下，用酰氯或酸酐使游離氨基?；?，或用未取代或取代的烷基鹵化物或與CH3-C(＝NH)-OEt反應使游離氨基烷基化。
可用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關的酸加成鹽，例如通過使當量量的堿和酸在惰性溶劑例如乙醇中反應，隨后蒸發(fā)。特別適用于該反應的酸為提供生理上可接受鹽的那些酸。因此，可使用無機酸例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸或氨基磺酸，此外有機酸特別是脂族酸、脂環(huán)酸、芳脂族酸、芳酸或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘單磺酸和萘二磺酸和十二烷基硫酸。生理上不可接受酸的鹽例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應的銨鹽。也可使用生理上可接受的有機堿例如乙醇胺。
本發(fā)明還涉及式I-1中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、OH、OA、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或乙炔基，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；X為COOH，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
特別優(yōu)選選自以下的化合物及其異構(gòu)體和鹽3-(4-氯苯基氨基甲?；?噁唑烷-4-甲酸、3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸。
這些化合物在實施例2中描述。
此外本發(fā)明涉及以下化合物及其異構(gòu)體和鹽(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸，(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸，(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
制備方法在實施例8a中描述。
此外本發(fā)明涉及式I-2中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，
R3為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
此外本發(fā)明特別涉及式I-2a中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，R3為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基，X為CONH，
Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
特別優(yōu)選選自以下的化合物及其異構(gòu)體和鹽1)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺，2)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，3)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，4)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，5)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，6)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺。
制備方法在例如實施例1和7中描述。
因為它們分子結(jié)構(gòu)的緣故，本發(fā)明式I化合物和權利要求24和25的化合物可能為手性化合物，因此可存在各種對映體形式。因此它們可存在外消旋形式或旋光形式。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥物活性可能不同，因此可能需要使用對映體。在這些情況中，通過本領域技術人員已知的化學或物理方法可將終產(chǎn)物或甚至中間體分離為對映體化合物，或甚至在合成中可如此使用。
在外消旋胺的情形中，通過與旋光性拆分劑反應，從混合物中形成非對映體。合適的拆分劑實例為旋光性酸例如R和S形式的以下酸酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)、或各種旋光性樟腦磺酸。用旋光性拆分劑(例如在硅膠上固化的二硝基苯甲?；礁拾彼帷⑷宜崂w維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)幫助的色譜法拆分對映體也有利。用于此目的的合適洗脫劑為水性或醇性溶劑混合物例如比例為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
此外本發(fā)明涉及式I化合物和權利要求24和25的化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物制劑)中的用途，具體地說通過非化學方法制備。這里，可將它們和至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑混合轉(zhuǎn)化為合適劑型，如果需要可與一種或多種其它活性成分組合。
此外本發(fā)明涉及藥物，所述藥物包含至少一種式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，如果需要，和賦形劑和/或助劑。
這些制劑可作為人用或獸用藥物使用。合適的賦形劑為適用于腸(例如經(jīng)口)、腸胃外或局部給藥且不與新化合物反應的有機或無機物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適用于口服給藥的劑型具體地說為片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、汁劑或滴劑；適用于直腸給藥的劑型為栓劑；適用于腸胃外給藥的劑型為溶液劑，優(yōu)選油基或水性溶液劑，此外有混懸劑、乳劑或植入物；適用于局部用藥的劑型為乳膏劑、軟膏劑或散劑或也可作為鼻噴霧劑。新化合物也可凍干，和用得到的凍干物例如制備注射制劑。所述制劑可滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和調(diào)味劑和/或多種其它活性成分例如一種或多種維生素。
式I化合物和權利要求24和25的化合物和其生理上可接受的鹽可用于抗和預防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。
一般而言，優(yōu)選本發(fā)明物質(zhì)按每劑量單位約1-500mg、特別是5-100mg的劑量給藥。優(yōu)選日劑量為約0.02至10mg/kg體重。但是，給予每位患者的具體劑量取決于很多種因素，例如使用的具體化合物的效能、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄率、藥物聯(lián)合和施用治療的具體疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
此外本發(fā)明涉及藥物，所述藥物包含至少一種式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體和至少一種其它藥物活性成分。
本發(fā)明也涉及由以下各個獨立包裝組成的套裝藥物(藥劑盒)(a)有效量的式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
該套裝藥物包括合適的容器例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿。該套裝藥物可例如包括獨立的安瓿，每個安瓿以溶解或凍干形式含有有效量的式I化合物或權利要求24和25的化合物中的一種和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，和有效量的其它藥物活性成分。
此外本發(fā)明涉及式I化合物和權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體與至少一種其它藥物活性成分的組合在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。
此外本發(fā)明涉及藥物，該藥物含有1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體和阿司匹林。
此外本發(fā)明涉及1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽和包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體與阿司匹林的組合在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。
在上、下文中，所用溫度均以℃給出。在以下實施例中，‘常規(guī)后處理’指如果需要加入水，如果需要將pH調(diào)節(jié)至2-10，這取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，和產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化和/或經(jīng)結(jié)晶純化。硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另外說明)
實施例11-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A1”)按以下流程的類似方法制備 1.1將0.8g(5.2mmol)1-羥基苯并三唑水合物、1.12g(5.2mmol)D-Boc-脯氨酸、2g(10.4mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和1.26ml N-甲基嗎啉依次加入1.0g(5.2mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，然后在室溫下攪拌得到的溶液12小時。隨后減壓蒸發(fā)反應溶液至干，使殘余物溶于5％碳酸氫鈉溶液(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取該碳酸氫鈉溶液兩次，每次10ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，固體殘余物用20ml乙醚研磨，得到1.4g 2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基-氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯白色粉末；ESI 390。
1.2將4N鹽酸/二噁烷(40ml)加入1.4g(3.60mmol)2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基-氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的二噁烷(20ml)溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物12小時。隨后用抽慮濾出沉淀，依次用10ml二噁烷和10ml乙醚洗滌，然后減壓干燥，得到1.1g N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽白色粉末；ESI 290。
1.3將95mg(0.61mmol)異氰酸4-氯苯基酯加入200mg(0.61mmol)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽和1ml三乙胺的二氯甲烷(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌反應溶液2小時。反應溶液依次用5ml 1N鹽酸和5ml水洗滌，然后該二氯甲烷溶液經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，用乙醇/乙醚重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到120mg標題化合物(“A1”)的白色粉末；ESI 443；m.p.227.6℃。
類似地得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457，m.p.147℃(分解)；2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461，m.p.155℃；3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461；4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 511，m.p.147℃；5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-哌啶-1，2-二甲酰胺，ESI 471，m.p.140℃；6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，m.p.221℃；7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 438，m.p.227℃；8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；m.p.174℃；9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4，4-二氟-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467。
實施例1aN-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(“AB1”)將0.71g(4.66mmol)1-羥基苯并三唑水合物、0.76g(4.66mmol)5-氯噻吩甲酸、1.79g(9.33mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和1.13ml N-甲基嗎啉依次加入1.35g(4.66mmol)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，然后在室溫下攪拌得到的溶液12小時。隨后減壓蒸發(fā)反應溶液至干，使殘余物溶于5％碳酸氫鈉溶液(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取該碳酸氫鈉溶液兩次，每次10ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，固體殘余物用20ml乙醚研磨，得到1.2g(59.4％)(“AB1”)，ESI434；m.p.195℃。
類似地得到化合物N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 448；m.p.113℃(分解)。
實施例1b1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-([4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺制備如下 a)將0.19g(5.1mmol)硼氫化鈉(NaBH4)在氮氣下加入0.82g(2.63mmol)二苯基二硒醚(diphenyl diselenide)的叔丁醇(12ml)懸浮液中，然后使反應混合物回流約1小時直至黃色反應溶液變?yōu)闊o色。隨后在此溫度下滴加入1.99g(4.11mmol)(2R，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(見實施例9.1)的叔丁醇(12ml)溶液，然后攪拌下使該反應混合物回流12小時。反應混合物冷卻后，減壓除去溶劑，使殘余物溶于20ml乙酸乙酯，得到的溶液用20ml水洗滌。乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，得到1.82g(81.3％)(1R，4R)-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠-4-苯基硒烷基(selanyl)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，ESI 545。
b)在0℃下，向a)項下制備的1.72g(3.16mmol)硒化合物和0.4ml吡啶的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加1ml 30％過氧化氫(H2O2)。隨后在2小時內(nèi)使反應混合物至室溫，然后加入10ml 5％硫酸氫鉀溶液，分離各相，有機相用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，殘余物用硅膠層析，得到0.73g(59.7％)(R)-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠-2，5-二氫吡咯-1-甲酸叔丁基酯，ESI388。
進一步進行與實施例7類似的反應，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，ESI441，m.p.245℃。
類似地得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺。
實施例2按以下流程的類似方法制備3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺(“A2”) 2.1將1.49ml(20.0mmol)37％甲醛水溶液加入2.10g(20.0mmol)D-絲氨酸的1N氫氧化鈉水溶液(10ml)的溶液中。將得到的溶液在5℃下放置18小時。加熱溶液至80℃，加入6.14g(40mmol)異氰酸4-氯苯基酯，然后在此溫度下攪拌該混合物1小時。使混合物冷卻，然后濾出形成的沉淀。濾液用1N HCl酸化，然后濾出形成的沉淀并干燥，得到(R)-3-(4-氯苯基氨基甲?；?噁唑烷-4-甲酸無色固體；ESI271。
2.2向541mg(2.00mmol)(R)-3-(4-氯苯基氨基甲?；?噁唑烷-4-甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮的二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)溶液中加入498mg(2.60mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液中，然后濾出形成的沉淀，得到3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺(“A2”)無色固體；ESI 461。
類似地得到以下化合物1)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；2)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-([4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；3)3-N-[(4-氯苯基)-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；4)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 439；5)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 453；6)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；7)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；8)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5R)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；9)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 454；10)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 440；11)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；實施例2a和實施例2的方法類似，以(R)-cleonine為原料 得到以下化合物6-N-[(4-氯苯基)]-7-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6，7-二甲酰胺
實施例3按以下流程的類似方法制備3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A3”)和3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A4”) 3.1加熱4.54g(54.0mmol)碳酸氫鈉和3.60g(27.0mmol)2-(S)-噻唑烷-4-甲酸的水(50ml)溶液至80℃，然后加入8.46g(54.0mmol)異氰酸4-氯苯基酯。在此溫度下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻，然后濾出形成的沉淀。濾液用1N HCl酸化，然后濾出形成的沉淀并干燥，得到(S)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噻唑烷-4-甲酸無色固體；ESI287。
3.2向573mg(2.00mmol)(S)-3-(4-氯苯基氨基甲?；?噻唑烷-4-甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮的二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)溶液中加入498mg(2.60mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液中，然后濾出形成的沉淀，得到3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A3”)無色固體；ESI 461。
3.3向450mg(0.976mmol)“A3”的甲醇(50ml)懸浮液中加入1.9g過硫酸氫鉀制劑的水30ml溶液，然后在室溫下攪拌該反應混合物24小時。將反應混合物加入水中，然后濾出形成的沉淀并干燥，得到3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A4”)無色固體；ESI 493。
類似地得到以下化合物1)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 475；2)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 507；3)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 455。
實施例4按以下流程的類似方法制備N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺(“A5”) 4.1將1.48ml(19.9mmol)37％甲醛水溶液加入2.00g(19.0mmol)DL-異絲氨酸的1N氫氧化鈉水溶液(10ml)的溶液中。得到的溶液在5℃下放置18小時。在內(nèi)部溫度0-5℃下向該溶液中滴加3.46g(19.1mmol)5-氯噻吩碳酰氯的丙酮(10ml)溶液。在滴加過程，通過加入固體碳酸氫鈉使pH值保持在7以上。加入結(jié)束時，使該混合物升溫至室溫，加入水，混合物用叔丁基甲基醚萃取。水相用1N HCl酸化，然后用叔丁基甲基醚萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸無色固體；ESI 262。
4.2向500mg(1.91mmol)3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸和367mg(1.91mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中加入479mg(2.50mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液中，然后濾出形成的沉淀，得到N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺(“A5”)無色固體；ESI 436。
類似地得到以下化合物N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺，ESI 450；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺，ESI 430。
實施例5按以下流程的類似方法制備1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A6”) 向570mg(4.43mmol)2-氨基-5-氯吡啶和0.73ml(9.0mmol)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液中加入894mg(4.43mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯，然后在室溫下攪拌該混合物1小時。將1.49g(4.43mmol)氯化(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷鎓和1.5ml(9.0mmol)N-乙基二異丙基胺加入得到的懸浮液中，然后在室溫下攪拌反應混合物18小時。蒸發(fā)反應混合物，然后使殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫液，得到1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A6”)無色固體，ESI 454。
類似地得到以下化合物1)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 460；2)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；3)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472；
4)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 498；5)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；6)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；7)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455。
實施例6按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A7”) 6.1在0℃下，將12.2g(122mmol)氧化鉻(VI)加入22ml吡啶和50ml二氯甲烷的混合物中，然后將該混合物在類似的溫度下攪拌30分鐘。使溶液升溫至室溫，在5分鐘內(nèi)滴加5.00g順式-Boc-4-羥基-D-脯氨酸的二氯甲烷(80ml)溶液。在室溫下攪拌1小時后，過濾該溶液，蒸發(fā)濾液。使殘余物在1N HCl和叔丁基甲基醚之間分配。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，然后在乙醚/石油醚中重結(jié)晶，得到Boc-4-酮-D-脯氨酸無色固體；ESI 130。
6.2向459mg(2.00mmol)Boc-4-酮-D-脯氨酸和372mg(2.00mmol)1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的甲苯(25ml)懸浮液中加入742mg(3.00mmol)2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。加入200ml叔丁基甲基醚，然后濾出形成的沉淀。向濾液中加入200ml石油醚，然后過濾得到的沉淀，得到(R)-4-氧代-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯褐色固體；ESI 398。
6.3向400mg(1.01mmol)(R)-4-氧代-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的4N HCl的二噁烷溶液(5ml)的懸浮液中加入10ml甲醇，然后在室溫下攪拌該混合物1小時。蒸發(fā)反應混合物，得到氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷鎓褐色固體；ESI 344。
6.4向250mg(0.658mmol)氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷鎓的二氯甲烷(10ml)溶液中加入0.12ml三乙胺和127mg(0.830mmol)異氰酸4-氯苯基酯。在室溫下攪拌1小時后，蒸發(fā)反應混合物，然后使殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫液，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A7”)無色固體；ESI 497。
實施例7按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A8”) 7.1向15g(64.86mmol)順式-N’-BOC-4-羥基-D-脯氨酸和12.47g(64.86mmol 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的甲苯(250ml)懸浮液中加入16g(12.86mmol)2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。隨后過濾沉淀產(chǎn)物，依次用50ml甲苯和50ml乙醚洗滌，然后在干燥器中干燥，得到(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯灰白色粉末24.5g(93.2％)。ESI 406。
7.2將4N鹽酸的二噁烷溶液(300ml)加入15g(37mmol)(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的二噁烷(200ml)溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物12小時。隨后過濾沉淀，用50ml二噁烷和50ml乙醚洗滌，然后在干燥器中干燥，得到12.64g(100％)鹽酸N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺白色粉末。ESI 306。
7.3將12.64g(36.98mmol)鹽酸N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺懸浮于1200ml二氯甲烷，然后在冰浴冷卻下加入5.4ml三乙胺。隨后在2℃下、1.5小時內(nèi)向該混合物滴加5.96g(38.83mmol)異氰酸4-氯苯基酯的二氯甲烷(100ml)溶液，然后在冰冷卻下將反應溶液再攪拌30分鐘。該二氯甲烷溶液依次用100ml 1N鹽酸和100ml水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將二氯甲烷溶液蒸發(fā)至原體積的1/3，過濾沉淀產(chǎn)物，用50ml石油醚洗滌，然后在干燥器中干燥，得到14.6g(86％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A8”)白色粉末，ESI 459；m.p.216℃。
類似地得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；m.p.250℃；2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 453；m.p.160℃；3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 477；m.p.235℃；4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 471；6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3S)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 483，10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，3S)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；
11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459 12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.119；以及由此通過水解13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 503，m.p.145℃，14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，以及由此通過水解15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
實施例8按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 8.1于0℃、氮氣下，向7.0g(7.26mmol)(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、5.77g(34.5mmol)對-硝基苯甲酸和9.18g(35mmol)三苯基膦的四氫呋喃(350ml)溶液中滴加入5.51ml(35mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。隨后在室溫下攪拌該反應混合物12小時，然后減壓蒸發(fā)至干，向殘余物加入20ml二氯甲烷，該二氯甲烷溶液然后依次用10ml飽和氯化鈉溶液和10ml水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余物用30ml乙醚研磨，得到8.5g(88.8％)(2R，4S)-4-(4-硝基苯甲?；趸?-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯微黃色結(jié)晶，ESI 555。
8.2與實施例7類似，(2R，4S)-4-(4-硝基苯甲?；趸?-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的反應生成化合物4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯微黃色結(jié)晶，ESI 608。
8.3在冰冷卻下，將0.075ml 1N氫氧化鈉溶液加入50mg(0.082mmol)4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯的甲醇(2ml)溶液中，然后攪拌該反應混合物15分鐘。過濾沉淀，然后用2ml甲醇洗滌，干燥，得到35mg(93％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺無色結(jié)晶，ESI 459，m.p.243℃(分解)。
類似方法得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3S，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 475，m.p.247；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；m.p.253℃；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-3，4-二羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
實施例8a按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI483
類似地得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 477；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 478。
實施例9按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-疊氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A9”)和1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A10”) 9.1在冰冷卻下，向4.5g(11.1mmol)(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的吡啶20ml溶液中滴加1.3ml(16.65mmol)甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌該反應溶液12小時。隨后減壓除去吡啶，向殘余物加入10ml飽和檸檬酸溶液，然后該酸性溶液用二氯甲烷萃取兩次，每次10ml。合并的有機相然后用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾出去干燥劑，然后除去溶劑，得到黃色油狀5.4g(100％)(2R，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，ESI484。
9.2在60℃下，攪拌5.4g(11.7mmol)(2R，4R)-4-甲磺?；趸?2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和3.69g(56.8mmol)疊氮化鈉在二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)中的混合物12小時。隨后濾去不溶物，然后減壓蒸發(fā)濾液至干。然后將殘余物溶于20ml水，然后該水溶液用二氯甲烷萃取兩次，每次10ml。合并的二氯甲烷萃取液最后用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾出去干燥劑，然后除去溶劑，得到4.8g(100％)(2R，4S)-4-疊氮基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯微黃色結(jié)晶，ESI 431。
9.3與實施例7類似，(2R，4S)-4-疊氮基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的反應生成化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-疊氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A9”)白色粉末，ESI 459，m.p.145℃。
9.4在室溫下，攪拌25mg(0.052mmol)“A9”和20.46mg(0.08mmol)三苯基膦的四氫呋喃(0.5ml)和水(0.5ml)混合物溶液12小時。濾出氧化三苯基膦沉淀后，蒸發(fā)濾液至干，然后殘余物用制備HPLC(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到12mg(40％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“10”)無色結(jié)晶，ESI 458。
類似方法得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-疊氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 484，m.p.125℃；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458，m.p.110℃；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472，m.p.218℃。
以4-氨基化合物為原料，a)與乙酰氯反應，得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458；以及類似地得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 514，m.p.170℃；b)與甲磺酰氯反應，得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-甲磺?；被量┩?1，2-二甲酰胺和1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲磺酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺；c)與丁磺酰氯反應，得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-丁磺酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-丁磺?；被量┩?1，2-二甲酰胺，ESI 592；d)與異丁酰氯反應，得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-(2-甲基丙?；被?吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 542；m.p.169。
實施例10按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A11”) 10.1在氮氣下，向1g(4.32mmol)順式-N’-BOC-4-羥基-D-脯氨酸和3.31g(14.27mmol)氧化銀在丙酮(15ml)的混合物中加入0.94ml(15.1mmol)甲基碘，然后在室溫下攪拌反應混合物48小時。隨后濾出沉淀，減壓蒸發(fā)濾液至干，得到無色油狀1g(89.2％)順式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸甲基酯，該產(chǎn)物無需進一步純化可進一步反應，ESI260。
10.2向1g(3.85mmol)順式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸甲基酯的四氫呋喃(THF)(75ml)溶液中加入25ml甲醇、25ml水和0.28g(11.57mmol)氫氧化鋰，然后在室溫下攪拌反應溶液5小時。隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇和TFH，然后用10ml二氯甲烷振搖萃取水溶液一次，然后用飽和檸檬酸溶液酸化至pH2，該酸性溶液用二氯甲烷萃取兩次，每次10ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑，得到0.5g(53％)淡色油狀順式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸，它逐漸結(jié)晶，ESI 246。
10.3與實施例7類似，順式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸的反應生成化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A11”)白色粉末，ESI 473，m.p.133℃。
類似地得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.106℃ 2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p.136℃；3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501，m.p.106；4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499，m.p.100℃和作為副產(chǎn)物5)2-N-{烯丙基-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1-N-[(4-氯苯基)]-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499；6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p.140℃；7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467，m.p.133℃；8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p.109℃；9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468，m.p.127℃；10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p.99℃；11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 485；12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 482，m.p.132℃；13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p.131℃；14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 497，m.p.120℃；15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丁-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，16)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 515，m.p.108℃；17)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 515，m.p.92℃；18)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 531，m.p.106℃；和由此通過水解19)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.134℃；20)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 536，m.p.103℃。
實施例11按以下流程的類似方法制備異丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯(“A12”) 在室溫下攪拌0.2g(0.44mmol)“A8”的異丁酸酐(0.146ml)的吡啶(1ml)溶液12小時。隨后向該反應混合物中加入10ml乙酸乙酯，然后乙酸乙酯溶液依次用1N鹽酸5ml和5ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾出去干燥劑，然后除去溶劑，得到183mg(79.3％)異丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯(“A12”)白色結(jié)晶，ESI 529，m.p.129℃。
類似地得到以下化合物丙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯，ESI 515；乙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯，ESI 501，m.p.148℃。
實施例12按以下流程的類似方法制備4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺 類似地得到以下化合物1)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺，2)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺，ESI 440；3)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 474；4)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 488；5)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 468。
實施例13與實施例7類似，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1-BOC-哌嗪-2-甲酰胺與異氰酸4-氯苯基酯反應生成化合物1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1-BOC-哌嗪-1，2-二甲酰胺 除去BOC基團，得到1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-哌嗪-1，2-二甲酰胺。
類似地，異氰酸4-氯苯基酯與N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-氧雜氮雜己環(huán)-4-甲酰胺反應，生成化合物1-N-[4-氯苯基]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二甲酰胺。
實施例13-1按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺 向0.3g(0.65mmol)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(1R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(實施例7)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入0.21g(0.98mmol)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)，然后在室溫下攪拌反應混合物48小時。隨后濾出沉淀，然后濾液用水洗滌3次，每次20ml，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物用制備HPLC純化，得到140mg(47％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺白色粉末，ESI 457，m.p.154℃。
實施例13-2按以下流程的類似方法制備N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯基)乙?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺 在室溫下，向0.5g(1.46mmol)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺(實施例7.2)和0.2ml三乙胺的甲苯(20ml)溶液中依次加入0.25g(1.46mmol)4-氯苯乙酸和0.36g(1.46mmol)2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)。隨后在室溫下攪拌得到的反應混合物12小時，然后依次用10ml 1N鹽酸和10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，得到0.31g(46.4％)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯基)乙?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺白色粉末，ESI 458，m.p.141℃。
類似地得到以下化合物
1)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(4-氯苯甲酰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444，m.p.216℃；2)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-3-基-甲酰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.283℃；3)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-6-基-甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.148℃。
實施例13-3按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 將5g(21.62mmol)順式-N’-Boc-4-羥基-D-脯氨酸和8.66g(43.24mmol)4-甲苯磺酸乙酯的四氫呋喃(THF)(5ml)懸浮液與2.94g(73.5mmol)氫氧化鈉水(5ml)溶液一起加入。然后在40℃下攪拌該反應混合物12小時，隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，然后將殘余物溶于10ml水。水溶液然后用二氯甲烷洗滌兩次，每次10ml，然后用2N鹽酸酸化。得到的酸性溶液用二氯甲烷萃取三次，每次20ml。合并的二氯甲烷萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到4.87g(86.9％)無色油狀順式-N’-Boc-4-乙氧基-D-脯氨酸。ESI 232。
與實施例7類似，順式-N’-Boc-4-乙氧基-D-脯氨酸的反應生成化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501，m.p.117℃。
類似地得到以下化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 481，m.p.209℃；1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p.187℃。
實施例13-4按以下流程的類似方法制備2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺 將1.01g(5.00mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯和0.404ml(5.00mmol)吡啶加入961mg(5.00mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮的二氯甲烷(10ml)溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物1小時。向該懸浮液中加入1.31g(5.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲?；?吡咯烷鎓和2.55ml(15.0mmol)N-乙基二異丙基胺。在室溫下攪拌該反應混合物12小時，然后蒸發(fā)，使殘余物在硅膠柱上層析，得到2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺微黃色固體，ESI 443。
類似地得到2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 443。
實施例13-5按以下流程的類似方法制備N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺 向2.80g(13.0mmol)N-Boc-D-脯氨酸和1.66g(13.0mmol)4-氯苯胺的甲苯(50ml)懸浮液中加入4.82g(19.5mmol)2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后在室溫下攪拌該混合物3小時。過濾反應混合物，然后向濾液加入石油醚。過濾形成的沉淀，然后干燥，得到(R)-2-(4-氯苯基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯無色結(jié)晶；ESI325。
將4.00g(12.3mmol)(R)-2-(4-氯苯基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯溶于4N HCl的二噁烷溶液(20ml)中，然后在室溫下放置2小時。蒸發(fā)反應混合物，然后干燥，得到氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷鎓微褐色固體；ESI 225。
向261mg(1.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷鎓和235mg(1.00mmol)4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯乙酸的DMF(2ml)溶液中加入0.26ml(2.4mmol)4-甲基嗎啉和230mg(1.2mmol)鹽酸N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(DAPECl)，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。將反應混合物引入水中，然后過濾形成的沉淀，得到N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺微褐色固體；ESI 442。
類似地得到N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442。
制備羧酸單元 將14.6g(92.7mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入20.0g(92.7mmol)4-氨基苯基乙酸乙酯鹽酸鹽的甲苯(25ml)懸浮液中，然后沸騰加熱該混合物24小時。蒸發(fā)反應混合物，然后干燥，得到{4-[2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基]苯基}乙酸乙酯微黃色固體；ESI 300。
將43.4g(133mmol)碳酸銫加入26.6g(88.8mmol){4-[2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基]苯基}乙酸乙酯的乙腈(100ml)溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物18小時。過濾反應混合物，然后蒸發(fā)濾液，得到微黃色油狀[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙酸乙酯；ESI 264。
將20.2g(76.8mmol)[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙酸乙酯溶于3.37g氫氧化鈉的乙醇(40ml)溶液中，然后在室溫下攪拌該反應溶液18小時。蒸發(fā)反應混合物，然后將殘余物溶于水，然后用1N鹽酸酸化至pH3。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯乙酸微黃色固體；ESI 236。
與實施例13-5類似，得到以下化合物1)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，2)N-(4-氯苯基)-(2R，4S)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，3)N-(4-氯苯基)-(2S，4R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，4)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酰胺，5)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲酰胺，6)N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酰胺，7)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-甲酰胺，8)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基羰基]吡咯烷-2-甲酰胺。
實施例13-6按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺 在氮氣下，向10.3g(42mmol)(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯和36.34ml(420mmol)3-溴-1-丙烯的二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)溶液中分批加入1.55g(38.6mmol)氫化鈉，隨后在室溫下攪拌該混合物15分鐘。然后向反應混合物中分批加入9.73g(42mmol)氧化銀，在室溫下再攪拌反應混合物12小時。然后過濾反應混合物，減壓蒸發(fā)濾液至干，然后將殘余物溶于20ml飽和檸檬酸溶液。濾出沉淀后，濾液用乙酸乙酯萃取兩次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑，得到11.6g紅棕色油狀(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯；ESI 286。
在室溫下，向5g(17.52mmol)(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯的水(60ml)、丙酮(25ml)和叔丁醇(10ml)溶液中依次加入6.16g(52.6mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)和193.7mg鋨酸鉀二水合物，然后攪拌該混合物48小時。隨后向反應混合物中加入6.6g(52.6mmol)亞硫酸鈉，再在室溫下攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)反應混合物，將殘余物溶于50ml水中，然后該水溶液用乙酸乙酯萃取兩次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑，得到4.7g微黃色油狀(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯；ESI 320。將1.06g氫氧化鋰加入該甲基酯(4.6g)的四氫呋喃(40ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中，在室溫下攪拌反應混合物12小時。隨后減壓蒸發(fā)反應混合物，將10ml飽和檸檬酸溶液加入剩余的水溶液中，然后該混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑，得到4.3g(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸叔丁基酯黃色粉末；ESI 306。與實施例7類似，該酸得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺；ESI 533。
類似地得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺；ESI 551。
實施例13-7按以下流程的類似方法制備以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-氧代噁唑烷-5-基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺和3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(3-氨基-2-羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 532，m.p.115
實施例13-8按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N’-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 將61mg(2.54mmol)氫化鈉加入1g(2.31mmol)(2R，4R)-4-甲氧基-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(按實施例7.1的類似方法制備)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。隨后向反應混合物中加入0.22mg(2.31mmol)溴乙酸甲酯，然后在室溫下攪拌12小時。然后減壓蒸發(fā)該反應混合物，將殘余物溶于20ml水中，然后該水溶液用二氯甲烷萃取三次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑，得到1.1g黃色油狀(2R，4R)-4-甲氧基-2-{甲氧基羰基甲基-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]氨基甲?；鶀吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；ESI(M-BOC)392。
除去BOC基團，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N’-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 545，m.p.106℃。
類似地得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N’-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 563，m.p.100℃。
實施例13-9按以下流程的類似方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己-1-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 13-9.1將6.32g(40.3mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入10g(40.3mmol)(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯和6.2ml三乙胺(TEA)的四氫呋喃(300ml)溶液中，隨后在室溫下攪拌該混合物20小時。然后減壓蒸發(fā)反應混合物，將殘余物溶于20ml水中，然后該水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，將殘余物溶于20ml乙腈中，向得到的溶液中加入2.3g碳酸銫。然后在室溫下攪拌反應混合物48小時，然后減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于20ml水中，然后該水溶液用乙酸乙酯萃取四次，每次20ml。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，將殘余物溶于50ml四氫呋喃中，向得到的溶液中加入0.3g 5％鈀/碳，然后將該混合物氫化直至氫吸收停止。隨后濾出催化劑，然后減壓蒸發(fā)濾液至干，得到1.5g無色油狀4-(4-氨基環(huán)己基)嗎啉-3-酮；ESI 199。
13-9.2與實施例7.3類似，順式-N’-BOC-4-羥基-D-脯氨酸與異氰酸4-氯苯基酯反應生成化合物(2R，4R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-甲酸；ESI 285，m.p.132℃。
13-9.3與實施例7.1類似，13-9.1的胺與13-9.2的酸反應生成化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己-1-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 465；m.p.245℃。
實施例13-10與實施例7類似，得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1’-甲基-[1，4’]聯(lián)哌啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 464；m.p.78℃ 2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 444 3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-1，4’-聯(lián)吡啶-4-基)-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472；4)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 430
5)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459 6)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 447；7)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 456；8)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 430；9)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 465；10)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459；11)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺；ESI 450；12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-嗎啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 532；13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-嗎啉-4-基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 489；14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-嗎啉-4-基-2-丙氧基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
實施例13-11與實施例7類似，得到以下化合物1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 442；2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 456；3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[4-{2-[(E)-氰基亞氨基]咪唑烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468；4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亞氨基-5-甲基噻唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；5)1-N-[(4-氟苯基)]-2-N-{[2-氨基羰基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 502；6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457。
實施例13-12按以下流程的類似方法制備N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺 將1g(6.62mmol)5-氯-2-噻吩甲醛和1.38g(13.23mmol)丙二酸的哌啶(0.07ml)和吡啶(5ml)溶液回流2小時。隨后使反應溶液冷卻，然后傾入20ml水中，再用2N鹽酸酸化至pH1。在該過程中沉淀的產(chǎn)物用抽慮過濾，然后在80℃的干燥箱內(nèi)干燥，得到1.02g(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸棕色結(jié)晶，ESI 189。與實施例7.1類似，實施例7.2化合物與(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸反應生成化合物N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺無色結(jié)晶，ESI 476，m.p.151℃。
類似地得到以下化合物1)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-3-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442，m.p.137℃；2)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(2E，4E)-5-苯基戊-2，4-二烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 462，m.p.127℃；3)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440，m.p.133℃；4)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-2-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442；5)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 508；6)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 494，m.p.111℃；7)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 470；8)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；9)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 484；10)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 518；
11)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；12)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 490；13)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 460；14)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 474；15)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 498；16)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 532；17)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；18)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；19)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；20)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 522；21)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 478；22)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 492；23)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 502；24)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 536；
25)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 516；26)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 550；27)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 506；28)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 522；29)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 454；30)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444；31)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 458；32)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 472；33)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 455；34)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；35)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 469；36)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 483；37)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；38)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 451；
39)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；40)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；41)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440；42)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；43)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549；44)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；45)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549。
實施例13-13與實施例7類似，得到以下化合物1)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；2)N-(4-氯苯基)-(S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)-2-苯氧基苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 535；10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-((R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491；11)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，ESI 457；12)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，ESI 471；13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；16)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459。
實施例13-14與實施例7類似，得到以下化合物N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酰胺，ESI 457 N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酰胺，ESI 471。
實施例13-15按以下所示方法制備1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517 14.中間體化合物制備實施例14.1 所有下式VI化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)都可按以下流程合成。

例如，合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮 14.2 合成無甲基的苯基哌啶酮單元 例如1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮按如下所示方法制備
14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮 14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮 14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮 14.7 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-酮 14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-酮 14.11 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮 14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-氧雜氮雜己環(huán)-2-酮
14.14 4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮 14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮 14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮 14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮 14.19 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己內(nèi)酰胺 14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮 14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
14.23 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-己內(nèi)酰胺 14.24 4-(4-氨基-2-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-5-酮 14.25 4-(4-氨基-3-苯氧基苯基)嗎啉-3-酮 14.26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酸
14.27 1-(4-氯苯基氨基甲?；?哌啶-3-甲酸
14.28 4-(4-氨基苯基)-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-3-酮
TEMPO氧化按以下文獻方法進行L.DeLuca等，J.Org.Chem.68，4999-5001(2003)。
藥理數(shù)據(jù)對受體的親和力表1
以下實施例涉及藥物制劑實施例A注射管形瓶用2N鹽酸將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉的重蒸水(3L)溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射管形瓶中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每支注射管形瓶中含有5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I活性成分、100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入模具中，然后冷卻。每支栓劑含20mg活性成分。
實施例C溶液劑將1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于重蒸水940ml制成溶液。將pH調(diào)至6.8，然后將該溶液加至1L，通過輻照滅菌。該溶液劑可作為滴眼劑形式使用。
實施例D乳膏劑在無菌條件下，使500mg式I活性成分與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑按常規(guī)方法將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓縮成片劑，每片片劑含10mg活性成分。
實施例F包衣片劑按實施例E的類似方法壓縮片劑，隨后按常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃芪膠和染料的包衣材料包衣。
實施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規(guī)方法引入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例H安瓿使1kg式I活性成分的重蒸水(60L)溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每支安瓿中含有10mg活性成分。
權利要求
1.式I化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體 其中R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、-OCOR3、-OCON(R3)2、NR3COA或NR3SO2A，或者，R1與R2一起為雙環(huán)或螺環(huán)連接的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，具有0-3個N、O和/或S原子，R3為H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH)-CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、-[C(R4)2]n-COOA或-[C(R4)2]nN(R4)2，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳碳環(huán)或雜環(huán)，其未取代或被以下基團單取代或多取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3或CON(R3)2，G為-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3-、-[C(R4)2]nO-、-[C(R4)2]nS-或-[C(R4)＝C(R4)]n-，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，Y為亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其被以下基團單取代或二取代＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或＝NOCOR3，且可被以下基團單取代、二取代或三取代R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或-CH＝CH-基團替換，和/或另外1-7個H原子可被F替換，Ar為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或-O[C(R4)2]o-COOR3，Ar’為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR4或-O[C(R4)2]o-COOR4，Het為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het’為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、＝S、＝N(R4)2、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，o為1、2或3。
2.權利要求1的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳碳環(huán)或雜環(huán)，其未取代或被Hal單取代或二取代。
3.權利要求1或2的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代。
4.權利要求1-3中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH。
5.權利要求1-4中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
6.權利要求1-5中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-。
7.權利要求1-6中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中X為-CONH-或-CON(CH2COOA)-。
8.權利要求1-7中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中Y為亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基。
9.權利要求1-8的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基。
10.權利要求1-9中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中T為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，其被＝O、＝S或＝NH單取代或二取代，并可被Hal、A和/或OA單取代或二取代。
11.權利要求1-10中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧雜氮雜庚環(huán)基，它們各自被＝O或＝NH單取代或二取代，且其中各基團也可被Hal、A和/或OA單取代或二取代。
12.權利要求1-11中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中Ar為未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基。
13.權利要求1-12中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為具有0-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、芳碳環(huán)或雜環(huán)，其未取代或被Hal單取代或二取代，R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H、A、苯基、芐基或[C(R4)2]nCOOA，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]N-，Y為亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，Ar為未取代或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基，T為具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，其被＝O、＝S或＝NH單取代或二取代，并可被Hal、A和/或OA單取代或二取代，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
14.權利要求1-13中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1、R2彼此獨立，各自為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H、A或CH2COOA，R4為H或A，W為N、CR3或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其可含雙鍵，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為-CONH-或-CON(CH2COOA)-，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧雜氮雜庚環(huán)基，它們各自被＝O或＝NH單取代或二取代，且其中各基團也可被Hal、A和/或OA單取代或二取代，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
15.權利要求1-14中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
16.權利要求1-15中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
17.權利要求1-16中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-。
18.權利要求1-17中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中X為CONH或COCH2。
19.權利要求1-18中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4--二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
20.權利要求1-19中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
21.權利要求1-20中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基或噻吩基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，R2為H或OH，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n或(CH2)nNH-，X為CONH、CO、COO或COCH2，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧或OA單取代或二取代，Het’為具有1-3個N和/或O原子的飽和3-6元雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代或二取代羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或CONH2，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
22.權利要求1-21中一項或多項的化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，R2為H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A，R4為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基、1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氫呋喃-3，4-二基或氮雜環(huán)丁烷-1，2-二基，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，X為CONH、COCH2或-CON(CH2COOA)-，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的吡啶二基、哌啶二基、亞環(huán)己基或亞苯基A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或氨基羰基，T為被羰基氧單取代或二取代的嗎啉-4-基，A為具有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，且其中1-7個H原子可被F替換，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
23.權利要求1的化合物及其藥學上可使用的衍生物，溶劑合物，鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，所述化合物選自1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-哌啶-1，2-二甲酰胺，7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，10)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，11)N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，12)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，13)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，14)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，15)3-N-[(4-氯苯基)-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，16)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，17)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，18)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，19)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，20)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(4R，5R)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，21)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，22)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，23)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，24)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，25)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，26)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，27)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，28)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，29)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺，30)N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺，31)N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺，32)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，33)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，34)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，35)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，36)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，37)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，38)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，39)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，40)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，41)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，42)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，43)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，44)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，45)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，46)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3S)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，47)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，48)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，49)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-3，4-二羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，50)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-疊氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，51)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，52)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-疊氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，53)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，54)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，55)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，56)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-甲磺?；被量┩?1，2-二甲酰胺，57)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲磺?；被量┩?1，2-二甲酰胺，58)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，59)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，60)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，61)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，62)異丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯，63)丙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基酯，64)乙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲?；?-5-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯，65)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺，66)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺，67)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酰胺，68)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，69)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，70)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，71)1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1-BOC-哌嗪-1，2-二甲酰胺，72)1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-哌嗪-1，2-二甲酰胺，73)1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-1，3-氧雜氮雜己環(huán)-3，4-二甲酰胺，74)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，75)6-N-[(4-氯苯基)]-7-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6，7-二甲酰胺，76)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，77)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，78)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，79)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-丁磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，80)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺，81)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，82)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，83)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，84)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯基)乙?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，85)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(4-氯苯甲酰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，86)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，87)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，88)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，89)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，90)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-(2-甲基丙?；被?吡咯烷-1，2-二甲酰胺，91)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-3-基-甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，92)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-6-基-甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，93)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，94)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，95)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，96)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，97)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，98)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4，4-二氟-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，99)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，100)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，101)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，102)2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，103)2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，104)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，105)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，106)N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺，107)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺，108)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，109)N-(4-氯苯基)-(2R，4S)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，110)N-(4-氯苯基)-(2S，4R)-1-{2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]乙?；鶀-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，111)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺，112)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酰胺，113)N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，114)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-甲酰胺，115)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基羰基]吡咯烷-2-甲酰胺，116)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，117)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，118)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，119)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丁-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，120)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，121)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，122)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-氧代噁唑烷-5-基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，123)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(3-氨基-2-羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，124)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，125)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，126)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，127)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氫吡咯-1，2-二甲酰胺，128)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，3S)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，129)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，130)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，131)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，132)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，3S，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，133)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，134)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，135)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，136)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，137)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，138)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，139)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，140)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N’-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，141)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己-1-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，142)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI442；143)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI456；144)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[4-{2-[(E)-氰基亞氨基]咪唑烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI468；145)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亞氨基-5-甲基噻唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI473；146)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氨基羰基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI502；147)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，148)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，149)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-3-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，150)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(2E，4E)-5-苯基-戊-2，4-二烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，151)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，152)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-2-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，153)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，154)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，155)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，156)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，157)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，158)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，159)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，160)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，161)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，162)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，163)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，164)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，165)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，166)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，167)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，168)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，169)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，170)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，171)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，172)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，173)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，174)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，175)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，176)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，177)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，178)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，179)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，180)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，181)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，182)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，183)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，184)N-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，185)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，186)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，187)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，188)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，189)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基丙烯?；鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，190)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，191)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，192)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，193)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯?；鵠-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，194)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-甲酰胺，195)N-(4-氯苯基)-(S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-甲酰胺，196)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，197)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，198)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，199)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，200)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，201)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，202)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)-2-苯氧基苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，203)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-((R)-2-甲基-3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，204)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，205)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，206)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，207)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代-1，4-氧雜氮雜庚環(huán)-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，208)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，209)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，210)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
24.吡咯烷甲酸衍生物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，所述衍生物選自1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-([1’-甲基-[1，4’]聯(lián)哌啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-1，4’-聯(lián)吡啶-4-基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氫-2H-1，4’-聯(lián)吡啶-4-基)-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，4)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，5)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，6)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，7)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，8)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，9)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，10)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酰胺，11)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羥基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-嗎啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-嗎啉-4-基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-嗎啉-4-基-2-丙氧基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
25.環(huán)戊烷甲酸衍生物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，所述衍生物選自N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]環(huán)戊烷甲酰胺。
26.制備權利要求1-23的式I化合物及其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)為制備以下式I化合物，其中W為N，且G為NH，使式II化合物 其中R1、R2、E、X、Y和T定義同權利要求1，且W為N，與式III化合物反應D-N＝C＝O III其中D定義同權利要求1，或b)為制備下式I化合物，其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，使式IV化合物HNR3-[C(R4)2]n-Y-TIV其中R3、n、Y和T定義同權利要求1，與式V化合物反應 其中L為Cl、Br、I或游離或活性官能團修飾的OH基團，且R1、R2、R4、D、E、G、W和n定義同權利要求1，或c)為制備其中W為N的式I化合物，使式II化合物 其中R1、R2、E、X、Y和T定義同權利要求1，且W為N，與式VI化合物反應D-G-CO-LVI其中D和G定義同權利要求1，且L為Cl、Br、I或游離或活性官能團修飾的OH基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
27.權利要求1-23中一項或多項的式I化合物和權利要求24和25的化合物，所述化合物為凝血因子Xa抑制劑。
28.權利要求1-23中一項或多項的式I化合物和權利要求24和25的化合物，所述化合物為凝血因子VIIa抑制劑。
29.藥物，所述藥物包含至少一種權利要求1-23中一項或多項的式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，如果需要和賦形劑和/或助劑。
30.藥物，所述藥物包含至少一種權利要求1-23中一項或多項的式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，和至少一種其它藥物活性成分。
31.權利要求1-23中一項或多項的化合物或權利要求24和25的化合物和/或其生理上可接受的鹽、鹽和溶劑合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。
32.套裝藥物(藥劑盒)，所述套裝藥物(藥劑盒)由以下獨立包裝組成(a)有效量的權利要求1-23中一項或多項的式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
33.權利要求1-23中一項或多項的式I化合物或權利要求24和25的化合物和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體與至少一種其它藥物活性成分的組合在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或瘤轉(zhuǎn)移。
34.式I-1中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中D為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它們各自被Hal單取代或二取代，R1為H、OH、OA、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或乙炔基，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基，G為(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；X為COOH，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
35.權利要求34的化合物及其異構(gòu)體和鹽，所述化合物選自3-(4-氯苯基氨基甲?；?噁唑烷-4-甲酸，3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸。
36.中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽，所述中間體化合物選自(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸，(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸，(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羥基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
37.式I-2中間體化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，R1和R2一起為螺環(huán)連接的3-6元碳環(huán)，R3為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二基，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
38.權利要求37的式I-2a化合物及其異構(gòu)體和鹽 其中R1為H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，R2為H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，R3為H或A， 為吡咯烷-1，2-二基，X為CONH，Y為未取代或被以下基團單取代或二取代的1，3-或1，4-亞苯基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，T為哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-噠嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基，它們各自被羰基氧單取代或二取代，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
39.權利要求38的化合物及其異構(gòu)體和鹽，所述化合物選自1)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺，2)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，3)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，4)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺，5)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，6)N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺。
40.權利要求30的藥物，所述藥物包含1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體和阿司匹林。
41.權利要求33的用途，所述藥物包含1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其藥學上可使用的衍生物、溶劑合物、鹽以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體和阿司匹林的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中W代表N、CR
文檔編號C07D401/12GK1771237SQ200480009354
公開日2006年5月10日 申請日期2004年3月8日 優(yōu)先權日2003年4月3日
發(fā)明者C·察克拉基迪斯, D·多爾施, W·梅德爾斯基, B·切贊尼, J·格萊茨 申請人:默克專利股份公司