專利名稱：腎康注射液在制備防治深靜脈栓塞藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的新用途，具體涉及腎康注射液或腎康注射液和抗凝劑聯(lián)合預(yù)防和治療由骨科大手術(shù)導(dǎo)致的下肢深靜脈栓塞癥中的應(yīng)用。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
深靜脈栓塞(Deep Venous Thrombosis,DVT)是指血液在深靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，屬靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生在下肢深靜脈，且引起肺部血栓的機(jī)率比較高。本病在中醫(yī)上認(rèn)為屬于“腫脹”、“瘀癥”、“血瘤”、“筋瘤”、“惡脈”、“淤血流注”、“脈痹”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為主要有三大因素引起DVT，包括靜脈血流緩慢、血液的高凝狀態(tài)和靜脈壁損傷。
(一 )靜脈血流緩慢手術(shù)或由于重病長(zhǎng)時(shí)間的臥床、下肢靜脈曲張等，均易引起靜脈血流緩慢而導(dǎo)致深靜脈血栓。深靜脈血流緩慢可導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙，在局部積聚大量凝血酶；破壞的細(xì)胞可釋放出血清素和組胺，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮及其下方的基底膜裸露，引起凝血物質(zhì)的釋放和激活。此外，血流緩慢使靜脈瓣竇底部氧分壓降低，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破壞，在內(nèi)膜上形成許多微小的裂傷，更易引起靜脈栓塞。
( 二)血液的高凝狀態(tài)在施行大手術(shù)后數(shù)天內(nèi)，患者體內(nèi)抗凝物質(zhì)明顯減少，血液處于高凝狀態(tài)。其他如創(chuàng)傷、燒傷、分娩或嚴(yán)重脫水所致的血液濃縮；脾切除后血小板的急劇升高和紅細(xì)胞增多癥使血液黏稠度增高；內(nèi)臟癌腫浸潤(rùn)組織及其破壞所釋出的一些物質(zhì)，促進(jìn)血凝；大型手術(shù)時(shí)對(duì)血小板的刺激，使血小板聚集；某些藥物的反應(yīng)，以上均可使血液處于高凝狀態(tài)造成靜脈血栓形成。特別是人工關(guān)節(jié)置換后，深靜脈血栓形成是由內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活和凝血瀑布反應(yīng)與抗凝、纖溶等機(jī)制共同作用的結(jié)果。
(三)靜脈壁損傷靜脈內(nèi)壁是由一層扁平的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,其表面被含蛋白聚糖的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物所覆蓋，該內(nèi)皮細(xì)胞表面的覆蓋物中含有大量的肝素，具有良好的抗凝作用，能較好地防止血小板的黏附和聚集，內(nèi)皮細(xì)胞本身還能與某些重要的抑制血栓形成的物質(zhì)相結(jié)合，從而達(dá)到抗血小板黏附和擴(kuò)張血管的作用。病理結(jié)果證實(shí)，在靜脈入口和匯合處，管壁的結(jié)構(gòu)最為薄弱，淤血可使靜脈管腔擴(kuò)大，會(huì)使薄弱的內(nèi)膜上發(fā)生極為微小的裂傷，從而使血小板黏附，出現(xiàn)纖維蛋白沉積導(dǎo)致血栓的形成。
特別在骨科大手術(shù)后出現(xiàn)DVT的機(jī)率很高。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在三種常做的骨科大手術(shù)中DVT總發(fā)生率分別是:全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)42% -57% ;全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)41% -85%;髖部骨折手術(shù)46% -60%,并且DVT繼發(fā)的肺栓塞發(fā)生率在4.6% -19.7%。因此，在骨科大手術(shù)前后采用抗凝藥，預(yù)防下肢DVT具有重大的臨床意義。
目前，預(yù)防骨科大手術(shù)DVT的措施主要有:手術(shù)過程中的基本預(yù)防，物理預(yù)防措施和藥物預(yù)防措施，一般情況下，采用三種方法結(jié)合預(yù)防。對(duì)于藥物的預(yù)防治療，目前主要為肝素制劑，低分子肝素被國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)為是劑量單一、使用方便且療效肯定的首選藥物，但它對(duì)有血小板減少史，有各種原因的出血或出血傾向、肝腎功能障礙、高血壓病史患者禁用，并且它尚存在一定的毒副作用。因此使用低分子肝素有一定的局限性。維生素K也是常用的預(yù)防藥物，但要服用足夠的天數(shù)，且劑量較難把握。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供腎康注射液的新用途，即提供腎康注射液在制備防治深靜脈栓塞藥物中的應(yīng)用，尤其是骨科大手術(shù)引起的深靜脈栓塞，或下肢靜脈栓塞。
本發(fā)明腎康注射液可以單獨(dú)使用，也可以是與常用抗凝劑聯(lián)合使用，例如，低分子肝素鈣。
腎康注射液是國(guó)家中藥二類新藥，臨床主要用于治療慢性腎功能衰竭。它是由下述重量配比的原料藥制成:大黃、丹參、紅花和黃芪(7-15: 6-15: 8-15: 15-45)。近年來在使用過程中，發(fā)現(xiàn)它對(duì)骨科大手術(shù)后深靜脈栓塞有較好的預(yù)防和治療作用，經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也證實(shí)了這一點(diǎn)。從腎康注射液的藥物組成看，它可以防止血栓形成，擴(kuò)張血管,增加血流量。
大黃主要含有蒽醌類衍生物、苷類化合物和揮發(fā)油等有效成分。經(jīng)研究有以下藥理作用:①瀉下作用。②止血作用?？梢源龠M(jìn)血小板的粘附和聚集功能；增加血小板數(shù)和纖維蛋白原含量；降低抗凝血酶III活性；使受傷局部的血管收縮。③抗感染作用。
丹參的主要含有二萜醌類色素、丹參酮、隱丹參酮、異丹參酮等，研究結(jié)果顯示它主要包括以下幾個(gè)方面的藥理作用:加強(qiáng)心肌收縮力、改善心臟功能，減少心肌耗氧量；擴(kuò)張冠脈，增加心肌血流量；擴(kuò)張外周血管，增加血流；抗血栓形成，提高纖溶酶活性，延長(zhǎng)出、凝血時(shí)間，抑制血小板聚集；改善血液流變學(xué)特性和微循環(huán)；促進(jìn)組織的修復(fù)與再生作用；改善肝臟微循環(huán)；抗菌作用。
紅花主要含有紅花醌苷、新紅花苷、紅花苷以及紅花油等成分。目前研究證實(shí)它具有以下藥理作用:可以增加冠脈流量和心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量；使全血凝固時(shí)間及血漿(缺血小板)復(fù)鈣時(shí)間顯著延長(zhǎng)；從紅花中分離出的有效成分紅花黃色素，具有抑制血小板凝聚，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制體外血栓形成等作用。另外，它還可興奮子宮，降低血脂。
黃芪主要含有黃酮類、苷類、黃芪多糖、氨基酸等成分。黃芪可以增強(qiáng)機(jī)體的非特異性和特異性免疫功能，增大抵抗力；增加紅細(xì)胞數(shù)目，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能和抗疲勞的作用；還可以調(diào)血壓，抗?jié)儭?br> 由此可見，方中丹參和紅花起到擴(kuò)張血管，抗血栓形成的作用；黃芪補(bǔ)中益氣，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，預(yù)防骨科大手術(shù)中感受風(fēng)寒；大黃有止血的功效，防止大手術(shù)中大量出血和丹參、紅花的作用過 強(qiáng)。組方配比得當(dāng)，可以較好的預(yù)防和治療骨科大手術(shù)中下肢靜脈栓塞。
實(shí)驗(yàn)例一腎康注射液對(duì)下肢深靜脈栓塞大鼠血液流變學(xué)的影響
實(shí)驗(yàn)材料SD大鼠，清潔級(jí)，180_220g(第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)；腎康注射液，每毫升含原生藥0.3g(西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司)；凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血酶原時(shí)間(APTT)測(cè)定試劑盒，由北京世帝科學(xué)儀器有限公司提供。
實(shí)驗(yàn)方法取55只SD大鼠常溫飼養(yǎng)，雌雄各半。隨機(jī)分為4組，正常組10只，模型組，腎康注射液預(yù)防組(SKYF組)和腎康注射液預(yù)防和治療組(SKYZ組)各15只。正常組和模型組于造模前I周起，每天尾靜脈注射lml/kg生理鹽水，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束；SKYF組于造模前I周起，每天尾靜脈注射腎康注射液2g生藥/kg，直至造模后；SKYZ組于造模前一周起，每天尾靜脈注射腎康注射液2g生藥/kg，造模后繼續(xù)給予I周藥物。模型組、SKYF組和SKYZ組復(fù)制大鼠下肢深靜脈栓塞模型，正常組僅暴露腹腔髂靜脈，取SD大鼠分別腹腔注射10%水合氯醛3ml/kg麻醉，固定大鼠，剪毛，消毒后，下腹部正中開腹，暴露左髂動(dòng)、靜脈，用手術(shù)線依次小心結(jié)扎左髂靜脈近心端、沿途屬支和遠(yuǎn)端后，縫合傷口，并消毒，造模后肌內(nèi)注射青霉素預(yù)防感染。造模后I天，發(fā)現(xiàn)大鼠左后肢明顯腫脹。造模后一周，麻醉大鼠，取空腹靜脈血測(cè)定血液流變學(xué)和凝血功能，左右下肢靜脈血管進(jìn)行病理切片，HE染色，觀察病理學(xué)指標(biāo)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、常規(guī)行為觀察模型組和兩個(gè)給藥組造模后，左后肢均出現(xiàn)不同程度的腫脹，與臨床的下肢深靜脈栓塞形成的臨床表現(xiàn)基本相符。造模一周后，模型組癥狀加重，左后肢有青腫出現(xiàn)，精神萎靡，有3只死亡；SKYF組腫脹有所消退，飲食正常，有I只死亡；SKYZ組狀態(tài)明顯由于模型組和SKYF組，腫脹基本消退，飲食正常，無死亡。
2、腎康注射液對(duì)下肢深靜脈栓塞大鼠血液流變學(xué)的影響見表I。
表I腎康注射液對(duì)下肢深靜脈栓塞大鼠血液流變學(xué)的影響
權(quán)利要求
1.腎康注射液在制備防治深靜脈栓塞藥物中的應(yīng)用，腎康注射液是由下述重量配比的原料藥制成:大黃7-15、丹參6-15、紅花8-15和黃芪15-45。
2.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述腎康注射液與抗凝劑合用。
3.按照權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述抗凝劑為低分子肝素鈣。
4.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的深靜脈栓塞為下肢的深靜脈栓塞。
5.按照權(quán)利要求 1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的深靜脈栓塞為骨科大手術(shù)引起的深靜脈栓塞。
全文摘要
本發(fā)明公開了腎康注射液或腎康注射液與抗凝劑在制備防治骨科大手術(shù)引起的深靜脈栓塞藥物中的應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎康注射液可顯著降低下肢深靜脈大鼠和家兔全血粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞壓積；明顯延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶時(shí)間；增加血液中SOD的含量，降低MDA含量，從而改善血液的高凝狀態(tài)，減小炎性介質(zhì)浸潤(rùn)。另外，能顯著降低骨科大手術(shù)引起下肢深靜脈栓塞的機(jī)率，增強(qiáng)手術(shù)后的免疫力。
文檔編號(hào)A61P7/02GK103099853SQ20111035826
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者曹鳳君, 呂延英, 詹芳, 王光建, 趙興, 王俊平 申請(qǐng)人:西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司