專利名稱：用于合成(2s)－二氫吲哚－2－甲酸的新方法和其在培哚普利合成中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的方法和其在培哚普利及其可藥用鹽的合成中的應(yīng)用。
更具體地，本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)合成式(I)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的新方法 根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的式(I)化合物可用于合成式(II)的培哚普利和合成其可藥用鹽 培哚普利及其鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。
它們的主要性質(zhì)是抑制血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)的性質(zhì)，這使得其一方面可防止十肽血管緊張肽I轉(zhuǎn)化成八肽血管緊張肽II(一種血管收縮劑)，另一方面可防止緩激肽(一種血管舒張劑)降解成無活性的肽。
這兩種作用有助于培哚普利對心血管疾病、更尤其是動(dòng)脈高血壓和心力衰竭的有益作用。
培哚普利、其制備以及其在治療學(xué)中的用途在歐洲專利說明書EP 0049685中已有描述。
鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，能通過可以以十分良好的收率和極佳的純度選擇性地獲得(S)對映體的有效的合成方法獲得式(I)的中間體一直是很重要的。
一些制備式(I)化合物的方法是已經(jīng)已知的。
因此，專利說明書EP 0308339和EP 0308341描述了通過用(R)-α-甲基芐胺拆分外消旋的二氫吲哚-2-甲酸來獲得(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。通過分級結(jié)晶將(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的(R)-α-甲基芐胺鹽分離出來，然后對其進(jìn)行酸化，得到式(I)化合物。
該方法具有使用價(jià)格合理且十分易得的起始材料和試劑的優(yōu)點(diǎn)。
另一方面，使用該方法時(shí)，式(I)化合物的收率僅為35％。
申請人現(xiàn)已研發(fā)了一種用于合成式(I)化合物的方法，在該方法中，在拆分反應(yīng)過程中形成的(2R)異構(gòu)體可以被再循環(huán)利用。以該方式進(jìn)行的方法使得以50％至70％的收率(其取決于進(jìn)行的再循環(huán)操作次數(shù))從外消旋的二氫吲哚-2-甲酸開始來獲得式(I)化合物成為可能。
更具體地，本發(fā)明涉及一種合成式(I)化合物的方法，其特征在于使式(III)的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與手性胺反應(yīng) 得到式(IV)的鹽 將其濾出，從而
·一方面，分離出晶體形式的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體 然后將式(IV a)化合物用鹽酸處理，得到式(I)化合物，·另一方面，通過蒸發(fā)濾液分離出其中(2R)異構(gòu)體占優(yōu)勢的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體和式(IV b)的(2R)異構(gòu)體的混合物 然后將該混合物用鹽酸處理，得到(2R)-二氫吲哚-2-甲酸和(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占優(yōu)勢，通過與氫氧化鈉溶液在140至200℃的溫度下、于5至15巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)而將其外消旋化，在分離后得到式(III)的化合物，對其重復(fù)進(jìn)行上述的一系列操作，然后，在已經(jīng)進(jìn)行了2至6次循環(huán)后，將由式(I)化合物組成的所有部分合并。
從而，以50％至70％的收率得到了式(I)化合物，收率取決于所進(jìn)行的循環(huán)次數(shù)。
其化學(xué)和對映體純度非常好，這使得其可特別有利地用于合成式(II)的培哚普利。
例如，將根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的式(I)化合物催化氫化，然后將由此獲得的(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸與式(VI)的化合物偶聯(lián)
這使得可以以十分令人滿意的純度和收率獲得式(II)的培哚普利。
本發(fā)明還涉及上述方法的變體，其中存在反應(yīng)的式(V)的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 通過與氫氧化鈉溶液在140至200℃的溫度下、于5至15巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)而將其外消旋化，在分離后得到式(III)的化合物 使其與手性胺反應(yīng)，得到式(IV)的鹽 將其濾出，從而·一方面，分離出晶體形式的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體
然后將式(IV a)化合物用鹽酸處理，得到式(I)化合物，·另一方面，通過蒸發(fā)濾液分離出其中(2R)異構(gòu)體占優(yōu)勢的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體和式(IV b)的(2R)異構(gòu)體的混合物 然后將該混合物用鹽酸處理，得到(2R)-二氫吲哚-2-甲酸和(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占優(yōu)勢，如果需要，對其重復(fù)進(jìn)行上述的一系列操作，然后，在已經(jīng)進(jìn)行了1至6次循環(huán)后，將由式(I)化合物組成的所有部分合并。
在可用于本發(fā)明的方法的手性胺或其變體中，可非限制性地提及的有(R)-α-甲基芐胺、1-(1-萘基)-乙胺、麻黃堿、α-糜蛋白酶、仲丁胺、1-氨基-2-甲基丁烷、N，N-二甲基-1-苯基乙胺、1-環(huán)己基乙胺、環(huán)絲氨酸、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷、α-二甲氨基-ε-己內(nèi)酰胺、異冰片基胺、1-(4-硝基苯基)-乙胺、α-氨基-ε-己內(nèi)酰胺、2-氨基-1-丁醇、1-氨基-2-丙醇、辛可尼定、辛可寧、N-甲基-麻黃堿、苯丙氨醇(phenylalaninol)、奎尼定、纈氨醇(valinol)、α-苯基-甘氨醇(glycinol)、亮氨醇(leucinol)。
優(yōu)選的手性胺是(R)-α-甲基芐胺。
“其中(2R)異構(gòu)體占優(yōu)勢的混合物”應(yīng)理解為意指其中(2R)異構(gòu)體占混合物大多數(shù)的(2R)和(2S)異構(gòu)體的混合物。
以下實(shí)施例用來對本發(fā)明進(jìn)行說明。
實(shí)施例(2S)-二氫吲哚-2-甲酸步驟A外消旋的二氫吲哚-2-甲酸的拆分將3.7kg(R)-α-甲基芐胺加入到5kg二氫吲哚-2-甲酸在乙醇中的溶液中，然后將該混合物攪拌2小時(shí)并對其進(jìn)行過濾。
步驟A1(2S)-二氫吲哚-2-甲酸將步驟A中所收集的白色沉淀用異丙醇重結(jié)晶，然后將其溶解于13升水中，加入12升1N的鹽酸溶液。攪拌2小時(shí)后，將沉淀濾出，然后對其進(jìn)行洗滌和干燥，得到化學(xué)純度為98％和對映體純度大于99.5％的晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸(《第1部分》)(1.80kg)。
步驟A2二氫吲哚-2-甲酸(其中(2R)占優(yōu)勢的混合物將步驟A中所收集的濾液蒸發(fā)并將所得的殘余物溶解于13升水中，然后加入12升1N的鹽酸溶液。攪拌2小時(shí)后，將沉淀濾出，然后對其進(jìn)行洗滌和干燥，得到其中(2R)對映體占優(yōu)勢的(2R)和(2S)對映體的混合物形式的二氫吲哚-2-甲酸(2.6kg)。
步驟B外消旋化將步驟A2中所獲得的沉淀(2.6kg)引入到高壓釜中，然后加入12升水和3.1升8.65N的氫氧化鈉溶液，然后將其在170℃下、于7巴的壓力下加熱3小時(shí)。
隨后，使反應(yīng)混合物降至環(huán)境溫度，然后將其轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中，隨后在將其溫度維持在20至25℃的情況下向其中加入濃鹽酸直至達(dá)到pH 3.4。
然后，將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后將沉淀濾出、洗滌并干燥，以90％的收率得到外消旋的二氫吲哚-2-甲酸(2.34kg)。
步驟C二氫吲哚-2-甲酸的再循環(huán)按照步驟A的方法拆分步驟B中獲得的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸(2.34kg)。
分離出由此形成的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的(R)-α-甲基芐胺鹽，然后按照步驟A1的方法用鹽酸處理，得到化學(xué)純度為98％和對映體純度大于99.5％的晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸(《第2部分》)(0.84kg)。
然后，將步驟A1中獲得的第1部分和步驟C中獲得的第2部分合并。
從而以52.8％的總收率獲得了化學(xué)純度為98％和對映體純度大于99.5％的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。
權(quán)利要求
1.合成式(I)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的方法 其特征在于使式(III)的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與手性胺反應(yīng) 得到式(IV)的鹽 將其濾出，從而·一方面，分離出晶體形式的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體 然后將式(IV a)化合物用鹽酸處理，得到式(I)化合物，·另一方面，通過蒸發(fā)濾液分離出其中(2R)異構(gòu)體占優(yōu)勢的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體和式(IV b)的(2R)異構(gòu)體的混合物 然后將該混合物用鹽酸處理，得到(2R)-二氫吲哚-2-甲酸和(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占優(yōu)勢，通過與氫氧化鈉溶液在140至200℃的溫度下、于5至15巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)而將其外消旋化，在分離后得到式(III)的化合物，對其重復(fù)進(jìn)行上述的一系列操作，然后，在已經(jīng)進(jìn)行了2至6次循環(huán)后，將由式(I)化合物組成的所有部分合并。
2.合成式(I)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的方法 其特征在于存在反應(yīng)的式(V)的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 通過與氫氧化鈉溶液在140至200℃的溫度下、于5至15巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)而將其外消旋化，在分離后得到式(III)的化合物 使其與手性胺反應(yīng)，得到式(IV)的鹽 將其濾出，從而·一方面，分離出晶體形式的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體 然后將式(IV a)化合物用鹽酸處理，得到式(I)化合物，·另一方面，通過蒸發(fā)濾液分離出其中(2R)異構(gòu)體占優(yōu)勢的式(IV a)的(2S)異構(gòu)體和式(IV b)的(2R)異構(gòu)體的混合物 然后將該混合物用鹽酸處理，得到(2R)-二氫吲哚-2-甲酸和(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占優(yōu)勢，如果需要，對其重復(fù)進(jìn)行上述的一系列操作，然后，在已經(jīng)進(jìn)行了1至6次循環(huán)后，將由式(I)化合物組成的所有部分合并。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的合成方法，其特征在于所述的手性胺是(R)-α-甲基芐胺。
4.合成培哚普利或其可藥用鹽的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求1的方法將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的中間體化合物，然后將式(I)的中間體化合物轉(zhuǎn)化成培哚普利或其可藥用鹽。
5.合成培哚普利或其可藥用鹽的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求2的方法將式(V)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的中間體化合物，然后將式(I)的中間體化合物轉(zhuǎn)化成培哚普利或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成式(I)的(2S)－二氫吲哚－2－甲酸的方法和其在培哚普利及其可藥用鹽合成中的應(yīng)用。
文檔編號C07D209/42GK1768019SQ200480009239
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月9日
發(fā)明者J-C·蘇維, J-P·勒庫夫 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室