本發(fā)明涉及一種阿哌沙班有關物質(zhì)、中間體、制備方法及其應用。
背景技術：
：阿哌沙班(Apixaban)(VII)，化學名是1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-哌啶酮)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式C25H25N5O4，商品名為Eliquis。阿哌沙班用于預防接受擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的成年患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件。專利WO03049681，WO2010030983，CN201010277358.0，WO2010030983等文獻介紹了阿哌沙班的合成，其中一條合成途徑如下式：WO2014/75648A1，2014等文獻報道了有關物質(zhì)2的產(chǎn)生及合成方法。JournalofOrganicChemistry，2012，vol.77，1，775-779介紹了有關物質(zhì)3的產(chǎn)生及合成方法：技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有技術中阿哌沙班的制備過程中雜質(zhì)不好控制的缺陷而提供了一種阿哌沙班有關物質(zhì)、中間體、制備方法及其應用，本發(fā)明的合成方法收率較高，方便阿哌沙班制備過程中的后續(xù)質(zhì)量控制研究。發(fā)明人在采用文獻路線(專利WO03049681，WO2010030983，CN201010277358.0，WO2010030983等文獻)合成阿哌沙班時，通過粗品的HPLC分析，發(fā)現(xiàn)了峰面積大于0.1％的雜質(zhì)，推測可能有雜質(zhì)化合物I，自行設計路線，首次定向合成有關物質(zhì)I。經(jīng)HPLC證實，化合物I是保留時間為11.16min的雜質(zhì)。本發(fā)明提供了一種阿哌沙班有關物質(zhì)I，其結構如下所示：本發(fā)明還提供了阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，甲醇鈉存在的條件下，將化合物II與甲酰胺進行酰胺化反應，得到阿哌沙班有關物質(zhì)I即可；所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法可以為本領域中該類酰胺化反應的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應方法和條件：在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物II的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/g～100mL/g。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的甲酰胺與所述的化合物II的摩爾比值優(yōu)選1～20，進一步優(yōu)選8～10，例如9.2。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的甲醇鈉與所述的化合物II的摩爾比值優(yōu)選1～20，進一步優(yōu)選3～5，例如4。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的甲醇鈉可以以固體或其溶液的形式使用，優(yōu)選以其溶液的形式使用。當所述的甲醇鈉以其溶液的形式使用時，甲醇鈉溶液的質(zhì)量百分比優(yōu)選10％～50％，進一步優(yōu)選20％～30％，例如25％，所述的質(zhì)量百分比是指甲醇鈉的質(zhì)量占甲醇鈉的溶液的總質(zhì)量的百分比。所述的甲醇鈉的溶液優(yōu)選甲醇鈉的甲醇溶液。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的酰胺化反應的溫度優(yōu)選0～60℃，進一步優(yōu)選40℃～50℃，例如45℃。在所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法中，所述的酰胺化反應的進程可以采用本領域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)測，一般以化合物II消失時為反應的終點，所述的反應的時間優(yōu)選1小時～60小時，進一步優(yōu)選50小時～60小時，例如54小時。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：0℃～5℃，將甲醇鈉的甲醇溶液滴加到化合物II、甲酰胺與有機溶劑形成的混合物中，再升溫至40℃～50℃，進行酰胺化反應，得到阿哌沙班有關物質(zhì)I即可。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應結束后，除去溶劑，柱色譜分離得到阿哌沙班有關物質(zhì)I。所述的除去溶劑和柱色譜分離可以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法進一步優(yōu)選包括以下步驟：有機溶劑中，酸存在的條件下，將化合物II’進行消除反應得到所述的化合物II即可；所述的化合物II的制備方法可以為本領域中該類消除反應的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應方法和條件：在所述的化合物II的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選三氯甲烷。在所述的化合物II的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物II′的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/g～100mL/g，進一步優(yōu)選50mL/g～70mL/g，例如67.5mL/g。在所述的化合物II的制備方法中，所述的酸優(yōu)選無機酸；所述的無機酸優(yōu)選鹽酸。所述的鹽酸可以為本領域中常規(guī)的鹽酸試劑，所述的鹽酸的摩爾濃度優(yōu)選3mol/L～4mol/L，所述的摩爾濃度是指氯化氫的摩爾量與鹽酸體積的比值。在所述的化合物II的制備方法中，所述的酸與所述的化合物II’的摩爾比值優(yōu)選1～10，進一步優(yōu)選5～7，例如6.1。在所述的化合物II的制備方法中，所述的消除反應的溫度優(yōu)選10℃～100℃，進一步優(yōu)選20℃～40℃，例如25℃。在所述的化合物II的制備方法中，所述的消除反應的進程可以采用本領域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)測，一般以化合物II’消失時為反應的終點，所述的消除反應的時間優(yōu)選1小時～10小時，進一步優(yōu)選3小時～6小時，例如4小時。所述的化合物II的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：-5℃～0℃，將酸滴加到化合物II’與有機溶劑形成的混合物中，進行消除反應得到所述的化合物II即可。所述的滴加的速率以反應體系溫度不超過0℃為準。所述的化合物II的制備方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應結束后，洗滌、干燥、過濾、除去溶劑、得到化合物II的粗品。所述的洗滌、干燥、過濾、除去溶劑可以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法。所述的洗滌優(yōu)選依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌。所述的洗滌的次數(shù)優(yōu)選1～2次。所述的干燥優(yōu)選采用無水硫酸鈉干燥。所述的化合物II的制備方法優(yōu)選包括以下純化步驟：將化合物II粗品經(jīng)重結晶得到純化后的化合物II。所述的重結晶可以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法。所述的重結晶采用的溶劑優(yōu)選醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法再進一步優(yōu)選包括以下步驟：保護氣體保護下，有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物III與VI進行3+2環(huán)加成反應，得到所述的化合物II’即可；所述的化合物II’的制備方法可以為本領域中該類3+2環(huán)加成反應的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應方法和條件：在所述的化合物II’的制備方法中，所述的保護氣體優(yōu)選氮氣。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選三氯甲烷。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物III的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/g～200mL/g，進一步優(yōu)選100mL/g～120mL/g，例如107.7mL/g。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的堿優(yōu)選有機堿；所述的有機堿優(yōu)選三乙胺。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的堿與所述的化合物III的摩爾比值優(yōu)選1～10，進一步優(yōu)選2～4，例如2.65。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的化合物VI與所述的化合物III的摩爾比值優(yōu)選1～5，進一步優(yōu)選1.1～2.0，例如1.33或1.60，再進一步優(yōu)選1.10～1.33。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的3+2環(huán)加成反應的溫度優(yōu)選40℃～62℃，例如62℃。在所述的化合物II’的制備方法中，所述的3+2環(huán)加成反應的進程可以采用本領域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)測，一般以化合物III消失時為反應的終點，所述的3+2環(huán)加成反應的時間優(yōu)選50小時～80小時，進一步優(yōu)選60小時～70小時，例如64小時。所述的化合物II’的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：-5℃～0℃，將化合物III與有機溶劑形成的混合物滴加到化合物VI與有機溶劑形成的混合物中，形成化合物III、VI和有機溶劑的混合物；再在-5℃～0℃，將堿滴加到所述的化合物III、VI和有機溶劑的混合物中，進行3+2環(huán)加成反應得到所述的化合物II’即可。所述的滴加的速率以維持體系溫度不超過0℃為準。所述的化合物II’的制備方法優(yōu)選在制得所述的化合物II’之后不經(jīng)進一步后處理純化，直接進行制備化合物II的反應。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法再進一步優(yōu)選包括以下步驟：保護氣體保護下，有機溶劑中，堿和催化劑存在的條件下，將化合物V與化合物IV進行Ullman偶聯(lián)反應得到所述的化合物III即可；所述的化合物III的制備方法可以為本領域中該類Ullman偶聯(lián)反應的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應方法和條件：在所述的化合物III的制備方法中，所述的保護氣體優(yōu)選氮氣。在所述的化合物III的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選三氯甲烷。在所述的化合物III的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物V的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/g～100mL/g，進一步優(yōu)選30mL/g～50mL/g，例如38.6mL/g。在所述的化合物III的制備方法中，所述的堿優(yōu)選無機堿，所述的無機堿優(yōu)選碳酸銫。在所述的化合物III的制備方法中，所述的催化劑優(yōu)選三苯基膦溴化亞銅(Cu(Ph3P)3Br)。在所述的化合物III的制備方法中，所述的堿與所述的化合物V的摩爾比值優(yōu)選1～10，進一步優(yōu)選2～3。在所述的化合物III的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物V的摩爾比值優(yōu)選0.3～2，進一步優(yōu)選0.4～1，再進一步優(yōu)選0.41～0.59。在所述的化合物III的制備方法中，所述的化合物IV與所述的化合物V的摩爾比值優(yōu)選1～3，進一步優(yōu)選1.1～1.5。在所述的化合物III的制備方法中，所述的Ullman偶聯(lián)反應的溫度優(yōu)選40℃～62℃。在所述的化合物III的制備方法中，所述的Ullman偶聯(lián)反應的進程可以采用本領域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)測，一般以化合物V消失時為反應的終點，所述的Ullman偶聯(lián)反應的時間優(yōu)選70小時～90小時，進一步優(yōu)選75小時～80小時。所述的化合物III的制備方法優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應結束后、淬滅、過濾、濾餅用二氯甲烷溶解、水洗、干燥、除去溶劑、打漿、干燥得到所述的化合物III。所述的淬滅、過濾、洗滌、干燥、除去溶劑或打漿可以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法。所述的淬滅優(yōu)選采用氨水，所述的氨水可以為常規(guī)市售氨水試劑，所述的氨水的質(zhì)量濃度優(yōu)選10％～25％，例如14％，所述的質(zhì)量濃度是指氨氣的質(zhì)量占氨水試劑總質(zhì)量的百分比。所述的洗滌優(yōu)選采用飽和食鹽水。所述的洗滌的次數(shù)優(yōu)選1～2次。所述的干燥優(yōu)選采用無水硫酸鈉。所述的打漿優(yōu)選采用醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選無水乙醇或者異丙醇。所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的制備方法優(yōu)選采用以下合成路線：本發(fā)明還提供了化合物II或化合物III，其結構如下所示：本發(fā)明還提供了一種化合物II的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，酸存在的條件下，將化合物II’進行消除反應得到所述的化合物II即可；其中，各反應條件均同前所述。本發(fā)明還提供了一種化合物III的制備方法，其包括以下步驟：保護氣體保護下，有機溶劑中，堿和催化劑存在的條件下，將化合物V與化合物IV進行Ullman偶聯(lián)反應得到所述的化合物III即可；其中，各反應條件均同前所述。本發(fā)明還提供了所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的應用，其在阿哌沙班質(zhì)量控制中的作為對照品或者雜質(zhì)鑒定。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I、阿哌沙班以及其他藥用輔料。所述的所述的阿哌沙班有關物質(zhì)I的質(zhì)量含量一般為0.01％～10％，所述的質(zhì)量含量是指阿哌沙班有關物質(zhì)I的質(zhì)量占藥物組合物總質(zhì)量的百分比。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點而異，通?？蔀樘畛鋭?、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑或助懸劑等。在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明提供了一種阿哌沙班有關物質(zhì)及其制備方法，克服了現(xiàn)有技術中阿哌沙班的制備過程中雜質(zhì)不好控制的缺陷。而且本發(fā)明的合成方法收率較高，方便后續(xù)質(zhì)量控制研究。附圖說明圖1為實施例6制備的含有關物質(zhì)I的阿哌沙班的HPLC圖譜，其中，化合物I保留時間為11.167分鐘，阿哌沙班的出峰時間為9.147分鐘。圖2為實施例6制備的有關物質(zhì)I的HPLC圖譜。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。下列實施例中的液相條件為：十八烷基鍵合硅膠(WatersXbridgeShieldRP18，150nm×4.6mm，3.5μm等柱適用)為填充柱，以30mmol/L醋酸銨-乙腈溶液(90∶10)為流動相A，以30mmol/L醋酸銨-乙腈溶液(5∶95)為流動相B，按下表進行梯度洗脫：時間(分鐘)流動相A％流動相B％086142861419604027109032109032.018614368614檢測波長為280nm檢測波長，流速為1.5ml/min，柱溫為40℃。實施例1：III的制備氮氣保護，加化合物V(2.2g，5.73mmol，1equiv)，6-甲基哌啶-2-酮(0.97g，8.59mmol，1.5equiv)，碳酸銫(5.6g，17.2mmol，3equiv)用氯仿15ml溶解后加入，而后加Cu(Ph3P)3Br(3.16g，3.4mmol，0.59equiv)。加氯仿70ml。62℃下加熱回流，6小時后點板有反應，75小時后反應完畢。后處理：用質(zhì)量百分比為14％氨水淬滅(所述的質(zhì)量濃度是指氨氣的質(zhì)量占氨水試劑總質(zhì)量的百分比)，過濾，濾餅保留。分液。水層二氯甲烷洗15ml×3，溶解濾餅，合并有機層。飽和食鹽水洗120ml×1。無水硫酸鎂干燥。旋蒸，乙醇打漿，干燥得到產(chǎn)物1.29g，收率61％。M+H+＝370，M+Na+＝392，TLC條件為：Rf＝0.36乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1。實施例2：III的制備氮氣保護，加化合物V(2.2g，5.73mmol，1equiv)，6-甲基哌啶-2-酮(0.97g，8.59mmol，1.5equiv)，碳酸銫(3.73g，11.46mmol，2equiv)用氯仿15ml溶解后加入。加Cu(Ph3P)3Br(3.16g，3.4mmol，0.59equiv)。加氯仿70ml。62℃下加熱回流，6小時后點板有反應，75小時后結束反應。后處理：用質(zhì)量百分比為14％氨水淬滅(所述的質(zhì)量濃度是指氨氣的質(zhì)量占氨水試劑總質(zhì)量的百分比)，過濾，濾餅保留。分液。水層二氯甲烷洗15ml×3，溶解濾餅，合并有機層。飽和食鹽水洗120ml×1。無水硫酸鎂干燥。旋蒸，乙醇打漿，干燥得到產(chǎn)物0.25g，收率11.8％，TLC條件為：Rf＝0.36，乙酸乙酯∶甲醇體積比為4∶1。實施例3：III的制備氮氣保護，加化合物V(2.2g，5.73mmol，1equiv)，6-甲基哌啶-2-酮(0.97g，8.59mmol，1.5equiv)，碳酸銫(3.73g，11.46mmol，2equiv)用氯仿15ml溶解后加入。加Cu(Ph3P)3Br(2.2g，2.37mmol，0.41equiv)。加氯仿70ml。62℃下加熱回流，6小時后點板有反應，75小時后結束反應。后處理：用質(zhì)量百分比為14％氨水淬滅(所述的質(zhì)量濃度是指氨氣的質(zhì)量占氨水試劑總質(zhì)量的百分比)，過濾，濾餅保留。分液。水層二氯甲烷洗15ml×3，溶解濾餅，合并有機層。飽和食鹽水洗120ml×1。無水硫酸鎂干燥。旋蒸，無水乙醇打漿，干燥得到產(chǎn)物0.54g，收率25.5％。TLC條件為：Rf＝0.36，乙酸乙酯∶甲醇體積比為4∶1。實施例4：II的制備氮氣保護，磁力攪拌。加化合物VI(0.6g，2.34mmol，1.33equiv)，用10ml氯仿使其溶解，0℃下。滴加化合物III(0.65g，1.76mmol，1equiv，60ml氯仿溶解)。0℃下，滴加三乙胺(0.472g，4.68mmol，2.65equiv)。加畢，62℃下加熱回流，64小時后反應完全，0℃下滴加HCl(4mol/L，2.7ml)30分鐘內(nèi)滴完，升至25℃，4小時后停止反應。后處理：用飽和碳酸氫鈉洗25ml×2，飽和食鹽水30ml×1，無水硫酸鎂干燥。過濾、旋蒸，10ml無水乙醇溶解，攪拌析晶過夜，過濾，干燥稱重0.74g。計算收率83.7％。質(zhì)譜：M+H+＝503，M+NH4+＝520，M+Na+＝525，TLC檢測條件：Rf＝0.53(EA∶甲醇＝9∶1)。實施例5：化合物II的制備氮氣保護，磁力攪拌。加化合物VI(0.72g，2.82mmol，1.6equiv)，用10ml氯仿使其溶解，0℃下，滴加化合物III(0.65g，1.76mmol，1equiv，60ml氯仿溶解)。0℃下，滴加三乙胺(0.472g，4.68mmol，2.65equiv)。加畢，62℃下加熱回流，64小時后反應完全，0℃下加HCl(4mol/L，2.7ml)，30分鐘內(nèi)滴完，升至25℃，4小時后停止反應。后處理：用飽和碳酸氫鈉洗25ml×2，飽和食鹽水30ml×1，無水硫酸鎂干燥。過濾旋蒸，10ml無水乙醇溶解，攪拌析晶過夜，過濾，干燥稱重0.52g。計算收率59％。質(zhì)譜：M+H+＝503，M+NH4+＝520，M+Na+＝525，TLC檢測條件：Rf＝0.53(EA∶甲醇＝9∶1)。實施例6：化合物I的制備將稱取的化合物II(0.4g，0.8mmol)，用二氯甲烷(40ml)溶解，加入到100ml的四口瓶中，機械攪拌，溶清后淡黃色。加甲酰胺(0.3g，7.34mmol)，冰浴至0℃。滴加質(zhì)量百分比為25％CH3ONa的甲醇溶液(0.68g，3.2mmol)(所述的質(zhì)量百分比是指甲醇鈉的質(zhì)量占甲醇鈉的甲醇溶液的總質(zhì)量的百分比)。油浴升溫至45℃，54小時后反應完畢，結束反應。旋蒸，油狀物。過柱，得到產(chǎn)物(0.24g，0.5mmol)，收率62.5％。HPLC測試顯示，化合物I保留時間約為11.16min，阿哌沙班的保留時間約為9.14min，有很好的分離度。質(zhì)譜MS(ESI，m/z)：474[M+H]+。氫譜1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，2H)，δ7.34-7.36(d，2H)，δ7.15-7.17(d，2H)，δ6.93(d，2H)，δ6.84(s，1H)，δ3.86-3.92(m，1H)，δ3.82(s，1H)，δ3.36-3.39(t，2H)，δ2.51-2.54(t，，2H)，δ1.79-2.06(m，4H)。含有阿哌沙班有關物質(zhì)I的阿哌沙班的HPLC圖譜如圖1所示，其中，阿哌沙班有關物質(zhì)I保留時間為11.167分鐘，阿哌沙班的出峰時間為9.147分鐘。阿哌沙班有關物質(zhì)I的HPLC圖譜如圖2所示。對比實施例1(化合物III的制備)：氮氣保護，加化合物V(2.2g，5.73mmol，1equiv)，6-甲基哌啶-2-酮(0.97g，8.59mmol，1.5equiv)，碳酸銫(3.73g，11.46mmol，2equiv)用甲苯15ml溶解加入后加Cu(Ph3P)3Br(1.065g，1.146mmol，0.2equiv)。加甲苯70ml。111℃下加熱回流，18小時后點板沒反應。對比實施例2(化合物III的制備)：氮氣保護，加化合物V(2.2g，5.73mmol，1equiv)，6-甲基哌啶-2-酮(0.97g，8.59mmol，1.5equiv)，碳酸銫(3.73g，11.46mmol，2equiv)用氯仿15ml溶解加入后加Cu(Ph3P)3Br(1.065g，1.146mmol，0.2equiv)。加氯仿70ml。62℃下加熱回流，18小時后點板沒反應。對比實施例3(化合物II的制備)：氮氣保護，磁力攪拌。加化合物VI(0.6g，2.34mmol，1.33equiv)，用10ml乙酸乙酯使其溶解，0℃下。滴加化合物III(0.65g，1.76mmol，1equiv，60ml乙酸乙酯溶解)。0℃下，滴加三乙胺(0.472g，4.68mmol，2equiv)。加畢，加熱回流，64小時后加HCl(4mol/L，2.9ml，5equiv)4小時后TLC，MS證明不是所要產(chǎn)物。當前第1頁1 2 3